临床实用药剂学知识课件

临床实用药剂学知识.1临床实用药剂学知识.1为什么现在要提出药剂学问题剂型是药物临床价值的体现剂型因素：新剂型增加快，用药方式多样化，缓控释，吸入，透皮等出现新问题临床因素：重视药理，忽略药剂；有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关传统医学教育中药剂内容不多传统药剂学与临床结合欠密切(重视工业药剂).2为什么现在要提出药剂学问题剂型是药物临床价值的体现.2药品价值的体现更好的效果副作用少减少用药过程中的监测顺应性好使用方便.3药品价值的体现更好的效果.3药物剂型的临床价值改变药物作用的性质-硫酸镁调节药物作用的时间－气雾剂/注射剂/缓控释制剂/透皮制剂降低或消除药物的毒副作用-缓释茶碱改变药物作用部位，使药物具有靶向性-脂质体/磁性靶向/pH敏感靶向等.4药物剂型的临床价值改变药物作用的性质-硫酸镁.4不同适应症证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药。有的需要较高的血药浓度，如抗生素等。有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通。有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。.5不同适应症证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便不同剂型适应症可能不同克拉霉素：常释片：敏感菌感染缓释片：中轻度敏感菌感染伊曲康唑：针剂，口服液：深部真菌感染胶囊：浅部真菌感染他克莫司：胶囊：抗排异软膏：顽固性湿疹.6不同剂型适应症可能不同克拉霉素：.6药物制剂概述－常规剂型

包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等 传统的常规制剂：片剂：分散片，咀嚼片，可溶性片，舌下片，薄膜包衣片，多层片，异型片胶囊剂：肠溶胶囊，阴道用胶囊…….7药物制剂概述－常规剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂药物制剂概述－药物传输系统

(DrugDeliverySystems)目的：控制药物释放速度、部位、时间手段：缓释和控释系统(sustainedreleaseandcontrolledreleasesystems)：主要口服骨架片，膜控包衣片，微丸包衣技术及胶囊，渗透泵片等经皮给药系统(transdermalDrugDeliverySystems)皮肤帖敷达到稳定和长时治疗作用的缓释和控释系统靶向给药系统(targetingDrugDeliverySystems)血管给药，利用脂质体，微囊或微球等载体将药物有目的传输指某特定组织或部位的系统.8药物制剂概述－药物传输系统

(DrugDeliveryS缓控释制剂.9缓控释制剂.9缓释和控释制剂定义

-中国药典1995-2005版过去很混乱，1985后开始规范术语缓释制剂(SustainedRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢非恒速释放(1级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次控释制剂(ControlledRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢且恒速释放或接近恒速释放(0级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次.10缓释和控释制剂定义

-中国药典1995-2005版过去很混乱平稳的血药浓度--减少副作用Adaptedfrom:ThoySM,DileaC,MartinPTetal,Bioavailabilityofofonce-dailyven-lafaxineextendedreleasecomparedwiththeimmediate-releaseformulationinhealthy.AdultvolunteersCarrTberRes58;492-503,1997.25020015010050004812162024小时75mgIRq12h2×75mgXRq24h1×150mgXRq24h平均血浆浓度(ng/ml)导致副作用无治疗效应.11平稳的血药浓度--减少副作用Adaptedfrom:Th传统剂型－新剂型的用药方法转变-1

缓控释口服制剂优缺点AdvantagesImprovedcomplianceImprovedtreatmentofchronicillnessReductionoffluctuationinplasmaconcentration:prolongedmaintenanceoftherapeuticdruglevelsreducedside-effectsfromtoxicdruglevelsreducesymptombreakthroughReducedGIirritationReducednumberofdosesDisadvantagesIncreasedcost:ofdrugmanufactureperunitdoseInappropriateproductmanufactureGreateramountofdrugadministeredperunitdose:overdosage/poisoningSusceptibilitytodifferencesingastrointestinaltransittime.12传统剂型－新剂型的用药方法转变-1

