疾病防治研究的设计和评价

疾病防治研究的设计和评价第一页，共52页。第一节疾病防治性研究的重要性

第二页，共52页。从动物试验以及人体病理和生理学研究得到的丰富知识，可能为我们提供许多防治的设想和依据。但是否真正对人体有效，必须经过严格的临床试验。对脑卒中患者的病变段血管作旁路手术以改善病变区血供，可减轻其症状。这从生理学看具有重要的治疗价值，技术上是可行的，且临床上也在开展冠状旁路手术。但一项颈动脉旁路手术的随机对照试验比较了手术治疗和药物治疗的效果。发现９６％的病人术后吻合通路畅通，但两组患者５年后的病死率和脑卒中的发生率相同，手术者甚至死亡更早。第三页，共52页。不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的防治措施常常可能是错误的。增强免疫力的错误疗法

鸡血疗法；食用胎盘。感冒的错误疗法捂汗疗法抗菌消炎疗法运动疗法饥饿疗法多种药物联合疗法第四页，共52页。防治性研究主要解决两个方面的问题：

1、有效性

即“防治措施”是否有真正的临床重要意义，是否能真正改善或预防临床的不利结局。要注意下面两种可能的情况：

①该措施的效应评价来自严格的科研设计，结果真实可信，但只能产生产生有限的效果，不能使临床结果产生明显的改善，无显著的临床意义。②自称为具有“显著”临床效果的措施，但研究中因观察对象数量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影响，或在一组具有特别特征的人群中观察，或对效果大小的判定缺乏可靠的方法，都会使所得结果失去真实性。第五页，共52页。

2、实用性

即“收益”是否超过“损失”，由采用的防治措施可能带来的效益是否超过由其同时引起的副作用。

这是防治性研究的先决条件，无论措施本身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必须超过其同时引起的副作用。第六页，共52页。

准备进行实验研究的预防或治疗的药物与处理措施必须符合以下要求：

1、安全；2、对预防或治疗疾病有效；3、对某疾病如果已经有有效的治疗方法，则新方法应有某些优点，如更安全，副作用更小，方便实用或经济；第七页，共52页。

临床试验的分期：

1、Ⅰ期临床试验试验人数

约10～30人。试验目的

为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副作用，为制定给药方案提供依据。

2、Ⅱ期临床试验试验人数

约100～300人。试验目的

初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。

3、Ⅲ期临床试验试验人数

约1000～3000人。试验目的

进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，并收集安全用药的信息。

4、Ⅳ期临床试验试验目的

新药批准上市后的监测，以获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。第八页，共52页。第二节疾病防治性研究设计的内容和方法

第九页，共52页。一、立题

临床干预试验立题的根本依据：

（1）对欲研究的“处理措施”的作用原理、功用、效力等有一个切实的基本估计。（2）对于所研究疾病在接受该处理措施后其结局所受的影响（预防发病、治愈缓解、改善预后等）有较正确的估计。

立题要有科学性、创新性、可行性。第十页，共52页。

这里所指的防治措施包括了可以增进健康的所有干预措施。总体上可分为以4类：(根据作用效应进行分类)

(1)特异免疫、预防发病主要是免疫苗效果的研究，另外有些病因明确、单一的慢性病也可预防。

(2)根治疾病、治愈患者主要针对一些急性病，如手术切除治疗阑尾炎、抗生素治疗感染性疾病。

(3)缓解症状、防止恶化主要针对一些难以治愈的慢性病，如降糖药对于糖尿病，降压药对于高血压病等。

(4)改善预后、延长寿命如脑血管意外后期的康复治疗措施。第十一页，共52页。

二、设计方案的选择

基本原则:1、设计方案的科学性

所采用的设计方案所获得的研究结果应是真实可靠的，科学的论证强度高。防治性研究最佳的设计方案首选为随机对照试验，其研究结论真实性强，可靠性高。2、设计方案的可行性

即所采用的设计方案在具体的研究单位执行时，在研究的条件、对象的来源、人力、物力等方面要有所保障；可望在预期的研究时间内能完成任务。第十二页，共52页。

三、研究对象的选择

同一种疾病其病程长短、病情轻重、临床分型、是否伴有并发症等的不同将直接影响防治措施的效果，所以在选择研究对象时：1、首先要制订诊断标准（diagnosisstandard）

