原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展课件

天津医科大学附属肿瘤医院血液肿瘤科张翼鷟原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展P-MAR-2015.06-055ValidUntil2017.06专业资料，仅供医药卫生专业人士使用声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。原发乳腺淋巴瘤一例病例诊断：非霍奇金淋巴瘤

PS：弥漫大B细胞性淋巴瘤

AnnArbor分期：IEB期（发热）治疗：

2008.7-2009.2先后给予8周期CHOP分案化疗CTX

1.0gd1E-ADM

90mg

d1VCR

2mgd1曲安西龙80mgd1-5治疗经过8周期化疗后复查PET-CTPET/CT示：双乳乳腺腺体增厚，PET显示多发结节样异常放射性浓聚（SUV值6.7）；肝脏弥漫PET显示异常放射性浓聚（

SUV值6.5）；脾脏增大，可见异常放射性浓聚（

SUV值6.0）；颈椎、胸椎、腰椎、锁骨、肩胛骨、双侧髂骨、耻骨、坐骨、双侧尺桡骨、胫腓骨等全身诸骨可见放射性浓聚（

SUV值6.8）；腹膜后门腔静脉间淋巴结肿大，可见放射性浓聚（

SUV值6.0）；双侧鼻甲肥厚，放射性浓聚（

SUV值7.3）。B超示：腹、盆部未见明显肿物，双颈部，腋下未见明显肿大淋巴结，右乳外侧片状低回声区-考虑增生改变或术后瘢痕可能性大骨髓涂片示：原幼淋占82%，考虑淋巴瘤骨髓侵犯合并白血病，建议免疫组化更进一步分型。脑脊液涂片示：未见异性细胞病理科会诊：免疫组化

CD2020%(+),CD10(+),Bcl－6（＋），Mum－1（＋）

TdT(+)诊断：非霍奇金淋巴瘤

PS:淋巴母细胞淋巴瘤AnnArbor分期：ⅣB期（肝、脾、骨髓、乳腺）2009.3（我科）行VDLP方案化疗1周期IV骨髓抑制2009.4（我科）行MAOP方案化疗1周期高热，IV度骨髓抑制进展后治疗2009.6（我科）MTX4g化疗1周期2009.7（我科）MA：MTX2gd1

Arac1.5gq12hd2-32009.9行无关供者相合的异基因血干细胞移植术来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyer’s环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77结外NHL发病率逐年增加乳腺的淋巴瘤包括：原发乳腺的淋巴瘤（primarybreastlymphomaPBL）PBL指原发部位为乳腺的淋巴瘤，或在大部分病例中，乳腺是唯一的病灶部位的淋巴瘤继发乳腺的淋巴瘤（secondarybreastlymphomaSBL）SBL是乳腺有受累，但主要表现其他部位的淋巴瘤

有时区别PBL和SBL是非常困难的

1.JenningsWCBR,AnnSurg.2007;245:784-789概述--定义

概述--定义

14中位发病年龄64岁（30-89）绝大多数病人表现为单侧病变占全部乳腺肿瘤的0.1~0.5%NHL的1%结外淋巴瘤的

0.85~2.2%绝大多数患者为女性，男性仅占2%左右5-20%表现在双侧，特别是妊娠期的患者0-20%中位OS8.0年中位PFS5.5年流行病学概述

相关机制仍不清楚PBL的发病机理目前仍不清楚，但一些研究发现可能的原因如下：DLBCL的亚类型：PBL中non-GCB亚型较GCB亚型的发病率高，但预后与GCB亚型无明显差异（来自2012年仍存活的102例样本）[1.2].右图：原发乳腺的DLBCL(GCB和non-GCB)的生存比较：A:PFS;B:OS1.LenzGNEnglJMed2008359:2313-23232.HansCPBlood2004103:275-283.概述

相关机制仍不清楚组织亲和力和“归巢”：很多报道显示PBL包括各种病理类型，复发后乳腺受累的比率为23%-62%[3-4]，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究示42%节外淋巴瘤复发部位为乳腺[5],反应淋巴瘤细胞对乳腺组织的选择性和“归巢”作用，可能与细胞受体及CXCL12或CXCL13作用轴相关性激素相关:PBL女性患者多见，男性PBL罕有报道，性别显著差异提示PBL可能与性激素有关，研究提示雌激素受体（ER）在B淋巴细胞上选择性表达，ERα和ERβ的不同表达。在原发乳腺的HL和Burkitt淋巴瘤中可检测ERβ的表达也提示PBL的发生于性激素有关。1.Jeanneret-SozziW.BMCCancer2008;8:86-92.2.LinYCTC.LeukLymphoma2009:50:918-924.3.NiitsuN.LeukRes200832:1837-1841.