缓控释口服制剂优缺点Ad.13.13.14.14.15.15渗透泵式控释片.16渗透泵式控释片.16异乐定长效50mg血药浓度曲线.17异乐定长效50mg血药浓度曲线.17AstraZenecaHomepage20045-单硝缓释制剂释放模式与疗效关系.18AstraZenecaHome单硝烟酸缓释片研究

-剂型与潮红关系AmJHealth-SystPharmVol60:15,2003.19烟酸缓释片研究

-剂型与潮红关系AmJHealth-Sy烟酸缓释片研究

-剂型与肝毒性关系.20烟酸缓释片研究

-剂型与肝毒性关系.20缓控释口服制剂注意点剂量突释(dumping) Medline文献1983-2000共9篇，2/9有 damping,而中毒〕：分片（分胶囊〕服用,管饲遇到问题起效时间延迟（如不含速释部分〕.21缓控释口服制剂注意点剂量突释(dumping).21Pot.chloride

(EXTENDED-RELEASE)

（如补达秀等〕

Swallowwholewithfullglassofwater Donotcheworcrush. Youmaynoticesomethingthatlookslikeatabletinyourstool.Thisisnormal.

Micormedex2003.Q3.22Pot.chloride(EXTENDED-RELEASE依从性与疗效有效性心理安全性价格社会口味频度方法文化依从性陈文提供.23依从性与疗效有效性心理安全性价格社会口味频度方法文化依从性陈改善顺应性实例慢性病用药1/d：降糖药，降压药抗结核复方制剂肝炎的长效干扰素治疗.24改善顺应性实例慢性病用药1/d：降糖药，降压药.24用药次数对依从性的影响Eisenetal.1990105patients3differentdosageregimensCompliancemonitoredbyelectronicpillcontainersComplianceassessedoveranaverageof5monthsperpatient.25用药次数对依从性的影响Eisenetal.199010使用方便新型定量气雾剂治疗哮喘5%白蛋白用于低血容量休克（20%白蛋白高张，需稀释后用）软袋装密闭式输液方便临床又安全性提高肠道外营养液双腔或三腔袋某些含药输液.26使用方便新型定量气雾剂治疗哮喘.26脂质体制剂.27脂质体制剂.27两性霉素制剂AmphotericinBAmphotericinBcolloidaldispersionAmphotericinBlipidcomplexLiposomalamphotericinB.28两性霉素制剂AmphotericinB.284种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB 0.25mg/kg/dayasasingledose,withadjustedincrementsto1to1.5mg/kg/day AmphotericinB colloidaldispersion3to4mg/kg/dayAmphotericinBlipidcomplex5mg/kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg/kg/dayinitially,increasinggraduallyto3to5mg/kg/day.Micormedex2003.Q3.294种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB片型圆形胶囊(卵园)型片异型片有/无分割线.30片型圆形.30包衣片种类传统糖衣传统肠溶衣薄膜衣肠溶薄膜衣.31包衣片种类传统糖衣.31TABLETS/CAPSULESTHATSHOULDNOTBECRUSHEDAvarietyoforalsoliddosageformsaremarketedthatshouldnotbecrushedpriortoadministrationbecauseoftheirformulation.Ingeneral,theseinclude:1)extendedrelease(otherterms:slowrelease,continuousrelease,sustainedrelease,controlledrelease,timerelease,sustainedaction,delayedaction,longacting,repeataction,timedelayed)medications2)entericorprotectivecoatedmedications