尽量采用WHO所建议的国际通用标准。另外诊断疾病所采用的检验方法和仪器型别都应符合统一诊断标准的规定。第十三页，共52页。

（2）制订纳入标准（conclusionstandard）

纳入标准的要点是从复杂的研究群体中，选择临床特点相对单一的对象进行研究。如：LieKI等进行利多卡因预防心肌梗死后心室颤动的临床试验，进入试验病人条件除符合心肌梗死诊断标准外，规定：A.症状发作后6小时内；B.70岁以下两条纳入标准。

（3）制订排除标准（exclusionstandard）

在纳入标准的基础上再加入排除标准，能更好地控制非研究因素的干扰。如研究者规定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室传导阻滞、持续心动过缓等为排除标准。

但要注意的是严格的纳入或拔除标准虽然提高了可比性，但失去了整体的代表性，可能会影响到结果的外推。第十四页，共52页。

选择研究对象应注意的问题：

a.选择的对象应是对干预措施能产生反应的人群

如某疫苗的预防效果评价时，应选择某病的易感人群为研究对象。

b.选择症状发作频繁者为研究对象

如平喘解痉药物的疗效试验，最好选择近期频繁发作支气管哮喘的患者为研究对象。

c.选择干预对其无害的人群为研究对象

如在新药临床试验中，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。

d.选择能将实验坚持到底者为研究对象

如一种新药治疗脑出血后肢体瘫痪的临床试验研究，常将伴有严重肝、肾疾病者或伴有癌症的患者除外。

e.选择依从性好的对象

所谓依从性是指研究对象能服从设计安排并密切配合列底的可能性。第十五页，共52页。

四、估计样本量大小

干预试验中影响样本大小的主要因素：①干预措施本身效力的大小

即观察组与对照组出现的结果差异的大小。②第I型(α)错误出现的概率

α越小，要求的量著性水平越高，则所需样本量越大，常定为0.05或0.01。③第II型(β)错误出现的概率

β越小，把握度越高，则所需样本量越大，一般常将β定为0.20；0.10；0.05。④单侧检验或双侧检验。⑤研究对象分组数量

分组越多，则样本量则大。第十六页，共52页。式中：P1：对照组发生率；P2：试验组发生率；

P=（P1+P2）/2；样本量的计算要注意：①以上计算的N是一组人群的大小，如果两组人数相等，则全部实验所需要的样本量为2N；②实验中α和β值一般由研究者根据需要确定，如要使样本大一些以保证结果的可靠性，则可将其数值定得更小；

③要考虑失访对结果的影响，最好在计算的样本量基础上增加10~15%作为实际的样本量。第十七页，共52页。

五、效果衡量的指标及终点的选择

原则：能最大限度地反应处理措施的效应。（1）选与处理因素有特异相关性的指标

如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。（2）选用客观性强的硬指标

不选以主观感觉为主的软指标。（3）选用灵敏度高的指标

如某药治疗缺铁性贫血，指标：a(症状)、b(体征)、c(Hb)、d(血清铁蛋白含量)a、b、c只有在缺铁较明显时才能出现变化，而d则灵敏。（4）选用精确性强的指标，即重复性好的指标。第十八页，共52页。分类：(1)定性——计数常两者结合(2)定量——计量常用指标：（1）防：保护率、效果指数。（2）治：治愈率、有效率、N年生存率、病死率。第十九页，共52页。

第三节

疾病防治研究常用的设计方案第二十页，共52页。随机对照试验一、概述

随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)属一级设计方案。用随机分配的方法将符合要求的研究对象(eligiblesubject)分别分配到试验组或对照组，然后采用相应的试验措施(试验组给予处理因素，对照组给予安慰剂或其他已知效应的措施)。在一致条件下，同步进行随访观察二组的试验效应，通过客观的效应指标对结果进程测量与评价。第二十一页，共52页。结构模式图：研究对象随机分配实验组对照组追踪一段时间比较结局差异干预措施第二十二页，共52页。

