中药药理毒理要求与问题09课件-2

中药、天然药物药理毒理技术要求与问题

9/09中药、天然药物9/09

一、概述二、技术要求与问题三、小结

主要内容药理

毒理一、概述主要内容药理毒理

一、概述

一、概述

为药学研究提供生物学支持

为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要条件之一

约70%毒性可预测30%毒性不可预（科学+多种动物）种属差异主/客观原因参考性局限性临床风险依存科学的动物试验约70%毒性可预测3

二、技术要求与问题

重点：1、5、6、7、8、9药理

毒理药理毒理关注技术评价的核心内容保证技术评价的基本试验结合药物的特点参考指南

基本原则权衡利弊降低研发的风险关注技术评价的核心内容基本原则权衡利弊降低研发的风险

注册分类与技术要求主要常见问题注册分类与技术要求

<<药品注册管理办法>>20191.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。<<药品注册管理办

注册分类1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

药理:

药效、药代

毒理:

急毒、一般药理、长毒、三致注册分类1

注册分类1当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。注册分类1

主要失败的原因重视创新药的研发风险有效性评价适应证针对性差：治疗/辅助/预防动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据方法学文献依据不足或描述不清主要失败的原因

注射用XXX（1）

适应症较宽(发病机制?)-休克:未明确类型(感染?创伤?...)-脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期-心肌缺血(缺血性心肌病)药效学不支持-休克模型:指标单一未重点对主要脏器，如心、脑、肾的重要指标-危急重症:起效不迅速、作用不强

治疗/辅助治疗?未进行作用机制研究失败的主要原因有效性注射用XXX（1）

注射用XXX（1）

目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效药效：-体内抑瘤试验:2－3次有效性:边缘疗效量效关系:不明显-原因？生命延长率:计算公式有误-放疗增效:未见明显的增效-化疗增效:未见明显的增效

结果：无明显的增效作用失败的主要原因有效性注射用XXX（1）失有效

主要失败的原因重视创新药的研究风险安全性评价

安全窗窄，难以保证临床安全缺乏专业的利弊评价主要失败的原因XXX注射液（1）

-心血管疾病

一般药理：影响协调功能、CNS毒性急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁死亡在给药后5min内长毒：安全窗窄，毒性与药效剂量接近大鼠：2倍犬：1.5倍生殖毒：生长缓慢，生殖器系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加

失败的主要原因安全性XXX注射液（1）失安全性

XXX注射液

-抗肿瘤药效与中毒剂量接近毒性强度大-死亡发生快-CNS毒性-严重的肺水肿/出血-严重的局部刺激性毒性作用机制不清无解救措施

失败的主要原因安全性XXX注射液失安

促凝血药

长毒：

中/高剂量：抽搐、呕吐流涎、软瘫

安全范围（2倍）评价：安全保证？-利弊权衡临床同类药

失败的主要原因安全性失安全性

注册分类2

新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

药理毒理同分类1（除外药代）注册分类2

注册分类3新的中药材代用品指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。药理毒理要求同注册分类2与被替代药材对比研究：药效

遗传毒性：无法定标准的须提供

单一组分：要求药代

注册分类3新的中药材代用品

新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补

注册分类4

药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。

药理:

药效

毒理:

急毒、一般药理、长毒遗传毒性注册分类4

注册分类5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。

注册分类5注册分类5药理毒理试验要求注册分类5药理毒理试验要求

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全提交试验的周期不足存在的主要问题

XXX胶囊（5）单一药材：有效部位问题：申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量>50%新的有效部位？XXX胶囊（5）

XXX止咳合剂（5）临床：止咳有效部位：皂苷、黄酮、多糖资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的适应证分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，因此有效部位含量低于50%，不符合注册分类5

XXX止咳合剂（5）

XXXX软胶囊（5）有效部位：不明确临床：立题依据不足，缺乏有效基础药效：基础研究较薄弱毒性试验：

急毒：补充另一动物/另一途径

一般药理：部分重做长毒：重做大鼠，补充犬

XXXX软胶囊（5）

XXX胶囊（5）临床：高血压药效：项目较少，分组/动物数不足一般药理：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、分组/动物数不足急毒：有动物死亡-LD50测定？大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性