性激素相关流行病学研究和体外研究显示该病与雌激素（ER）和孕激素（PR）相关一项关于11例PBL患者研究发现ER染色阳性率为0/11另一项研究显示2例PBL患者ER染色阳性所以PBL是否与ER表达相关仍不确定相关机制仍不清楚胃部淋巴瘤

PBL的主要临床表现为乳腺无痛性肿块(25%左右会出现疼痛），多数患者因体检发现肿块或影像学检查发现肿块而就诊，可出现或不出现腋下淋巴结肿大不常见症状包括乳头内陷，乳头溢液，皮肤增厚水肿等类似炎症表现；PBL发生于一侧、二侧乳腺的机会基本相同，多数患者为早期孤立性病变，可伴有腋下淋巴结肿大（有报道，其发生率为29%）；约8%-31%患者可出现B组症状临床表现胃部淋巴瘤病灶特点：一般为单个结节的乳腺肿块，亦可在一侧乳腺同时发生多个结节；乳腺肿块一般质地中等，可活动，与皮肤无明显黏连；少数乳腺肿块呈现弥漫性肿大，需与炎性乳腺癌鉴别，可伴有同侧腋下淋巴结肿大。临床表现胃部淋巴瘤临床表现表1.104例原发乳腺淋巴瘤的临床特点分析诊断

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乳腺淋巴瘤的诊断主要是通过病理诊断，同时结合影像学检查,病理诊断是最终诊断的金标准。胃部淋巴瘤乳腺淋巴瘤的病理表现：A:乳腺淋巴瘤的IHC(*130);B:乳腺淋巴瘤中大量血管生成；C:乳腺淋巴瘤血管中可见大量淋巴细胞；D:乳腺淋巴瘤血管中淋巴细胞CD20+

诊断--病理SCClungvs.cervix发生于眼、脑、睾丸的DLBCL治疗为以蒽环类为基础的方案,预后与胃肠道DLBCL相似(最常见结外部位的淋巴瘤)5.5年约有37%患者进展16%在同侧或对侧乳腺5%放生在CNS14%结外部位.以上的特征提示考虑PBL为一种独立亚型

PBL是否是一种独立亚型?

诊断--影像一位74岁左乳腺原发大B细胞淋巴瘤女患。a钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；cPET/CT显示两个区域的等密度高代谢活性肿块影

诊断--影像PET-CT在乳腺淋巴瘤的诊断和分期中具有一定价值一位45岁患有左乳腺原发B细胞淋巴瘤女患。a钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；cPET/CT显示等密度高代谢活性肿块影胃部淋巴瘤-常规检查实验室检查：血常规、HIV检测、肝肾功能检测、血清学检测、乳酸脱氢酶（LDH）检测；乙型肝炎和丙型肝炎的血清学检测影像学检查：增强CT扫描，胸、腹、盆腔的PET-CT扫描用以评估疾病的远处情况骨髓检查:所有患者均应该进行骨髓穿刺和活检中枢神经系统检查：头颅CT,脑脊液检查

常规检查胃部淋巴瘤-常规检查

PBL分期特点AnnArbor分期系统Cotswold修订（1989）Wiseman-Liao定义PBL临床分期为IE期或IIE期，或“早期”，IE期和IIE期差别很大:IE期5年OS为78%-83%VSIIE期5年OS为20%-57%[1]双侧PBL比较少见，但双侧PBL分期目前存在争议，至今关于PB-DLBCL研究报道中将双侧乳腺PBL分为IV期，而其他报道也有将其定位为IE期或II期[2]；目前为了统一标准，根据双侧PBL的较差的预后，将其定为IV期[3]1.ZhaoSClinLymphomaMyelomaLeuk2011；33-372.FukuharaSEurJHaematol2011;434-440.3.WongWWJSurgOncol2002;19-25.

预后分层PBL的预后评估是基于IPI基础之上国际预后指数（IPI）年龄>60岁血清LDH>1*正常值一般状态评分2-4III期或IV期结外受累部位>1个经年龄调整的国际预后指数（aaIPI）患者<60岁：III或IV期血清LDH>1*正常值一般状态评分2-4影响PBL的预后因素：微血管密度越高，预后越差结外多发病变（MED）较结外单发病变（OED）预后差研究表明肿瘤直径>4-5cm患者预后差其他不良预后包括：Ann-Arbor分期>IE体能状态差血清LDH水平（以上均包括在aaIPI内）目前新的分子预后指标在PBL中尚未深入开展

预后评估左图：30例原发乳腺DLBCL的5年OS为87%，和5年PFS为77%NozomiNiitsu.LeukemaResearch.32(2008)1837-1841

预后评估图原发乳腺DLBCL和原发淋巴结DLBCL的PFS和OS比较均无明显差别Ho-YoungYhim.InternationalJournalofCancer.131(2012).235-243.

