免疫衰老特点和机理课件

免疫衰老特点和机理—老人易患感染和肿瘤原因解析安徽医科大学第二附属医院生物医疗研究中心、血液科翟志敏老龄化社会卫生条件的改善和医疗服务的提高使人类寿命明显延长，但也导致世界人口迅速老龄化，包括发达国家和发展中的国家。有资料显示到2030年，预计年龄≥60岁的老年人占全部人口的百分比要超过25%，其中75%将生活在欠发达的国家。因此如何保护老年人群的健康状况是公共卫生将要面临的一个重大挑战。年龄是肿瘤发生发展最重要的危险因素。60%以上的新癌症和70%以上的癌症死亡患者发生在65岁以上的老年人群中。老人易患感染，感染是老年人患病、死亡的主要原因之一。为什么？机体罹患肿瘤和感染，与免疫系统密切相关，有人推测随年龄增长免疫反应的减弱——即免疫衰老导致了老人癌症发病率增加，老年人感染发病率增高及其严重程度、对接种疫苗的效果差等都与免疫衰老有一定关系。免疫衰老表现为细胞和体液免疫均降低。这是非常引人关注的，但这方面的研究数据少之又少。免疫系统组成免疫器官1.中枢免疫器官：包括胸腺、骨髓和法氏囊（禽类）。2.外周免疫器官：包括脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织。免疫细胞先天免疫的组成细胞；吞噬细胞；树突状细胞；NK细胞；NKT细胞；嗜酸性粒细胞；嗜碱性粒细胞；获得性免疫细胞；T细胞；B细胞。免疫分子1.膜型分子：TCR；BCR；CD分子；粘附分子；MHC分子；细胞因子受体。2.分泌型分子：免疫球蛋白；补体；细胞因子。免疫系统组成一、造血干细胞和淋巴前体细胞的老化Fig.DifferentiationofhematopoieticstemcellsSelf-renewingstemcellPuripotentstemcellMyeloidprogenitorLymphoidprogenitorBlymphocyteTlymphocyteNaturalkiller(NK)cellErythroidCPUMegakarycyteBasophilCPUEosinophilCPUGranulocyte-monocyteCPUEosinophilsBasophilsmonocyteErythrocytesPlateletsNeutrophils来自骨髓并转移到胸腺的T前体淋巴细胞似乎受年龄影响较小，然而由于年龄相关

的胸腺萎缩，T细胞成分随年龄发生一系

列改变。二、获得性免疫系统老化1、获得性免疫系统的老化—

T淋巴细胞T细胞在胸腺成熟，免疫衰老最重要的改变之一就是胸腺萎缩（体积变小和脂肪化），其次人胸腺内血管周隙随年龄增加，而胸腺生成素却减少。

1.1T淋巴细胞老化这些变化在生命的早期就开始，40-50岁几乎完成。（GeorgeAJ,RitterMA.Thymicinvolutionwithageing:obsolescenceorgoodhousekeeping?ImmunolToday1996;17:267.）使源自胸腺的初始T细胞显著减少。尽管胸腺萎缩，一种不同的CD4+初始T细胞可以维持10—20年，但70岁以后会发生多样性的显著下降。在大约30%的健康老年人中会产生一种CD8+CD45RO+CD25+

非调节性T细胞，其制造白介素—2，并表达高多样性受体谱。拥有和年轻人初始T细胞相似的表型和功能特征。具有高比例CD8+CD25+细胞的老人仍然可以调动接种疫苗激发的保护性体液免疫应答(19)。CD8+CD45RO+CD25+

