早期干预 多重保护-专家幻灯-0221课件

早期干预，多重保护2010年公布的FEVER亚组分析显示

早期干预心血管风险获益更大FEVER亚组分析，ESH2010.ZhangY,etal.EurHeartJ.2011,32(12):1500-8.分组患者患者数降压药物组血压(mmHg)安慰剂组血压(mmHg)HRHR95%CIP合并心血管疾病是3894137.9/82.4142.2/84.30.840.21否5259138.1/82.8142.2/85.10.62＜0.001心血管危险分层高危患者4833139.1/82.8143.1/84.80.8060.1004低危患者4878137.1/82.4141.3/84.70.6560.00550.40.60.81.01.52.0有利于降压药物有利于安慰剂早期干预心血管危险因素心血管危险因素靶器官损害心血管危险因素管理

以降压治疗为核心男性＞55岁女性＞65岁吸烟早发心血管病家族史腹型肥胖或肥胖血同型半胱氨酸升高高血压糖耐量受损血脂异常中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志.

2011,39(7):579-616降压治疗降低心脑血管事件风险LewingtonS,etal.Lancet.2002,360(9349):1903-13.冠心病死亡率下降7%SBP下降2mmHg脑卒中死亡率下降10%SBP下降10mmHg冠心病死亡率下降30%脑卒中死亡率下降40%对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析共入选100万成年人(基线时无血管疾病记录)，随访1270万人/年为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更多更可信的信息2007年，ESH主席JosepRedon

发表ARB荟萃分析

JosepRedon西班牙巴伦西亚大学、CIBERObnCarlosⅢ健康研究所、Clinico医院内科学教授欧洲高血压学会(ESH)主席AHA成员，西班牙高血压学会往届主席该荟萃分析的目的在于对采用动态血压监测进行ARB类药物疗效评估的研究做出系统回顾，比较ARB类药物的降压疗效该荟萃分析对目前已上市的7种ARB的

降压疗效进行了比较入选已经发表的36篇关于动态血压监测的研究,涉及的人群队列和药物有:47个患者队列为ARB单药治疗(N=7047)10个患者队列为安慰剂治疗

(N=601)11个患者队列为氨氯地平治疗

(N=1067)8个患者队列为依那普利治疗

(N=606)坎地沙坦8–16mg/day依普罗沙坦600–900mg/day厄贝沙坦150–300mg/day氯沙坦50–100mg/day奥美沙坦酯20–40mg/day替米沙坦40–80mg/day缬沙坦80–160mg/dayARB类药物及剂量:其他降压药及剂量:氨氯地平5–10mg/day依那普利20–40mg/day利尿剂25–50mg/dayFabiaetal.JHypertension2007;25:1327–1336心血管危险因素靶器官损害早期干预靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿管理靶器官损害，预防事件发生卒中心力衰竭心肌梗死肾衰死亡中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志.

2011,39(7):579-616早期干预左室肥厚心血管危险因素靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿Tsutamoto研究显示奥美沙坦较坎地沙坦显著改善左室肥厚HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI：左室质量指数△LVMI(g/m2)*P<0.01vs.基线*HypertensionResearch(2010)33,118122.此图描述了与基线相比，在第3、6和12个月时奥美沙坦组AngII浓度的降幅均显著优于坎地沙坦组AngII的变化(pg/mL)1000100101基线3个月6个月12个月******P<0.05**P<0.0166±120