治疗乳腺淋巴瘤治疗的总体策略？A手术、放疗的地位？C依生物学标志设计治疗方案？EASCT一线巩固治疗的地位？R-CHOP以外的方案？B中枢系统预防治疗的作用？FD胃部淋巴瘤-常规检查

治疗--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244治疗--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244初诊PB-DLBCL的治疗建议治疗--概述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244续上图胃部淋巴瘤-常规检查

治疗--化疗

大部分研究显示DLBCL,以蒽环类为基础的治疗，其中最常用CHOP方案能使PBL患者获益，甚至病灶局限的患者利妥昔单抗在PB-DLBCL治疗中的作用？在一项初诊32例新诊断PB-DLBCL患者的前瞻性研究中比较加大剂量化疗与低计量组比较，无生存获益，但CNS无复发，相对于既往无利妥昔单抗治疗组的CNS复发率为11%[1]；最近一些数据也提示利妥昔单抗可以减低DLBCL的CNS复发，特别是早期，低危PB-DLBCL患者[2]总之，最近研究显示至少4周期以蒽环类为主的治疗，特别是IE期，利妥昔单抗并未明显改善PBL的预后，但是可能明显减低CNS的复发率[3]1.AvilesA.Haematologica20071147-11482.VillaD.AnnOncol20101046-1052.3.SchmitzN.AnnOncol20121267-1273.TreatmentCHOP是最常用的治疗方案(至少4个周期)即使是局部病灶，系统的治疗仍然是有益的Addingchemotherapytosurgery:I期:40.3%to57.2%II期:分别是25%to47%利妥昔单抗对DFS和OS无影响[Aviles2007报道32例病人研究结果]可能会降低CNS发生率(0%vs11%)因为样本量小，很难得到一个确切的结论大量研究显示放射治疗（RT）有益,手术效果有限，limitedsurgeryandchemowasinthepreRituximab/pre-PETera

治疗--化疗胃部淋巴瘤-常规检查

治疗--放疗放疗在PB-DLBCL预后中起到积极的作用，特别对于无腋前线淋巴结侵犯的病人（IE期）[1]美罗华出现后，放疗对于DLBCL的治疗作用不确定[2]但放疗在PBL的治疗中仍值得推荐的，尤其联合免疫化学治疗局限PBL,但是我们目前仍不能提供合适的放射剂量和治疗范围[3]1.PerskyDO.JClinOncol.2008.26:2258-2263.2.NgAK.JClinOncol.2007.25:757-759.3.dosSantosLV,BMCCancer2012,12:288.

治疗--手术外科手术仅用于诊断，务必力求最小创伤，仅行局部肿瘤切除术患者复发率高，所以外科不作为治疗模式考虑。如果因为误诊为乳腺癌而行外科手术，仍需继续行系统的化疗。

治疗--中枢预防

治疗--中枢预防

治疗--中枢预防

治疗--中枢预防是否PB-DLBCL需要CNS预防治疗？两项关于PB-DLBCL的临床研究报道显示CNS的复发率为11.5%-13.3%[1]；一项930例患者的大型研究显示大约5%-10%的PB-DLBCL患者出现CNS的复发，考虑PB-DLBCL在DLBCL发病率为3%-5%，我们介于PB-DLBCL的较高CNS复发率，推荐所有PB-DLBCL的患者行CNS的预防。仍有大量报道提示中枢预防治疗可能是无效的[2]一些数据支持加用美罗华能够降低CNS的复发率1.SalzbergMPMJ.AtlantaGA2012.2.ParkYH.LeukLymphoma.2004;45:327-330.

治疗--中枢预防

治疗--中枢预防

总结尽管PB-DLBCL有特殊的特征，但因其发病率低，不能归为一类特殊类型；PB-DLBCL的预后与原发淋巴结的DLBCL相似PB-DLBCL的标准治疗方案为以蒽环类为主的免疫化学治疗，也可以考虑放射治疗，尤其在IE期患者PB-DLBCL患者具有CNS高的复发率，该类疾病需要中枢神经系统的预防1.RyanG,etal.;AnnOncol19;233-41;2008Feb2.AvivA,TadmorT,PolliackA;AnnOncol24;2236-44;2013Sep3.BiermanPJ,VillanuevaML,ArmitageJO;AnnOncol19;201-2;2008Feb4.HoseinPJ,etal.;BrJHaematol165;358-63;2014May5.LokeshKN,etal.;IndianJSurgOncol4;368-73;2013Dec

我们的工作回顾性分析我院1992年9月---2006年5月收治的37例PBL患者的临床病理特征、治疗经过及预后因素，探讨更好的治疗模式。我们的工作临床特点：37例均为女性中位年龄45岁（29-82岁）根据AnnArbor分期标准：IE期16例，IIE期12例，