T细胞可补偿功能性初始T细胞的丢失，是反映老年人免疫能力的一个很好的标记物[20]。然而，大约70%的老年人不产生足量的这个特定类型的细胞(19)，可以想象通过体外扩增获得。在与年龄相关的初始T细胞减少同时，接受过抗原刺激的记忆性T细胞、特别是效应细胞增多。在发达国家如美国，65岁及以上老年人群因流感和肺炎导致的死亡率，位居所有死亡病因的第六。接种疫苗有可能降低感染风险，但在老年人接种疫苗的保护作用往往较差。与年龄相关的初始T细胞的产出减少和功能缺陷干扰了对新抗原获得性免疫反应的启动。有研究显示CD28阴性效应T细胞的积累与接种流感疫苗的低反应性相关。在老年人群，接种流感疫苗的有效率仅为56%，这也许可以用老年免疫受损来解释。1.2加速T细胞衰老的因素反复暴露于抗原直接使T细胞池变异，并且病原体可直接导致免疫衰老。很多病毒已开发各种策略，最终目的是与宿主共存，持续感染人类。巨细胞病毒(CMV)是一种普遍存在，遗传学稳定的疱疹病毒，其感染60—100%的人口,并终身持续。在免疫功能正常的宿主，初始感染及其潜伏期通常无症状。尽管在老年人中常常有潜伏病毒的激活，通过anti-CMV抗体增加和尿中病毒脱落可以提示，即使年龄非常大的老人仍然保持一种有效的CMV免疫监视能力，因此不表现出临床症状。在免疫缺陷的人,比如HIV血清阳性的个体或免疫抑制的移植受者，病毒和免疫系统之间的平衡被破坏，导致病毒激活和死亡率很高的一些相关疾病。在免疫功能正常的宿主，病毒持续存在会影响免疫系统，越来越多的研究证明慢性CMV感染会加速免疫系统的老化,并导致较高程度的慢性亚临床炎症。T细胞是控制病毒复制、传播和起病所必需的。早期有数据报告在CMV血清阳性的个体，CD8+T细胞表面表型的改变与那些衰老相关的表型是非常相似的。CMV感染和老年化导致CD8+T细胞谱特征性改变，以及CD8+CD28—T效应细胞的积累。已证实CMV—specificCD8+T效应细胞会发生克隆性扩增，并影响对其他病原体的免疫应答力。有很多病原体在首次感染人体后持续存在，与老人T细胞扩增最密切相关的病原体家族是疱疹病毒科，其中EBV和CMV,HSV为主要因素，而CMV因具有与T细胞老化相关的重要特征受到特别关注。目前对其他病毒如人类疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒等对免疫衰老的影响所知甚少。有报道HIV感染会引起CMV类似的免疫系统改变。除这些潜在、慢性的病毒感染之外，其他慢性抗原刺激如肿瘤和同种(异体)抗原也会引起免疫早衰。在CMV血清阳性的老年人,高达25%的总CD8+T细胞群具有特异性CMV免疫优势抗原。其结果导致对EBV病毒的免疫力降低。2、获得性免疫系统的老化—

BlymphocytesB细胞数量并不随着年龄增长而减少，但其内部组成成分发生一系列改变，和T细胞一样，外周B细胞充满大量接触过抗原的记忆细胞，替代了初始B细胞。在老年人，CD27—的初始B细胞明显减少。相反，记忆B细胞增多，对凋亡敏感性降低，特定的B细胞株克隆性增殖，这些增殖可能限制了B细胞谱系的多样性，并对老年人免疫接种有干扰。尽管血清免疫球蛋白水平在老化过程中是稳定的，但老人体内产生的免疫球蛋白粘附力较低，这是由于其Ig亚型从IgG向IgM漂移所致。老年人的B细胞受到滤泡DC细胞的有效刺激只有年轻人的70%。老化的CD4T细胞IL—2产物和表面CD-40L减少，对B细胞的辅助效应减弱，B细胞上共刺激分子CD40或CD27减少，使B细胞对抗原反应性增殖、分化，以及免疫球蛋白产量和生发中心的形成降低。三、先天免疫系统的老化Agingoftheinnateimmunesystem先天免疫是宿主防御的第一线，也是对病原体产生继发免疫的基础。衰老通常与皮肤、肺、胃肠道的表皮屏障功能下降有关。使病原微生物能够进入、侵犯粘膜组织,使老年人的先天免疫系统挑战增加。除了吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞,巨噬细胞、DCs）和NKs，可溶性介质如细胞因子、趋化因子、激素、和/或活性氧（氧自由基）也是先天免疫系统的重要成分。有报道老人血浆中IL—6,IL—1b,andtumornecrosisfactor-alpha(TNFa)水平升高，并且可能成为预测老残、虚弱、死亡的指标。目前认为这些因子终生持续刺激免疫系统，产生一个被称为“老年炎症”亚临床炎症状态。慢性炎症支持老年相关疾病的发生发展，如骨质疏松、神经性退化和动脉粥样硬化。