3)medicationsformulatedforsublingualorbuccalabsorptionorthosedesignedtoexertalocaleffectinthemouth(eg,lozenges)4)medicationsthatareoffensive-tastingtothepatient,irritatetheoralmucosa,orcontaindyesorsubstanceswhichmaystainteethortheoralmucosa;thesemaybegiventopatientswithNGtubes.32TABLETS/CAPSULESTHATSHOULDN掰开服用拜心通（NifedipineGITS）优喘平可以掰开用.33掰开服用拜心通（NifedipineGITS）优喘平可以掰Thefollowingisapartiallistofproductsshouldnotbecrushed(2)K-Dur20mEqKeyERTab;9Klor-Con/EFUp-SmithEffTab;2,6Mag-TabSRNicheERTabMotrinUpjohnTaste;Tab;2,5NitroglycerinVariousSLTabsPancreaseMcNeilECCap;1ProcardiaPfizerDelayedabsorption;4,7ProscarMerckTab;crushedtabs

shouldnotbehandledbypregnantwomen

Tegretol-XRCibaERTabTheo-DurKeyERTab;2,9舒弗美

广东迈特兴华

ERTab补达秀

广东迈特兴华

ERTab福乃得

广东迈特兴华

ERTab10

.34ThefollowingisapartiallisOmeprazole

胃管给药问题OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH;atapHoflessthan4thedegradationhalf-lifeis10minutes,comparedtoahalf-lifeof18hoursatpHof6.5.AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons:CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosecwaspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater;atotalof140milliliterswasused(Larsonetal,1996)Micormedex2003.Q3.35Omeprazole胃管给药问题OmeprazoleisDRUG-INDUCEDESOPHAGITISDOXYCYCLINEASPIRINNSAIDsPOTASSIUMCHLORIDE(primarilySlow-Kandotherwaxmatrixforms)IRONQUINIDINECLINDAMYCINEMEPRONIUMBROMIDEALANDRONATE(Fosamax)Micormedex2003.Q3.36DRUG-INDUCEDESOPHAGITISDOXYCYDRUG-INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例

－ALANDRONATE服药方法Alendronateshouldbetakeninthemorningwithafullglass(eg,6to8ounces)ofwaterATLEASTone-halfhourbeforefood,beverages,orothermedications.Waitinglongerthan30minutesbeforeeatingimprovesabsorptionofalendronate.Patientsshouldbeadvisedtotakeeachdosewithafullglassofwaterandremaininanuprightpositionforatleast30minutesaftertakingthedose(ProdInfoFosamax,1999).

Micormedex2003.Q3.37DRUG-INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例胶囊剂传统胶囊肠溶胶囊内容物 细粉（主药，赋型剂，填充剂) 包衣颗粒 小丸（Pellets〕，均一/不均一 小型片，不均一 液状(软胶囊).38胶囊剂传统胶囊.38.39.39小丸型(pellet)制剂小丸型制剂应用方式:不同粒径混合装囊(Eryc)不同包衣厚度装囊(Contac)制成片剂(TheoDur)小丸型胶囊优点:属多剂量剂型,释药速率可组配,无时滞现象小丸体积小(1-3mm),GI输送食物节律的影响小在GI分布面积大,生物利用度高,GI刺激小胶囊含药量宽(1%-95%),装药量大(达600mg).40小丸型(pellet)制剂小丸型制剂应用方式:.40注射剂.41注射剂.41注射剂粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥初始溶媒，输液用溶媒复配液稳定性：室温/冷藏/冰冻粉针溶解速度粉针/水针利弊混悬型针剂的粒度浓配品用前再稀释pH,渗透压内部压力，有时为负压外璧残留.42注射剂粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥.42注射剂赋型剂问题表面活性剂过敏/溶血高浓度酒精溶媒输液过快,醉酒样表现输液中一般是不允许有抗氧剂的不少产品对溶媒不做质量控制,空子多.43注射剂赋型剂问题表面活性剂过敏/溶血.43

检索近十年国内外文献80篇

国内4篇，国外76篇郑策等.中国药学杂志2005;40:644.44检索近十年国内外文献80篇郑策郑策等.中国药学杂志2005;40:644.45郑策等.中国药学杂志2005;40:644.45郑策等.中国药学杂志2005;40:644.46郑策等.中国药学杂志2005;40:644.46郑策等.中国药学杂志2005;40:644.47郑策等.中国药学杂志2005;40:644.47.48.48聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）