XXX胶囊（

XXXX胶囊（5）临床治疗：绝经后骨质疏松资料：-预防性给药-模型与临床适应证相关性差问题：治疗有效性？评价：试验周期较长-重新申报

XXXX胶囊（5）

XXX注射液（5）未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间）与含同类成分的注射液比较未见明显优势新的中药注射剂-未进行主要成分药代探索研究-遗传毒、生殖毒性XXX注射液（5）

XXXX滴丸（5）临床：脑栓塞毒性：仅进行了3个月试验未找到毒性剂量和毒性靶器官临床需长期反复用药临床期间补充比格犬试验

XXXX软胶囊（5）大鼠和犬长毒剂量过低（<药效学）安全性无法评价需重新进行长毒在规定补充时间内无法完成XXXX软胶囊（5）

注册分类6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.1中药复方制剂—应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。《中药注册管理补充规定》有详细说明6.2天然药物复方制剂—应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂—包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

注册分类66(1)类药理毒理试验要求6(1)类药理毒理试验要求

6(2)类药理毒理试验要求6(2)类药理毒理试验要求

6(3)类药理毒理试验要求6(3)类药理毒理试验要求

复方制剂长毒动物试验要求复方制剂长毒动物试验要求复方制剂长毒试验指南要求复方制剂长毒试验指南要求复方制剂的安全性评价复方制剂的安全性评价注册分类的安全性试验注册分类的安全性试验

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全提交试验的周期不足存在的主要问题专利授权处方制剂工艺

中药专利专利授权中药专利

中药专利中药专利

广撒网适应证/功能主治

规避

规避

XXX胶囊

（6）功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…结论临床定位过于宽泛，定位不明确因定位过宽，药效过于简单，缺乏针对性,无法支持有效性XXX胶囊（6）

治疗外感热证中药治宜根据不同证候-祛邪、清热…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…①体内

②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎–急性炎症模型4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌/祛痰/抗炎？

治疗外感热证中药

XXX丸（6）

功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗…药效-针对性不强提供的临床资料多为科普性描述丸剂-心脏病？蟾酥-仅大鼠长毒XXX丸

忽视中医药理论基础

规避

规避

牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚-牡丹皮主要活性成分研究显示：丹皮酚可影响脂质代谢、抑制动物在体子宫自发运动、抗菌消炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗早孕、降血压、心肌细胞保护、降血糖、保肝等

为进一步开发提供了实验依据

中药分类6牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药

XXX膏（6）祛腐生肌临床基础处方缺乏祛腐生肌药味试验基础高温后麻油具祛腐生肌作用-但是无与单用麻油的对比试验（麻油在高温下产生酸、醛等有害物，对粘膜可能产生毒性及刺激性）未进行相关研究，有效、安全依据不足

XXX膏（6）

试验依据不充分

规避

规避

偏方医院制剂经验方

抗炎镇痛+激素+利尿+中药

中药分类6偏方中药分类6

XX口服液（6）

针对放、化疗的肝脏损伤药效学：仅针对化学损伤模型未提供放、化疗模型多数无统计学差异或疗效趋势

作为保健药的临床试验：130例试验设计问题：具体的化疗方案骨髓指标的观察？药前白细胞基线水平？优于阳性对照的结论？XX口服液（6）

XXXX胶囊（6）-肝癌

药效学：移植性S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少抑瘤作用？裸鼠试验？问题：药效支持肝癌治疗？抗肿瘤药的开发风险？临床伦理问题？

XXXX胶囊（6）-肝癌

XXXX胶囊（6）治疗糖尿病大鼠3月长毒-仅支持临床1个月-补充最长给药周期6个月长毒-大鼠长毒不规范，未观察中、低剂量组动物恢复期血液学、血液生化学、脏器系数、病理等指标XXXX胶囊

XXXX散（6）-抗肿瘤含蟾酥、山慈菇仅进行了大鼠长毒-补充犬最长周期毒性

XXXX散（6）

XXX片（6）镇痛大鼠长毒仅45天周期偏短，不支持>15天临床可能反复使用补充更长周期长毒XXX片（6）

XXX胶囊（6）研究目的-治疗或辅助治疗艾滋病？药效的确定？CD4值CD4/CD8比值体外是否具有抗HIV-1作用？临床背景：未达有效评价指标-病毒学-免疫学XXX胶囊（6）

