《微生物》第二十二章 疱疹病毒

第二十二章疱疹病毒HerpesVriruses教学大纲 熟悉疱疹病毒的一般特性、治病性了解其防治原则疱疹病毒(Herpesvirus)是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。现已发现114种，分3个亚科已知的人类疱疹病毒有：单纯疱疹病毒1型和2型 （HSV1&2）水痘—带状疱疹病毒 （VZV）巨细胞病毒 （CMV）EB病毒 （EBV）人类疱疹病毒6型、7型、8型（HHV6,7,8）正式命名常用名病毒亚科重要生物学性状所致疾病人类疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、杀细胞性感染感觉神经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等人类疱疹病毒2型（HHV-2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）同上生殖器疱疹、新生儿疱疹人类疱疹病毒3型（HHV-3）水痘-带状疱疹病毒（VZV）同上水痘、带状疱疹、脑炎人类疱疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等人类疱疹病毒5型（HHV-5）人类巨细胞病毒常在淋巴细胞、肾脏及分泌腺体中潜伏先天性巨细胞包涵体病、单核细胞增多症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎人类疱疹病毒6型（HHV-6）人类疱疹病毒6型同人巨细胞病毒婴儿急疹、间质性肺炎、骨髓抑制人类疱疹病毒7型（HHV-7）人类疱疹病毒7型同人巨细胞病毒未明确人类疱疹病毒8型（HHV-8）人类疱疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤弥猴疱疹病毒1猿猴B病毒同HSV脊髓炎、出血性脑炎疱疹病毒的共同特征病毒颗粒呈球形，150～200nm。核衣壳约100nm。20面体立体对称，有包膜双链线形DNA除EB病毒及HHV-6、HHV-7和HHV8外，均能在人二倍体细胞内复制，产生明显CPE，并有核内嗜酸性包涵体，形成多核巨细胞多种感染类型:增殖感染潜伏感染整合感染先天性感染第一节单纯疱疹病毒

（herpessimplevirus，HSV）单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹而得名包括两个血清型HSV-1HSV-2生物学性状典型的疱疹病毒科病毒特征HSV有两个血清型，即HSV-1和HSV-2。两者DNA的同源性约为50%病毒体有十个包膜相关糖蛋白：gpB、gpC、gpD、gpE、gpG和gpH等。gG—型特异性；

gB，gD—吸附；

gC结合补体

gpD是病毒中和抗原，是亚单位疫苗的备选蛋白在多种细胞增殖，病毒复制快（8h），出现细胞肿胀变圆和核内嗜酸性包涵体CPE致病性和免疫性传播途径直接密切接触：HSV-1两性接触：HSV-2致病特点HSV-1主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜和器官感染HSV-2则主要引起生殖器疱疹原发感染：HSV-1

:6个月～2岁婴幼儿。90%是隐性感染，无临床症状.HSV-1最常引起的就是齿龈口炎，牙龈、咽颊部黏膜产生成群的疱疹，破例后形成溃疡，病灶含有大量病毒。HSV-2：生殖器疱疹，原发性的80%由其引起。感染形式潜伏感染和复发：原发感染后少数病毒可长期存留于神经细胞内，激活后机体再次出现病理损伤。复发往往是在同一部位HSV-1：三叉神经节和颈上神经节HSV-2：骶神经节先天性感染：影响胚胎细胞的有丝分裂，导致胎儿畸形、智力低下流产等。分娩时可引起新生儿疱疹原发感染唇疱疹潜伏感染和复发HSV—1：三叉神经节，颈上神经节HSV—2：骶神经节复发性局部疱疹先天性感染垂直传播或分娩时感染HSV-2可能引起宫颈癌患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高用免疫荧光检查癌组织HSV-2抗原患者HSV-2抗体效价高宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似分子杂交试验发现HSV-2基因片段尚不能作出结论。HSV-2可能是一种辅助致癌因子，或是一种与之无关的“过客”病毒流行病学人群感染率高，广泛存在潜伏感染病人和健康带毒者是传染源密切接触与性接触为主要的传播途径HSV-1一般通过口腔或污染的手及飞沫感染HSV-2一般通过性接触传播，1991年593例，2001年35273，增加了60倍，性病第5位。免疫性原发感染后1周左右血中可出现中和抗体3-4周达高峰，可持续多年细胞免疫起更重要作用，但不能清楚潜伏病毒