过敏反应预防措施采用非PVC（非聚氯乙烯）输液装置减慢输注速率或适当稀释后输注血中2µl/ml即可发生过敏反应预先给与皮质激素、抗组胺药

魏晓慧,等.中国医药工业杂志,2001,32(4):188.GelderblomH,etal.EurJCancer,2001,37(13):1590..49聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）

过敏反应预防措施采用非PV配套输液器材必须使用非PVC

输液器：紫杉醇防止注射剂吸收的个别药物：硝酸甘油类严格避光注射剂：硝普钠，尼莫地平容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理.50配套输液器材必须使用非PVC输液器：紫杉醇.50塑料与药物的相互关系透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内释出-塑料中某些组分释出到药物中吸着-药物被塑料吸着化学反应-药物与塑料某组分反应变性-药物引起塑料的理化性质改变.51塑料与药物的相互关系透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内.5我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究李大魁,刘文彬,诸明,王又红,陈兰英:硝酸甘油在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:13-16李大魁,诸明,刘文彬,沈以凤,叶立:安定在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:536-539李大魁,诸明,刘文斌,赵青:氯丙嗪和异丙嗪在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1991;11:496-498.52我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究李大魁,刘文彬,药品在输液装置的吸着现象

(Sorptionphenomena)本质：物理配伍禁忌（physicalincompatibility）定义：完整药物分子自药液吸附到容器/装置表面或吸收到其材质内部研究先锋：MoorhatchandChiou早期研究：Nitroglycerin,Warfarin,VitaminA,Dactinomycin,Insulin对象：玻璃/塑料袋/输液装置/输液滤器吸收现象：主要指塑料装置，尤其PVC材质（增塑剂导致）.53药品在输液装置的吸着现象

(Sorptionphenome.54.54输液装置的释出现象

Leachingphenomena主要指PVC的增塑剂（phthalateplasticizers）释出注射剂中的表面活性剂促进释出如紫杉醇注射剂含CremophorEL

临用前将本品稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，静脉滴注(药品说明书2005).55输液装置的释出现象

Leachingphenomena主要为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增塑剂，而DEHP的释出对人体有害。PVCpolymer55%DEHPplasticizer40%Zincoctanoate1%Calciumorzincstearate1%N,Ndi-acylethylenediamine1%Epoxysoyaorlinseedoil10%FormulaforaTypicalPVCContainer(Medical)PVC中的增塑剂:DEHP苗岩提供2002.10.56为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增最近的文献报告乙胺碘呋酮:600ug/ml,PVC

软袋12h,降至60%川芎嗪:0.2mg/ml,PVC

软袋8h,降低26%卡莫司丁:PVC软袋5.52h,降低25%紫杉醇:PVC

软袋见白色絮状物芬太尼:PVC软袋15min下降25%CyA:PVC

管，24小时，损失40-50%FK-506:PVC

软袋6h,降低15%尿激酶:PVC软袋2-30min,降低15-20%VitA:PVC软袋,降低23%,玻璃瓶29%中国药房

2003;14:694.57最近的文献报告乙胺碘呋酮:600ug/ml,PVC软袋输液胶塞掉皮痟问题质量标准并不要求100%不掉皮痟丁基胶塞是有安全保证的可见异物是可以被终端滤器截留的贵重药品输液内发现异物可在PIVA条件下过滤至清后谨慎使用问题：胶塞质量与掉皮痟关系？.58输液胶塞掉皮痟问题质量标准并不要求100%不掉皮痟.58输液渗透压问题.59输液渗透压问题.59临床复配后溶液的贮存稳定性Ganciclovir

10mLvialofganciclovircanbedilutedwith10millilitersofsterilewaterforinjection(USP)withastabilityof12hoursatroomtemperature;thesolutionshouldnotberefrigerated. Afterreconstitutionwitheither0.9%SodiumChloride,5%Dextrose,Ringer'sInjection,orLactatedRinger'sInjection,USP,theinfusionsolutionshouldbeusedwithin24hours.Theinfusionsolutionshouldberefrigerated(ProdInfoCytovene,1998)

