南方医大癌生物学讲义03-3肿瘤病毒如何在细胞中复制（下）

第三章（3）肿瘤病毒如何在细胞中复制（下）“接着上一次，今天我们继续学习肿瘤病毒在细胞中复制传代的其他方式...”脊椎动物基因组中有大量原癌基因

RSV捕获细胞原癌基因c-src形成自己的v-src，利用这些基因来转化被感染细胞。在v-src和c-src发现的一年内，人们开始争相去寻找其他的病毒，这些病毒以相似的遗传途径传递，并可能携带其他的有趣的原癌基因。

另外一种鸡逆转录病毒MC29骨髓细胞瘤病毒（能够在鸡中诱发一种骨髓恶性肿瘤），也属于这类病毒。MC29基因组中也含有捕获的细胞基因，称为v-myc癌基因，这种病毒利用该基因在被感染的鸡中诱发快速生长的肿瘤。如v-src一样，v-myc基因可溯源至正常鸡细胞基因组中相应的原癌基因c-myc。

哺乳动物中也发现了类似的逆转录病毒，它们能够获取细胞原癌基因并将其转化为有效的癌基因。其中，猫白血病病毒在其基因组中获得fes原癌基因，产生猫肉瘤病毒；而一种杂交的大鼠-小鼠白血病病毒在不同情况下可获得两个不同的原癌基因，由此产生Harvey肉瘤病毒和Kirsten肉瘤病毒两种转化性逆转录病毒，在基因组中分别携带有H-ras和K-ras癌基因。表3-3-1：急性转化性逆转录病毒及其捕获的癌基因

在不同情况下，存在于哺乳动物或者禽类DNA中的原癌基因，都能够容易地在所有其他脊椎动物的基因组中被检出。这些基因，如在鸡、鼠和人类中的c-myc，在它们各自的宿主中似乎发挥着相同作用。由此认为，庞大的原癌基因系统存在于所有哺乳动物和鸟类的共同祖先——脊椎动物的基因组中，并与脊椎动物基因组中其他大多数基因一样，都遗传到了它们的现代物种中。事实上，人们至今已经发现了30多个不同的脊椎动物原癌基因。慢性转化性逆转录病毒通过将其基因组插入细胞原癌基因旁激活原癌基因

如上所述，病毒从被感染的宿主细胞基因组中捕获原癌基因后，转化感染细胞，诱导其癌变。那么有一个新的疑惑：像ALV这种不携带癌基因的病毒是如何诱发恶性肿瘤的呢？

病毒在被感染宿主细胞的染色体DNA上的整合位点是随机的，可能存在几百万个。然而，通过绘制ALV前病毒在白血病细胞染色体DNA中整合位点的图谱，对一系列ALV引发的、在单个鸡中独立出现的白血病进行分子分析，得出了一个出乎意料的结果：这些白血病细胞基因组中，大多数(>80%)ALV前病毒整合染色体DNA的位点紧邻原癌基因c-myc。这一发现很难与观点“前病毒在被感染细胞基因组上几百万个整合位点中发生随机”相符。

人们很快发现，ALV前病毒中的病毒转录启动子破坏了c-myc基因的正常表达调控机制。细胞c-myc基因不再受本来的基因启动子的调控，而是直接受病毒的转录调控，其表达不再受细胞的精密调控，而是受外来“篡权者”的调控，高效持续地表达。

基于此，对“ALV这种不携带癌基因的病毒是如何诱发恶性肿瘤”的疑惑解答如下：ALV感染鸡的造血系统并迅速传播至成千上百万个细胞，每一个感染都能导致ALV前病毒在被感染细胞基因组中的某个位点发生随机整合。在大多数情况下，这种前病毒的整合仅使宿主细胞产生大量的后代病毒颗粒，但是在极低的概率下，前病毒碰巧整合于c-myc基因旁。这个偶然事件导致c-myc基因转化为一个有效的癌基因，它因受邻近整合的前病毒及其转录启动子的作用，不受控制地增殖，几周内其子代细胞便可进一步发展成为更具侵略性的、形成白血病的肿瘤细胞。图3-3-1：插入突变：在ALV感染鸡淋巴细胞时，ALV前病毒（绿色）在细胞染色体DNA中的几百万个不同位点进行随机整合；在罕见情况下，ALV前病毒整合到c-myc原癌基因（红色）中。随后可能造成c-myc基因的转录被ALV强力的、持续活化的启动子影响，从而不受控制地增殖。

由于前病毒整合激活c-myc基因的概率极低，因此在恶性肿瘤被触发之前而要经历几周的时间和几百万次感染。这种特殊的原癌基因的激活机制称为插入突变。迄今为止，对禽类和鼠类逆转录病毒感染的研究证明，整合发生在多于25个不同的细胞原癌基因旁。表3-3-2：插入突变所活化的细胞基因的例子a.后命名为Wnt-l；b.后证实为编码成纤维细胞生长因子(FGF)的基因；c.与Notch受体相关；d.雄激素向雌激素转变的酶；e.指调控造血细胞的生长因子一些逆转录病毒天然携带癌基因

总结上述两类逆转录病毒：一类病毒，如RSV，从细胞中获得癌基因，能够快速引发肿瘤；另一类病毒，如MLV和ALV，不携带癌基因，但能在初始感染后经历较长的潜伏期后在宿主动物上引发肿瘤。实际上，还存在第三类逆转录病毒。

人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）感染了约1%的日本九州居民，终生HTLV-l病毒感染具有3%-4%的概率发展为成年T细胞白血病。广泛的分子研究显示没有任何迹象表明HTLV-1前病毒整合位点聚集在特定的染色体区域。因此，HTLV-1并非通过插入突变引发白血病。HTLV-1前病毒引发白血病的能力来源于病毒基因天然编码的一个或多个病毒蛋白，这其中了解最透彻的是病毒tax基因。

tax基因的产物能够激活前病毒DNA序列的转录，由此产生子代RNA基因组。同时，tax基因产物能够激活两个细胞基因的转录，使其编码重要的生长因子，促进多种造血细胞的增殖。虽然由此引发的增殖本身不会直接造成白血病，但由HTLV-1刺激的细胞能以较低概率形成真正的肿瘤变异体。

特定病毒癌基因的表达，特别是tax，似乎是宿主动物中逆转录病毒复制周期中固有的组成部分。由此认为，HTLV-1前病毒天然携带癌基因。小结：虽然全世界发生的癌症中仅约1/5是与感染性病原体相关的，且病毒和其所激活的原癌基因在人类癌症的发生中发挥的作用也并