XXX胶囊（6.3）功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。按文号管理原料药+某药材资料称:治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补，有协同作用，但未提供拆方试验-合理性？经查原料为化药管理，属中药、化药复方制剂，应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增

效、减毒或互补作用）的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。仅进行了平喘、化痰、止咳试

验，无支气管炎模型试验问题：处方来源不明且无方解处方配伍配比无试验依据

XXX胶囊(6.2)临床：高脂血症中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的支持力度不足。长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致，申报资料的病理改变动物数/病变程度少于/轻于原始记录病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。

6

XXX喷雾剂6主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎见上述症候者。长毒-3个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低-给药次数少于临床给药次数-与药效剂量比，高剂量组仅与药效浓度相当局部毒性-药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤-全身的毒性反应也有表现开发前景？6

XXX胶囊6（1）功能主治：辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。用于风温初起，肺热咳喘之症。对以发热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染，具有退热、镇咳、抗炎作用药效

-主要试验均仅做了一

种模型-未进行抗病毒试验-某些试验采用预防给药-体内试验均未设辅料对照组XXX胶囊6（1）

忽视结果的利弊评价

规避

规避XXX片-不育症生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+

围产期+拟定的适应证？XXX片-不育症

改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

中药分类7改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂中药分类7

药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂

药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分类7药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分

可能的获益？-药物理化性质-生物利用度-安全性中药分类7立题依据可能的获益？中药分类7立题依据

与原给药途径的比较研究与同类注射剂的比较-主要药效学-毒理试验-药代试验（注射剂/纯度高）中药分类7研究侧重

优势？与原给药途径的比较研究中药分类7研究侧重优势？

7类药理毒理试验要求7类药理毒理试验要求

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全提交试验的周期不足存在的主要问题关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2019]743号）

改变给药途径

要求与新的中药、天然药物注射剂相同。非临床药代动力学研究有效成份:全面研究其药代动力学参数多成份:探索药代动力学特征必要时研究主要成份之间的相互影响。非临床有效性研究

全面考察药理作用及其量效关系。

应增加口服或其他非注射途径进行对照关于印发中药、天然药物注射剂非临床安全性研究：必须在GLP实验室进行。辅料超过常规用量-非临床安全性未经SFDA按注射途径批准生产或进口辅料，应提供依据，必要时提供非临床安全性新的中药、天然药物注射剂，应进行一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验。如处方组成中含有首次用于注射给药途径的原料，还应提供遗传毒性、生殖毒性等，必要时提供致癌试验。急毒、长毒均用啮齿/非啮齿类两种动物……非临床安全性研究：

XXX注射液（7）单味药由片剂改注射液立题依据不充分-未提供与口服途径对比的药效学研究-未提供与口服途径对比的药代研究难以说明静注的合理性和必要性药效学和毒理学试验中均未设置口服给药途径的对照组，也无法客观反映以静脉注射在药效和安全性方面的优势或特点。安全性项目不完整：未进行PK探索三致试验XXX注射液（7

注射液改口服（7）药物性质：水不溶口服吸收：生物利用度低试验：未提供相关的动物试验未提供与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价

注射液改口服（7）

XXX注射液（7）口服院内制剂开发为注射剂，与已上市的化学药品物质基础相似，但纯度低-立题依据？体内抑瘤：250、125mg/kg作用与

上市同类产品10mg/kg作用相当有效性方面，本品拟用于治疗癌症，肾病水肿，小便不利，但仅针对肿瘤进行了试验，不支持用于肾病水肿、小便不利。如抗肿瘤，应进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验研究毒理未进行对比试验一般药理：未采用Bealge犬，出现较明显毒性急毒：未进行犬试验长毒：明显的肝、肾毒性，未进行骨髓像检查多成份（注册分类2－6）制成的注射剂需要进行药代探索性研究XXX注射液（7）