pg/mL68±101

pg/mL32±47

pg/mL161±350

pg/mL奥美沙坦坎地沙坦出乎意料：Tsutamoto研究显示奥美沙坦降低AngⅡ浓度ACE2可减轻

AngII诱导的氧化应激及心肌纤维化ACE2缺失导致NADPH氧化酶活性增加ACE2缺失导致心肌纤维化加重Circulation.2010;122:717-728入选10周的同窝野生小鼠及敲除ACE2的小鼠，小鼠随机接受AngⅡ1.5mg/kg•d、AngⅡ0.15mg/kg•d及安慰剂14天治疗。如图所选小鼠:野生小鼠安慰剂治疗。野生小鼠AngⅡ治疗，敲除ACE2小鼠安慰剂治疗，敲除ACE2小鼠AngⅡ治疗。图A为超氧化物阴离子荧光图像。图H、I天狼星红染色ACE2是心肾疾病中RAS系统的关键调节点。ACE2缺乏可导致AngII增加及Ang1-7的减少，进而可导致血压升高和左室肥厚。AS中ACE2缺乏导致血管炎性反应增加、斑块加重等1ChrisT,etal.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2011.20:62-682.JInternMed2008;264:224–236.doi:10.1016/j.yjmcc.2010.12.003Ang1-7具有和AngII相反的作用，可舒张血管，抗增殖等2ACE2和Ang(1-7)的保护作用倍受关注AT1AT2肾素ACEACE2Ang(1-9)Ang(1-7)ACEI奥美沙坦血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管舒张抗增殖血管紧张素II血管紧张素原血管紧张素IJInternMed2008;264:224–236.深入思考：奥美沙坦增加ACE2活性，更佳保护早期干预IMT或动脉粥样斑块心血管危险因素靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿MORE研究首次在人类高血压患者中证实了ARB不依赖降压的抗动脉粥样硬化作用研究背景设计者：KlausO.Stumpe,及研究小组

研究地点：波恩大学预防医学中心、意大利布雷西亚大学等

动物模型中,ARBs体现出不依赖降压的抗动脉粥样硬化作用

该作用在人类高血压患者中是否存在还不清楚研究目的研究终点评估奥美沙坦或阿替洛尔治疗高血压伴心血管风险患者两年后

颈总动脉内膜中层厚度(IMT)和动脉粥样硬化斑块体积(PV)变化主要终点：2D超声检查：颈总动脉IMT的改变次要终点：3D超声检查：斑块体积、血压的改变Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106多项研究表明：2D与3D超声技术可以准确测量粥样硬化斑块体积，且3D超声比2D超声更加准确可靠MORE研究设计必要时给予HCTZ25mgBP&ECHO安慰剂–204828104剂量调整期周521216BP&ECHOBP&ECHOBP&ECHO评价期双倍剂量双倍剂量奥美沙坦20mg的剂量阿替洛尔50mg12.5mg必要时给予HCTZ25mg12.5mg安慰剂Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106MORE

研究显示奥美沙坦显著降低颈总动脉IMT

*p<0.0001(与基线比较)†p=0.817vs奥美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106n=77n=78治疗104周†MORE

研究显示

奥美沙坦显著降低斑块体积

–11.5*

(n=36)0.6

(n=41)1.7

(n=42)–0.6

(n=35)高于平均值(≥33.7µL)低于平均值(<33.7µL)p=0.023p=ns–20–16–12–8–404斑块体积较基线的改变(µL)阿替洛尔奥美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106研究背景EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483首次采用血管内超声技术证实了ARB具有延缓冠状动脉粥样硬化作用设计者：AtsushiHirohata教授研究地点：日本冈山县之前的血管内超声试验显示，某些药物如他汀类、匹格列酮可延缓冠状动脉粥样硬化进展，但当前尚没有可信的证据显示ARB类药物具有相似的作用研究目的研究终点采用IVUS*评价奥美沙坦对冠状动脉粥样硬化进展的影响IVUS测定粥样斑块体积作为评价标准*IVUS：血管内超声是无创性的超声技术和有创性的导管技术相结合的一种的诊断方法。冠状造影技术一直是缺血性心脏疾病诊断的“金标准”；由于冠脉重塑现象的存在，冠脉造影常常显示为正常；而血管内超声检查可提供冠脉粥样硬化的进展情况，准确反映对冠脉粥样硬化病变的治疗效果。研究表明IVUS对动脉粥样斑块诊断的敏感性高于冠脉造影入选标准入选247例患有稳定性心绞痛且计划行PCI术的高血压患者PCI术后，IVUS检测未行PCI术的血管(未经血管造影的动脉狭窄血管<50%)以确定基线期粥样斑块体积前瞻、随机、多中心研究EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483奥美沙坦改善冠状动脉粥样硬化研究设计247个患者随机分组基线PCI,IVUS12-16个月IVUS随访MACCEβ受体阻滞剂，钙通道阻滞剂控制血糖药物他汀类药物对照组(n=121)奥美沙坦组(10-40mg,n=126)102例完成连续血管内超声检查103例完成连续血管内超声检查随访14个月，奥美沙坦显著降低