二、应用范围

1、应用于临床治疗性或预防性的研究。

如探讨某种新药或新疗法与传统疗法或安慰剂比较是否提高对疾病治疗或预防效果，为正确选择防治决策提供科学依据。2、用于验证性的病因试验

如对原发性高血压患者进行饮食干预、戒烟和适当体育锻炼对防止冠心病的效果；戒烟对防止肺癌的效果等。第二十三页，共52页。三、随机对照研究的特点

（一）随机分组

保证对比各组均衡可比，防止混杂偏倚。（二）研究者可以主动控制研究对象的条件

根据研究需要规定若干纳入和排除条件，也可增强组间可比性。（三）试验对象的特点

作为治疗的对象必是需要治疗的原发病例；作为预防的对象必是无病者。以保证结果的真实性。第二十四页，共52页。

（四）试验的同步性，条件的一致性

各组对象必须同步性地开展研究，且试验研究的条件和环境也应保持一致，而且是双盲实施。（五）试验观察期一致（六）前瞻性研究

研究结果于适当效应期后才能获得。（七）研究效能高，验证性最强。

偏倚干扰小，真实性和可靠性强，论证强度是最高的。第二十五页，共52页。四、试验设计模式基本模式（P.64，图6-1）符合研究要求且愿意接受试验的对象N试验组对照组随机效应期_+_+第二十六页，共52页。五、常用统计分析方法（一）病因-危险因素的因果关系分析：

各种频率指标的比较，X2检验，危险度分析。（二）治疗性研究资料：1、计数资料：率的显著性X2检验。2、计量资料：t检验，方差分析。3、疗效与剂量、疗程关系则可做相关分析。4、慢性病的长期随访观察的效果可作趋势分析。5、多因素分析。第二十七页，共52页。

其他形式的随机对照试验（一）半随机对照试验半随机对照试验（quasi-randomizedcontroltrial）设计模式同随机对照试验。

区别在于研究对象的分组不是完全随机，而是按照半随机的方式。（如按照研究对象的生日或住院号的奇、偶数进行分组。（见P70图6-4）。可比性差，混杂偏倚可能性大，研究结果的可靠性差。第二十八页，共52页。（二）非等量随机对照试验（unequalrandomizationcontroltrial）临床试验中，尤其是采用标准对照时，为节约样本量，可以采用非等量样本量的方式。往往是试验组人数多于对照组，通常可按2:1或3:2的样本量比例。第二十九页，共52页。（三）组群随机对照试验组群随机对照（clusterrandomizedcontroltrial）是以一个家庭、一个小组甚至一个村镇作为随机对照试验的对象单位，进行随机分组。

适用于一些干预性试验，如预防心血管病的饮食干预，一家人难以用不同的饮食。组群随机程度较个体随机差，故所需样本量要大于个体随机（>1/2）。第三十页，共52页。

交叉试验

一、概述属于一级设计方案，它是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后将处理措施互相交换，最后将结果进行对比分析的设计方法。

要使同一患者接受二种措施或二种药物治疗，而后比较两者的结果，可采用交叉试验。本试验分二个阶段进行，何种处理在前可由研究者决定或随机确定。二阶段之间有一洗脱期，其长短视处理因素而定。若为药物至少需5个半衰期时间，以免发生前后干扰。

二、应用范围

主要适用于慢性病。如溃疡病，支气管哮喘，高血压等药物筛选。第三十一页，共52页。

三、设计方案

一般模式：

NNeR

四、结果分析

由于本试验中的每个患者都接受了二种治疗，可采用配对2或配对t检验。甲组：方案A

乙组：方案B治疗期D

DD

D洗脱期方案A方案BDDDD第三十二页，共52页。五、交叉试验优缺点（一）优点每个受试者都接受了二种处理，可减少一半样本量。患者自身前后比较，消除了个体差异，误差小。同体比较，无需分组分层，避免选择偏倚。可为同期对照。（二）缺点应用范围限于慢性病。洗脱期若需较长，影响病情。二阶段病情不一定完全一样。所需时间较长，可能影响依从性，造成退出、失访等。第三十三页，共52页。前—后对照研究（beforeafterstudy）