XXX葡萄糖注射液（7）国家局已发布了严重不良反应报道：急性肾功能损害，多为联合用药。还有皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。据文献报道，其中主要成分可使大鼠精子数减少，精子运动降低。

二次开发的充分研究数据的支持？XXX葡萄糖注射液（7）XXX片（7）肌注-口服：治疗慢性肝炎药效学：预防给药无慢性肝损伤模型的治疗试验长毒剂量低、周期短

需补充或重新试验内容较多难以在规定时间内完成XXX片（7）

药效试验（7）-体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验-拟定适应证包括：肾病水肿，小便不利，但未进行相关试验-增效试验仅采用一个

剂量、一种瘤株的一次试验。剂量组、瘤株、试验次数均偏少-未进行口服给药与注射给药的对比研究，剂型

合理性？药效试验（7）

XXX注射液（7）几十年注射剂生产史，安全有效肌注-静注或滴注风湿性关节炎慢性病的长期给药静脉给药的依从性

XXX注射剂（7）功能主治：脑中风药效：银杏叶加入两味药，但其作用与单用银杏叶制剂比较无明显优势。丙二醇量大-安全担忧药理毒理缺乏拆方研究组方合理性？-处方组成各组分比例…中药药理毒理要求与问题09课件_2XXX注射剂（7）

独一味注射液功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。拟定的临床适应症过于宽泛未提供详细的药理毒理比较及药代探索性研究口服改为注射液目的：止血、止痛属急症

外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛及崩漏、痛经、牙龈肿痛等？药效和毒理试验未设原剂型口服对照组比较药代探索研究溶血试验：未采用制剂进行，而且未设置拟临床浓度中药药理毒理要求与问题09课件_2

XXX注射剂（7）用于气虚证肝癌、肺癌的辅助治疗。药效：无直接抑瘤作用与化疗（环磷酰胺）或与放疗（X射线）合用同剂量组水平下本品与原剂型作用相当被动皮肤过敏试验

试验方法：抗血清制备时均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相应受试药物制备。

局部刺激：未进行肌肉刺激性试验制剂安全性试验均用生理盐水配制临床：用5%葡萄糖配制中药药理毒理要求与问题09课件_2益肾蠲痹丸（水泛丸）

去毒性药材加改工艺目的：提高安全性工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微粉碎长毒：未设计原药对照动物体重、AST和CK、及脏器系数改变-毒性改变？未设原品种对照，但病理报告及照片却出现了原品种的结果？益肾蠲痹丸（水泛丸）

去毒性药材加改工艺注射用醒脑静冻干粉（7）药效：未明确所用剂量是生药量、制剂量、还是未加辅料的提取物量

静脉途径与临床肌内途径不一致安全性方面一般药理学、急毒、长毒和制剂安全性试验均为静脉未与口服给药途径进行比较，未提供药代动力学探索性研究资料，未根据临床给药途径进行安全性研究，未提供遗传毒、生殖毒性研究资料注射用醒脑静冻干粉（7）

改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。药理:

药效±

毒理:急毒±

长毒±

中药分类8改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂中药分类8

注册分类8对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。注册分类8

关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2019]743号改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。

关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知成份占总固体>90%

过敏性溶血性刺激性

一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性

成份占总固体<90%

中药、天然药物注射剂基本技术要求申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分成份占总固体>90%过敏性一般药理成份占总固体<90%

8类药理毒理试验要求8类药理毒理试验要求

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全提交试验的周期不足存在的主要问题

《药品注册管理办法》附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点《药品注册管理办法》

中药注册管理补充规定

国食药监注[2019]3号,1/08

第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料…

中药注册管理补充规定

（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究…

中药注册管理补充规定

（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料…考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分-PK成分复杂的：药效比较毒性比较中药注

中药注册管理补充规定

第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。

关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2019]743号）改剂型的中药、天然药物注射剂

改剂型与原剂型比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；

若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。

关于印发中药、天然药物注射剂

关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知

国食药监注[2019]287号

为做好过渡期品种集中审评工作，按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则，依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则，国家局组织制定了《中药工艺相关问题的处理原则》、《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》、《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理原则》和《中药质量控制研究相关问题的处理原则》。现予印发，自印发之日起执行。