冠脉粥样斑块体积及体积百分比*P<0.05基线期随访P=0.0165.4*(2.4~8.5)0.6(-1.9~3.1)P=0.0385.4*(0.7~5.6)-0.7(-3.4~2.0)粥样斑块体积粥样斑块体积百分比(%)(%)AtsushiHirohataetal.JAmCollCardiol2010;55:976–82.HirohataA,etal.:JAmCollCardiol2010;55(10):976-982奥美沙坦降低14个月冠脉斑块进展风险59%1100.1Oddsratio[95%CI]糖尿病年龄>65yrs男性服用奥美沙坦服用他汀吸烟1.61[0.84-3.06]1.64[0.85-3.17]1.57[0.79-3.09]0.41[0.23-0.75]0.80[0.45-1.44]0.76[0.40-1.45]冠心病和卒中等心脑血管事件

与动脉粥样硬化关系密切IMT的五分位数NewEnglandJournalofMedicine,1999;340:14-221234513.618.422.240.97.8每1000名病人年出现心梗或中风的比率心梗和卒中的发生与IMT*的增厚呈正相关*IMT：颈动脉内中膜厚度一项前瞻性、多中心研究，纳入4476例≥65岁，且无临床心血管疾病的受试者，采用高频超声测定IMT，平均随访时间为6.2年，评估IMT与新发心梗或卒中发病率之间的关系采用血管内超声的OLIVUSExtended研究旨在评估ARB奥美沙坦的远期心血管获益设计者：AtsushiHirohata教授研究地点：日本冈山县既往OLIVUS研究表明，需经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的稳定型心绞痛(SAP)患者，给予ARB奥美沙坦治疗后，对延缓冠状动脉粥样硬化进展起到积极作用。然而，长期应用ARB的远期临床预后和IVUS检测到的连续一系列的动脉粥样硬化变化之间关系仍不清楚研究背景研究目的通过调查OLIVUS研究的4年随访数据，评估采用奥美沙坦治疗的长期临床预后EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483OLIVUSExtended研究设计EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),48348个月临床随访OLIVUSExtended：随访4年期间，大部分心脑血管事件危害事件(233/247=93%)247个患者随机分组基线PCI,IVUS12-16个月IVUS随访MACCEβ受体阻滞剂，钙通道阻滞剂控制血糖药物他汀类药物对照组(n=121)奥美沙坦组(10-40mg,n=126)102例完成连续血管内超声检查103例完成连续血管内超声检查OLIVUSExtended研究：

主要的心脑血管危害事件(MACCE)EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483心脑血管原因导致的死亡卒中(CT及MRI诊断的神经功能缺损)心肌梗塞不稳定性及进展性心绞痛(braunwald心绞痛分级和CCS心绞痛分级)心功能衰退或肾衰竭MACCEOLIVUSExtended研究显示奥美沙坦显著降低4年心血管事件风险23.8±18.72.1±13.8(%)存在MACCE的患者(n=31)无MACCE的患者(n=216)粥样斑块体积的改变(基线期-14个月)P<0.001Atherosclerosis.2012Jan;220(1):134-8.14个月时粥样斑块体积与4年MACCE显著相关年龄>70奥美沙坦他汀类药物缺血性心脏病粥样斑块体积%血管疾病HbA1c>7.5%(基线期)95%CI2.85(0.69-6.01)

3.41(1.58-6.72)

0.76(0.45-0.89)

0.84(0.68-1.10)

3.08(1.33-5.14)

1.91(0.83-2.88)

2.25(0.71-3.27)