微生物学检查法病毒的分离与鉴定

取标本，接种易感细胞（兔肾、人胚肾），出现CEP，可初步判断。快速诊断

特异性抗原、抗体IgM和HSV核酸。三、防治原则预防避免同患者接触防止医院内感染剖腹产预防新生儿感染

HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体包膜蛋白（提纯的gG、gD）亚单位疫苗基因重组疫苗、多肽疫苗治疗国内用HSVgC

gD单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效无环鸟苷（ACV）对疱疹病毒选择性很强的药物第二节EB病毒

（Epetein-Barrvirus）Burkkit先生在研究非洲中部的一种发生于儿童的恶性淋巴瘤时曾预测该病是一种病毒感染性疾病。1964年加拿大学者Epstein和Barr从这种恶性淋巴瘤体外培养的淋巴瘤细系中，用电镜观察到一种新的人类疱疹病毒，后被命名为EB病毒一、

生物学性状典型疱疹病毒，但抗原结构与其他疱疹病毒不同常规方法不能培养。仅能在CD21+的B淋巴细胞中增殖，转化为可长期传代的类淋巴母细胞株。是一种嗜B细胞的疱疹病毒CD21分子是该病毒的受体，故含CD21的粘膜上皮细胞和B淋巴细胞是该病毒的宿主1、EBV潜伏感染相关抗原

EBV核抗原（EBNA）

感染和转化的B细胞核内均可检出，有6种EBNA。

EBNA1与维持感染细胞内EBVDNA以环状附加体形式存在有关；

EBNA2与诱导B淋巴细胞转化有关，诱导LMP和CD23合成

潜伏感染膜蛋白（LMP）

潜伏感染B细胞的表面抗原LMP1类似一种活化的生长因子受体（activedgrowthfactorreceptor），对致癌作用、转化上皮细胞和B细胞以及阻止细胞凋亡（apoptosis）起着重要作用。LMP2是细胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究2、EBV的增殖性感染病毒增殖，感染细胞溶解死亡增殖性感染相关抗原