Micormedex2003.Q3.60临床复配后溶液的贮存稳定性Ganciclovir 10mL注射剂包材废物处理

GanciclovirDISPOSALPROCEDURES

Ganciclovirisanucleosideanalog;considerationshouldbegiventohandlinganddisposalaccordingtoguidelinesissuedforothercytotoxicdrugs(ProdInfoCytovene）.61注射剂包材废物处理

GanciclovirDISPOSAL50年代 玻璃瓶

70年代 塑料瓶

70年代末期全密闭式软袋输液装置/容器的变革

.62输液装置/容器的变革.62

输液引起的败血症:回气所致使用过程输液污染的研究

玻璃瓶如悬挂超过48小时,有9%的输液被污染与输液的时间长短直接有关时间越长，危险性越大空气污染情况DumaRJ,WarnerJF,andDaltonHPSepticaemiafromintravenousinfusions,NewEnglandJ.Med.1971;284,257..63

输液引起的败血症:回气所致使用过程输液污染的研究Duma仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):53.64仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):53仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):53.65仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):53胡必杰等中华医院感染杂志2005密闭式输液显著降低药液细菌污染率.66胡必杰等中华医院感染杂志2005密闭式输液显著降低药液细含药输液问题.67含药输液问题.67治疗型输液优点由于其不需要配制，无需添加溶媒，剂量准确，可有效避免二次污染，使用方便快捷葛根素葡萄糖输液，克服了原葛根素小针剂需以50％丙二醇为溶媒而造成血管刺激和过敏反应的缺点；抗感染药阿奇霉素葡萄糖输液的不溶性微粒检查能符合药典规定，避免了以前将阿奇霉素粉针溶于5％葡萄糖液的过程中造成的严重微粒污染；抗肿瘤药米托蒽醌葡萄糖输液的使用，减少化疗药物粉针临时配液时对医护人员潜在的危害。

2004-11-17中国医药报2005-03-31.68治疗型输液优点由于其不需要配制，无需添加溶媒，剂量准确，可有质量研究和质量控制方面并非等同大输液在不溶性微粒控制、有关物质检查、提高有效成分分析方法检测的灵敏度与正确性方面要求都更高。丹参小针剂的质控标准仅检查3项。而丹参大输液的检查却有17项丹参大输液有效成分的控制标准也从一种增加至三种，从而增强了药物的可控性及有效性．对某些水溶性较差的药物，小针剂中通过加入助溶剂、调节pH等方法制成，改为大输液后，在其运输或使用过程中，温度变化的情况下，对质量是否合格、有无药物析出、无菌及细菌内毒素和热源检查等问题的研究都增加了一定难度

2004-11-17中国医药报2005-03-31.69质量研究和质量控制方面并非等同大输液在不溶性微粒控制、有关物卡文Flu.70卡文Flu.70给药方式的革新