二○○八年六月十二日一

附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

一、改剂型品种剂型选择的一般原则改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。（四）略（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。

三、关于几个特殊剂型的技术要求（一）口服凝胶剂

口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型，应提供充分的研究资料说明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。由于口服凝胶剂采用高分子材料为基质，与原剂型相比，药物成分从基质中的释放行为可能发生明显改变，故应提供充分的研究资料，以说明改剂型品种与原剂型在安全性及有效性方面的一致。

（二）泡腾制剂

由其他剂型改为泡腾制剂的，应重点考察辅料对药物成分的影响。应根据药物所含成分的性质，考虑选择泡腾制剂的合理性。如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成泡腾制剂。

三、关于几个特殊剂型的技术要求

三、关于几个特殊剂型的技术要求

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。

1．用量：每次服用量以1片为宜，一般<2片

2．性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”…。

3．崩解时限：…4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。

5．用法：放入口中，不需用水（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。

三、关于几个特殊剂型的技术要求

附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则

中药外用制剂主要是指通过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂相比，中药外用制剂有其自身的特点。如制剂工艺较为特殊、辅料变化对药物的吸收利用影响较大、药物多发挥局部作用、对用药剂量的精确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。在相关药品的研究与评价中，需充分考虑到中药外用制剂的特点。

二、中药外用制剂安全性、有效性的一般原则

（一）处方中含有国务院《医疗用毒性药品管理办法》中颁布的28种毒性药材和法定标准记载为大（剧）毒药材的制剂，在仿制和减免临床试验的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。

附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致性。附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则（五）改剂型的中药外用制剂，若所用辅料发生改变，一般应进行用药局部的刺激试验、过敏试验及药学方面等的研究，并且研究方法、研究结果应符合要求，以保证临床用药的安全性。在非临床研究符合要求的基础上，还需要进行临床试验。附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则

XXX注射液（复方）8大输液改小针目的：增效或减毒作用药效与原注射剂型比较无明显优势与口服途径比较？毒理：-结构明确的成份<90%，系统安全试验？-毒理试验未进行比较，优势？药代：中药复方注射剂：探索研究？结论:立题依据:必要性、合理性？增效或减毒？XXX注射液（复方）8XXX含片（8）颗粒-含片加入薄荷脑0.02442－0.03256g/日>药典（芳香、驱风）0.02/日低限具药效作用，应视为处方药味药味与原剂型不一致

XXX含片（8）XXXX胶囊（8）银屑病雄黄用量：0.18g－0.54g/日>药典用量0.05－0.1g/日主要成分As2S2可溶性砷毒性明确，具蓄积性成型工艺对可溶性砷的影响？砷的吸收、利用？毒性变化？不能评价改剂型的安全性

XXXX胶囊（8）XXX泡腾颗粒（8）

颗粒-泡腾颗粒泡腾颗粒属颗粒剂的一种规格改剂型申报X中药保护品种已有国家标准药品注册?XXX泡腾颗粒（8）XXX颗粒（8）片-颗粒；儿科用药含有朱砂小儿发育特点：器官、机能排泄、代谢能力安全性？XXX颗粒（8）

XXX缓释胶囊（8）中西药复方片剂（2中药+3化药）未提供片剂的人体药代-开发依据？动物药代：仅提示复方中某一成分有一定的缓释效果-相互影响？处方：与原剂型处方比例不同动物口服生物利用度明显提高未提供长期毒性试验

蟾酥氯化钠注射液（8）

小针剂改为大容量注射剂药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点增效试验选择瘤种针对性不强未观察人移植瘤非临床安全性研究未设原剂型对照组小鼠LD50测定组数过少（3），误差大

-----------------------------------------------------

动靶器官无毒性反应剂量有效剂量物

（mg/kg）（mg/kg）------------------------------------------------------------大鼠心脏0.50.038-0.15犬心脏0.050.038-0.15---------------------------------------------------------------蟾酥氯化钠注射液（

通脉软胶囊（8）功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。原剂型：口服液采用大孔树脂等现代提取工艺，有较大改变对阻断大脑中动脉所致大鼠