EBV早期抗原（EA）

非结构蛋白，具DNA多聚酶活性，其表达表明病毒复制

EBV衣壳抗原（VCA）

与病毒DNA组成EBV的核衣壳

EBV膜抗原（MA）

EBV的中和抗原（gp320）致病性EB病毒在人群中广泛感染，我国3～5岁儿童感染率达90%以上传染源抗体阳性的隐性感染者和病人传播途径唾液感染，输血传播，未见垂直感染所致疾病传染性单核细胞增多症非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌传染性单核细胞增多症一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期初次感染EBV后发病，初次感染大剂量病毒，是一种急性全身淋巴细胞增生性疾病症状为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、肝脾肿大、血液中大量异形淋巴细胞持续数月后自愈，预后良好非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitt’sLymphoma）中非、新几内亚、南美洲等温带地区的的地方病多见于6岁儿童，好发部位为颜面、腭部淋巴结患者100%EBV病毒阳性，潜伏感染时间通常不长，大约五年左右100%死亡率鼻咽癌（NasopharyngealCarcinoma，NPC）地区性分部，主要东南亚和华南，多发生于40岁以上中老年人从鼻咽癌活检组织中找到EBV鼻咽癌患者血清EBV相关抗原的抗体效价高于正常人NPC患者EBV潜伏感染时间通常很长，在30年左右还不能认为EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多种综合因素中的一种免疫性EBV在人群中广泛存在，成人抗体的阳性率达90%以上出现中和抗体，能阻止外源性病毒再感染细胞和体液免疫不能清除体内已经潜伏的EBV微生物学检查法病毒分离取可疑患者的唾液、外周血或淋巴样组织标本，接种于从脐带血分离的淋巴细胞，培养观察6～8周。一般临床实验室不采用特异性蛋白及EBV核酸检测间接免疫荧光检测细胞中EBV核抗原（EBNA）核酸杂交和PCR检测病变组织中EBVDNA，目前临床实验室尚未普遍使用血清学检测血清学检测异嗜性抗体检测用于传染性单核细胞增多症的辅助诊断。感染者血清中有一种IgM抗体，能非特异性凝集绵羊红细胞，若抗体滴度超过1:80则有辅助诊断意义。但要结合临床表现和其它实验室检查结果进行综合分析特异性抗体检测临床诊断常用方法。采用ELISA法或免疫荧光法，检测VCA-IgG和EA-IgA抗体，抗体滴度≥1:5～1:10或持续升高，对鼻咽癌有辅助诊断意义免疫酶染色法及免疫荧光法CVAIgM：急性期感染和新近感染IgG：既往感染或潜伏感染EBNA：指示病毒在活跃复制异嗜性抗体凝集试验：急性期感染四、防治原则我国用单克隆抗体层析法，制备EBVgp340的疫苗，重点使用在鼻咽癌高发区gp320膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率第三节水痘－带状疱疹病毒

（VZV）在儿童初次感染时引起水痘（Varicella），恢复后病毒潜伏在体内，青春期或成年以后少数人复发可引起带状疱疹（Zoster），故称为水痘－带状疱疹病毒（Varicella-ZosterVirus）一、VZV的基本性状基本性状与HSV相似只有一个血清型人是VZV的唯一自然宿主皮肤是病毒的主要靶细胞对一般实验动物不敏感，在人胚成纤维细胞中增殖，并缓慢产生细胞病变二、致病性传染源主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒病毒借飞沫经呼吸道或接触传播好发年龄为3～9岁，多在冬季春季流行所致疾病：原发感染：水痘

儿童：斑丘疹,水疱疹,偶见并发症(脑炎,肺炎)

孕妇：症状较重,可致胎儿畸形,流产,死产免疫低下患者：重症水痘潜伏感染和再发感染：带状疱疹

原发感染后，病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节。以后如机体免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神经轴突下行到所支配的皮肤细胞内增殖，发生疱疹，排列呈带状，称带状疱疹水痘(ChickenPox)病毒经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体先在局部淋巴结增殖进入血液散布到各个内脏继续大量增殖2～3周潜伏期皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹带状疱疹（Shingles）儿童时期患过水痘愈合病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中机体免疫力下降等条件刺激病毒沿感觉神经轴索下行该神经所支配的皮肤细胞内增殖在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状免疫性儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒，故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹三、微生物检查及防治水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断VZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素第四节巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）1956年Smith等首先用组织培养方法从患者腺体组织培养中分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故得名是巨细胞包涵体病的病原体CMV多为潜伏感染，常可由怀孕等因素被激活生物学性状典型疱疹病毒结构，与HSV很相似对宿主或培养的组织细胞感染有高度的种属特异性：即HCMV只能感染人。只能在人成纤维细胞增殖复制周期为36～48h（增殖缓慢），其特点是细胞变圆、膨胀、核变大、形成巨大细胞，核内出现周围绕有一轮鹰眼状大型嗜酸性包涵体（Owl’seyeinclusionbody）

CMV的包涵体致病性潜伏部位唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞及其他腺体长期或间歇地从尿液、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒传播环节传染源患者及无症状隐性感染者传染方式密切接触，通过口口或手口传播输血器官移植群体感染状况人群中的感染极为普遍，根据报道，60%～90%成人有HCMV抗体，原发感染大多在2岁以下，通常为无症状的亚临床型，多数都可长期带毒先天性感染（宫内感染）通过胎盘感染胎儿。发生率为.5%~2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一。只有少部分（