加药器安全、无药物气雾泄漏，特别适用于化疗药物、抗生素等有潜在危害的药物操作简便、节省时间操作步骤比使用注射器少、微粒产生少ABCBaxter提供.71给药方式的革新加药器安全、无药物气雾泄漏，特别适用于化疗药气雾剂.72气雾剂.72气雾剂的分类溶液型：Isosorbidedinitrate,含醇类以溶解药物混悬型：70年代兴起，无醇类刺激型乳剂型：供外用定剂量气雾剂(MeteredDoseInhaler,MDI)：每喷剂量固定，多吸入用非定剂量气雾剂：主要外用呼吸启动的MDI：如3M牌干粉吸入剂(DryPowderInhaler,DPI)：不含propelant喷雾用溶液：如沙丁胺醇.73气雾剂的分类溶液型：Isosorbidedinitrate影响吸入剂疗效因素配方及吸入装置方面：粒度分布，剂量恒定，泄漏（压力型〕病人方面：操作难度仅次于注射剂，使用指导，手－呼吸操作配合.74影响吸入剂疗效因素配方及吸入装置方面：粒度分布，剂量恒定，泄各类吸入装置特点(1)－MDI应用最普遍，以混悬型多用必须倒置使用(阀门容积定量)混悬型用前必须摇匀含氟抛射剂(CFC)将禁止使用操作配合很重要，小儿和老人使用困难.75各类吸入装置特点(1)－MDI应用最普遍，以混悬型多用.75各类吸入装置特点(2)－DPI将禁止CFC使用，导致DPI发展很快呼吸启动，操作配合要求低呼吸启动要求较高吸气流吸入后，必须漱口，减少ADR，尤其是激素类药儿童启动DPI困难（气力不足〕干粉局部刺激.76各类吸入装置特点(2)－DPI将禁止CFC使用，导致DPI发Ventolin吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现杜小丽等.2001.77Ventolin吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现杜小丽等.透皮吸收剂剂量调整方法起效时间皮肤状态残留药物控释机制防水性能.78透皮吸收剂剂量调整方法.78芬太尼贴剂安全使用起效慢，病人自行多贴过量用新贴剂前忘记撕掉旧帖贴药部位热敷或用电热毯病人发烧时必须停用出现呼吸困难，嗜睡，呼吸变慢或头晕等症状时必须就医台湾医药新闻2006/6/26.79芬太尼贴剂安全使用起效慢，病人自行多贴过量台湾医药新闻20与药剂学有关的不良反应剂量dumping血药浓度过高用前稀释不充分，局部和全身反应赋性剂过敏和毒性片剂食道黏附，局部刺激或损伤吸入剂用后不漱口，GI吸收的影响.80与药剂学有关的不良反应剂量dumping血药浓度过高.高危险药物外形太相似.81高危险药物外形太相似.81小针药品效期标识

潜在医疗风险，医院管理认证必查SFDA不强制要求标识效期（老药价低，企业代表反对）进口合资药100%标识部分国产药已开始标识效期.82小针药品效期标识潜在医疗风险，医院管理认证必查.82药品质量问题药品质量是药疗前提中国药品质量现状质量差异大中国医院药师的特殊责任结合临床的实验研究文献复习专题培训.83药品质量问题药品质量是药疗前提.83符合国家相应标准的药品质量是一样的？符合国家相应标准的药品质量是合格的的药品国家药品标准只是及格线，不同厂牌间差异客观存在，换言之，是合格药品但不一定是质量最好的产品内控标准有时是拉开差距的重要指标目前药品标准正在整顿阶段，地标产品尚要生存1－2年，质量调整期间问题较多.84符合国家相应标准的药品质量是一样的？符合国家相应标准的药品质杨昭鹏,徐康森.药物分析杂志2002;22:144-146胸腺肽注射剂质量研究.85杨昭鹏,徐康森.药物分析杂志2002;22:144-146甲状腺片质量标准比较USP24(2000)中国药典2000规格65mg甲状腺粉/片40mg甲状腺粉/片含量38µglevothyroxine9µgliothyroxine含甲状腺特有的碘（I）0.27%-0.33定量方法HPLC碘量法+UV.86甲状腺片质量标准比较USP24(2000)中国药典20临床价值需认真评估的新药新剂型有争议的缓控释制剂小针改大针（含药输液）水针改冻干剂型成盐成酯轮番翻新粉针药物晶形/结晶水改变.87临床价值需认真评估的新药新剂型有争议的缓控释制剂.87手性药物（ChiralDrug）一种对映体为另一种对映体竞争性拮抗剂。如异丙肾上腺素–实质是两种药两种对映体有不同药理作用。如丙氧酚–实质是两种药一种对映体有治疗作用，另一种有副作用。如氯胺酮