一、概念

前后对照研究（beforeafterstudy）属前瞻性（二级设计方案）研究，是将两种不同的措施或两种治疗方法，在前后两个阶段分别应用后，对其结果进行较。

多用于治疗性研究，比较两种不同治疗方案的效果。第三十四页，共52页。DD

二、设计类型（模式）

（一）自身前—后对照1、模式：同一组受试对象在前、后两个不同阶段，暴露于不同条件下的结果或接受不同处理措施的效果进行比较。

（适用于慢性复发性疾病；两个阶段的观察期必须相等）DDE合格病例第一种措施治疗时间

结果（1）洗脱期第二种措施治疗时间结果（2）NeE第三十五页，共52页。2、资料整理格式：第一种措施第二种措施有效无效有效无效

abcd3、统计分析计数资料：采用配对2。计量资料：采用配对t检验。第三十六页，共52页。（二）不同病例前—后对照研究1、设计模式：又称历史性对照研究。一般是以回顾性资料作为对照组，以现在开始的前瞻性资料作为试验组。

（应用上不受病种限制，但可比性较差）

N1E1N2E2

DDDD以往治疗（前）现在治疗（后）第三十七页，共52页。2、资料整理格式：结果处理合计有效无效前后

aba+b

cdc+d合计a+cb+dN3、统计分析：

计数资料：

计量资料：第三十八页，共52页。四、优缺点

（一）自身前后对照研究的优点

1、每个病例在研究过程中均可接受新疗法，不存在自愿参加者偏倚；2、无个体差异；3、节约样本量；4、资料可作配对2或配对t检验，统计效率高。（二）自身前-后对照研究的缺点

1、应用病种限制，仅适于慢性病研究。2、两阶段病情可能不完全一致，影响结果。3、洗脱期过长，可能使部分病人病情加重。亦可能使部分病人退出。第三十九页，共52页。（三）不同病例前-后对照研究的优点

1、有效减少自愿者偏倚。2、较为节约（但历史资料必须可靠）。（四）不同病例前-后对照研究的缺点

可比性难以得到保证；

第四十页，共52页。第四节影响防治性研究结果的因素

第四十一页，共52页。

一、可比性含义重要性是防治性研究的精髓，可比性的强弱直接关系到最后结果的评价和真实性。方法采用严格的纳入或排除标准、配对、分层、随机分配等。

二、样本大小（机遇）样本大小直接反映受机遇影响的程度；但临床防治性研究常常无法在大样本病例上进行，因此应确定一个适当的样本量；对小样本研究结果的解释，应持特别慎重的态度。第四十二页，共52页。

三、对照及安慰剂效应严格的对照是指同期的，与观察组病例完全相似的对照；历史性对照有很大的局限性，常可产生误导。

四、偏倚和机遇

五、沾染和干扰沾染(contamination)对照组患者意外地接受了试验组的治疗措施而导致治疗组效果相对下降的情况—负偏。干扰(co-intervention)试验组患者额外地接受了与试验措施效应一致的其他处理而导致治疗效果增加的情况—正偏。第四十三页，共52页。六、依从性含义：依从性是指纳入观察的患者按照要求进行服药、膳食管理、活动等行为的依从程度。原因：观察期长、治疗费用高、治疗时间长、治疗方法复杂等因素常导致较低的依从性。判定方法：经常提问：“你是否少服了1次或几次药物”；药片计数；测定体液中药物水平；提供特别荧光染色药丸治疗，荧光物质完全从尿中排除，在光照下可显色。改善策略：加强患者的教育和咨询、简化治疗程序、家庭协助治疗计划等。第四十四页，共52页。第五节防治性研究评价的参考标准

第四十五页，共52页。

一、研究结果的真实性（一）研究对象是否随机分组（二）是否实施盲法（三）资料分析及下结论时是否包括全体病例？随访是否完整？病人是否按随机化分组进行分析？（四）防治措施实施开始时，组间可比性如何？（五）除了所考核的治疗外，各组病人的其他治疗是否相同？

第四十六页，共52页。

二、研究结果的临床重要性（一）干预措施的效应大小如何？（二）效应值的精确性如何？

三、研究结果的适用性（一）结果能用于我治疗的病人吗？研究者对研究对象的特点是否作了仔细的