1、中性粒细胞—Neutrophils中性粒细胞是短命细胞，在宿主防御细菌和真菌感染、急性炎症中发挥了重要的作用。外周血中性粒细胞沿着感染部位产生的趋化因子浓度梯度被招募，该过程包括向血管内皮细胞黏附、然后移动至感染组织。GranulocytesNeutrophilsEosinophilsBasophils50%~70%1%~3%﹤1%血液中中性粒细胞和骨髓中前体粒细胞的数量在健康老年人群是完好的。在衰老过程中，趋化和粘连似乎均不受影响。但吞噬能力明显降低。由于中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的反应性降低，因此老年人易感染金黄色葡萄球菌，铭记这点具有特别重要的临床意义。有趣的是，老年人和年轻人对非调理靶细菌的吞噬能力相同。这提示先天识别细菌成分的受体，如脂多糖受体CD14不受老化影响。而老人中性粒细胞上Fcγ受体（CD16）的表达显著降低，Fc受体介导产生的过氧化物也显著减少。老年人FC受体介导的过氧化物产物和吞噬能力的减低，提示Fc受体引发的功能反应的降低对于老年中性粒细胞功能缺陷非常重要。2、巨噬细胞—Macrophages巨噬细胞功能也被称为“病原感受器”，在启动炎症反应、消除病原体，调控获得性免疫反应和修复受损的组织中发挥重​​要作用。他们可以通过多种机制发挥作用，或直接清除入侵的病原体或肿瘤细胞，或释放可以激活其他炎症细胞的介质如IL-1，肿瘤坏死因子等间接发挥作用。此外，它们能够处理抗原，将抗原多肽提呈给T细胞。越来越多的研究证实，巨噬细胞功能随着年龄的增长受损。老人和老年啮齿动物巨噬细胞表达的MHCII类分子的水平降低。这可能会导致较差的CD4T细胞反应。巨噬细胞吞噬能力也随年龄增长减弱，并且与源自巨噬细胞的炎症因子下降水平如MIP-1a,MIP-1b,MIP-2及eotaxin呈正相关。（嗜酸细胞活化趋化因子——eotaxin；MIP——巨嗜细胞炎性蛋白)3、单核细胞—Monocyte老年人外周血单核细胞的数量与年轻人相比无明显差异。但是已有报道老年人骨髓中的巨噬细胞和前体巨噬细胞显著下降。巨噬细胞可以通过由IFNγ诱导的“呼吸爆发”产物清除微生物。但有报道老年机体基于“呼吸爆发”产生的superoxideanion（超氧阴离子自由基）减少，细胞内杀伤细菌能力下降，因此呼吸道感染期间延长。4、树突状细胞—DendriticcellsDC在连接先天和获得性免疫系统中发挥重要作用。作为专职的抗原呈递细胞，它们能够捕捉和处理抗原，并分泌多种细胞因子，在启动免疫反应中发挥关键作用。DCs是如何受年龄影响目前还不清楚。体外产生的DCs，即来自老年人外周血单核细胞

的DCs（monocyte-deriveddentriticcells，单核细胞衍生的树突状细胞，MODCs），其分化和成熟功能是完好的。但老人MODCs与年轻人相比，对FITC标记的葡聚糖（FDP）摄取和吞噬凋亡细胞的能力均降低。由于吞噬凋亡细胞可产生抗炎症效应，因此吞噬能力下降可能导致某些老人处在前炎症反应状态。Phosphoinositide3kinase(PI3K)——磷脂酰肌醇3激酶，在DCs的吞噬和迁移中发挥关键作用。老人中其活性也降低。这些与年龄相关的微胞饮、吞噬和迁移功能的缺陷，会影响老人免疫力。鉴于此，对老人特别适用以DC为基础的抗肿瘤免疫治疗。4、天然杀伤细胞—

NaturalkillercellsNKcells是细胞毒细胞，它们主要在感染病毒细胞的MHC非限制性识别和抗肿瘤中发挥作用。NK细胞能够通过释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzymes）直接杀死细胞。不同于T细胞和B细胞，在老年人，NK细胞的绝对数是增加的。然而，NK细胞的细胞毒作用和IFNγ产物，如果以“每个细胞”来计算，在老年人是降低的。在衰老过程中，NK细胞的增殖，CD69的表达，以及由IL–2启动的对耐NK细胞株的杀伤作用也下降。而NK细胞的其他功能，如TNF-a的产生或穿孔素的合成没有明显改变。近期研究支持这样一种假说：高NK细胞毒性与老人健康和长寿有关，而低NK细