提高质量标准两种对映体都有治疗作用，但一种有副作用。如沙利度胺

淘汰其中之一一种有活性，另一种无活性，如左氧氟沙星剂量减半疗效相同，价格相近两种都有活性，但代谢方式不同。如奥美拉唑临床价值略有提高郑虎药物化学4ed2000p481.88手性药物（ChiralDrug）一种对映体为另一种对映体竞不同规格可能适应症不同叶酸：5mg

叶酸缺乏症400mcg

预防神经管畸形甲羟孕酮：2mg

妇科病250mg

肿瘤治疗.89不同规格可能适应症不同叶酸：.89不同剂型适应症可能不同克拉霉素：常释片：敏感菌感染缓释片：中轻度敏感菌感染伊曲康唑：针剂，口服液：深部真菌感染胶囊：浅部真菌感染.90不同剂型适应症可能不同克拉霉素：.90SFDA提醒警惕不同环孢素制剂间转换使用可能带来风险(2010/06/08)

近期，英国药品和保健产品管理局警告，由于环孢素的生物利用度变异性较大，不同商品名称和制剂的环孢素产品在患者未受到密切治疗监测的情况下不得更换使用，要求所有含环孢素的药品按照商品名称进行处方和发售，以将更换产品导致的风险降至最低。若需更换环孢素治疗，要求密切监测患者的血药浓度、不良反应和移植器官的功能。

SFDA官网.91SFDA提醒警惕不同环孢素制剂间转换使用可能带来风险(20病人教育中的药剂学问题不要轻易换品牌的品种（等效性易出问题品种)常出药剂学差错的情况:整服与掰开服,嚼碎服,舌下含等；未剥去外包装；临用现调配有困难，必须用水稀释或溶解的药物；保存方法不当；时间观念－服药时间，起效时间，停药后作用继续时间等特殊给药途径用法指导（吸入剂，五官科，妇科等).92病人教育中的药剂学问题不要轻易换品牌的品种（等效性易出问题品贮存药物在离开药房之前，要了解如何贮存药物。所有的药物都应保存在原始包装中。一个原因就是有些药物如果与其它药物一起贮存可能会丧失疗效，而更重要的原因即要防止药物之间的混淆。一定不要将药瓶外的标签撕掉，因为上面标有药物名称、服用方法等重要信息。有些药物需要冷藏保存，而另一些药物则不能冷藏。例如，某些止咳药水遇冷可变粘稠，不易自瓶中倒出。有些人错误的认为将硝酸甘油片剂放在冰箱中可使药物更加稳定。然而事实并非如此：硝酸甘油不能放在冰箱中。即使在药物标签上注明“冷藏保存”，也不意味着可将药物放入冷冻层保存。若药物冷冻后再解冻，片剂包衣可能会变脆，有些液体可能会分层，且不再能被混匀。李大魁等.常用处方药使用指南2001.93贮存药物在离开药房之前，要了解如何贮存药物。李大魁等.常用舌下片剂有些药物被制成片剂，并且服用时必须放在舌下，例如硝酸甘油。这类药物在口腔粘膜被吸收进入血液，与在胃中和肠道被吸收相比，此类药吸收的更快更彻底。

要正确服用舌下片剂，将药片放在舌头下面，闭上嘴。在吞咽之前，在舌下尽可能长时间的保留一些唾液以帮助药片溶解。服用三硝酸甘油脂5分钟后如果嘴中仍有苦味，表明药物仍未被完全吸收，所以服药后至少5分种内不要饮水，如提早饮水，会使药物被完全吸收前将其冲入胃中。药物溶解过程中不要吸烟、进食或嚼口香糖。李大魁等.常用处方药使用指南2001.94舌下片剂有些药物被制成片剂，并且服用时必须放在舌下，例如硝酸局部用软膏和霜剂