0.1110服用傲坦降低4年CV风险24%早期干预PWV心血管危险因素靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿FurukawaT,etal.ClinDrugInvestig.2009;29(4):257-64.使用坎地沙坦8mg治疗超过6个月，且诊室血压≥140/90mmHg的高血压患者排除急性缺血性心脏病、心梗、慢性阵发性房颤、室性早搏患者研究目的入选标准研究设计ARB头对头研究Furukawa比较了奥美沙坦和坎地沙坦对PWV的影响研究背景设计者：TaijiFurukawa等研究地点：日本众多研究已证实，奥美沙坦的降压疗效优于其他ARB，但目前仅有一项研究通过动态血压监测(ABPM)比较了奥美沙坦和坎地沙坦的降压疗效比较奥美沙坦20mg和坎地沙坦8mg对动态血压及PWV的影响纳入31例高血压患者，换用奥美沙坦20mg/天治疗，随访7个月至5.5年Furukawa研究显示，

奥美沙坦显著降低PWV，优于坎地沙坦FurukawaT,etal.ClinDrugInvestig.2009;29(4):257-64.早期干预eGFR心血管危险因素靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿Saito研究旨在

验证ARB在亚洲人群中对eGFR的影响研究背景设计者：IkuoSaito等研究地点：日本慢性肾病(CKD)和高血压是心血管疾病的重要危险因素，高血压合并CKD患者需严格控制血压，首选ACEI或ARB，其次是CCB或利尿剂微量白蛋白尿(MAU)和肾小球滤过率(GFR)是心血管事件的重要预测因子在欧美人群中已证实抑制RAS可减轻MAU、改善估算的GFR(eGFR)，但亚洲人群数据少研究目的研究终点评估ARB奥美沙坦和CCB阿折地平对高血压合并CKD患者的血压，eGFR和MAU的影响主要终点是血压、eGFR和MAU变化SaitoI,etal.JNephrol.2012,25(5):699-708研究设计纳入3项日本前瞻性队列研究，分别为奥美沙坦12周研究、阿折地平12周研究和奥美沙坦2年研究，筛选高血压合并CKD患者数据进行亚组分析，分别为1317例、952例和109例Saito研究显示

奥美沙坦显著升高亚洲患者eGFR水平eGFR值(ml/min/1.73m2)奥美沙坦治疗12周后奥美沙坦治疗2年后P=0.0050P=0.2287SaitoI,etal.JNephrol.2012,25(5):699-708基线基线早期干预微量白蛋白尿心血管危险因素靶器官损害左室肥厚IMT或动脉粥样斑块PWVABIeGFR微量白蛋白尿ROADMAP研究

首次证实了ARB对T2DM患者MAU的预防作用HallerH,EtAl.JHypertens.2006;24:403-8.研究背景设计者：HermannHaller教授研究地点：德国汉诺威大学医学院糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一,又是终末期肾病主要原因阻断RAS可以降低蛋白尿,ARB已被证实可以延缓微量蛋白尿的发生但是,很少有研究报道对于T2DM患者,ARB是否具有同样的延缓功效研究目的研究终点第一项确定ARB奥美沙坦对T2DM患者微量蛋白尿预防主要终点影响的研究主要目的是评估奥美沙坦能否预防或延缓存在1个CV风险因素的T2DM患者的微量蛋白尿的发生其次是确定奥美沙坦对CV及肾脏事件的影响晨尿检测首发微量白蛋白尿时间3次有效检验中阳性2次

奥美沙坦40mgn=2233安慰剂n=2216随机双盲试验开放标记期奥美沙坦40mgn=350观察期MI,卒中,CrCl<30：n=69n=178n=210n=164n=186n=6n=29n=34奥美沙坦40mgn=1534安慰剂n=1477退出共计：n=506(S)AE=111LTFU=51WOC=319+其他退出共计：n=519(S)AE=104LTFU=57WOC=332+其他HallerH,EtAl.JHypertens.2006;24:403-8.确认MAUROADMAP：研究设计HallerHG.ASNRenalWeek2009;27Oct.–Nov.2009;SanDiego,CA,USA.Abstract7026.ROADMAP研究显示，奥美沙坦治疗

推迟/预防MAU的首次发现时间时间(月)危险比风险降低P值0.770-23%0.01040.220.0