绝大部分局部用（用于皮肤）药膏和乳剂局部只在直接给药部位起作用。大多数乳剂和药膏都很贵（特别是类固醇类产品），应在皮肤上涂尽可能薄的一层药物，因为无论薄厚药物的功效都是一样的，而少量用药会更省钱。更重要的是，某些含类固醇的药膏和乳剂在大量使用时会产生毒副作用。李大魁等.常用处方药使用指南2001.95局部用软膏和霜剂 绝大部分局部用（用于皮肤）药膏和乳剂局部只面临的挑战药品推广资料中药剂学内容较少，差错也较多即使在国外权威参考书中，此类资料尚不系统国内药品说明书中普遍缺少必须的药剂学内容(JV和进口产品较好)药剂学知识与临床结合更是中国医院药学的弱点(知识，研究，临床药师).96面临的挑战药品推广资料中药剂学内容较少，差错也较多.96Thanksforyourattention.97Thanksforyourattention.97临床实用药剂学知识.98临床实用药剂学知识.1为什么现在要提出药剂学问题剂型是药物临床价值的体现剂型因素：新剂型增加快，用药方式多样化，缓控释，吸入，透皮等出现新问题临床因素：重视药理，忽略药剂；有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关传统医学教育中药剂内容不多传统药剂学与临床结合欠密切(重视工业药剂).99为什么现在要提出药剂学问题剂型是药物临床价值的体现.2药品价值的体现更好的效果副作用少减少用药过程中的监测顺应性好使用方便.100药品价值的体现更好的效果.3药物剂型的临床价值改变药物作用的性质-硫酸镁调节药物作用的时间－气雾剂/注射剂/缓控释制剂/透皮制剂降低或消除药物的毒副作用-缓释茶碱改变药物作用部位，使药物具有靶向性-脂质体/磁性靶向/pH敏感靶向等.101药物剂型的临床价值改变药物作用的性质-硫酸镁.4不同适应症证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药。有的需要较高的血药浓度，如抗生素等。有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通。有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。.102不同适应症证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便不同剂型适应症可能不同克拉霉素：常释片：敏感菌感染缓释片：中轻度敏感菌感染伊曲康唑：针剂，口服液：深部真菌感染胶囊：浅部真菌感染他克莫司：胶囊：抗排异软膏：顽固性湿疹.103不同剂型适应症可能不同克拉霉素：.6药物制剂概述－常规剂型

包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等 传统的常规制剂：片剂：分散片，咀嚼片，可溶性片，舌下片，薄膜包衣片，多层片，异型片胶囊剂：肠溶胶囊，阴道用胶囊…….104药物制剂概述－常规剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂药物制剂概述－药物传输系统

(DrugDeliverySystems)目的：控制药物释放速度、部位、时间手段：缓释和控释系统(sustainedreleaseandcontrolledreleasesystems)：主要口服骨架片，膜控包衣片，微丸包衣技术及胶囊，渗透泵片等经皮给药系统(transdermalDrugDeliverySystems)皮肤帖敷达到稳定和长时治疗作用的缓释和控释系统靶向给药系统(targetingDrugDeliverySystems)血管给药，利用脂质体，微囊或微球等载体将药物有目的传输指某特定组织或部位的系统.105药物制剂概述－药物传输系统

(DrugDeliveryS缓控释制剂.106缓控释制剂.9缓释和控释制剂定义

-中国药典1995-2005版过去很混乱，1985后开始规范术语缓释制剂(SustainedRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢非恒速释放(1级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次控释制剂(ControlledRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢且恒速释放或接近恒速释放(0级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次.107缓释和控释制剂定义

-中国药典1995-2005版过去很混乱平稳的血药浓度--减少副作用Adaptedfrom:ThoySM,DileaC,MartinPTetal,Bioavailabilityofofonce-dailyven-lafaxineextendedreleasecomparedwiththeimmediate-releaseformulationinhealthy.AdultvolunteersCarrTberRes58;492-503,1997.25020015010050004812162024小时75mgIRq12h2×75mgXRq24h1×150mgXRq24h平均血浆浓度(ng/ml)导致副作用无治疗效应.108平稳的血药浓度--减少副作用Adaptedfrom:Th传统剂型－新剂型的用药方法转变-1

缓控释口服制剂优缺点AdvantagesImprovedcomplianceImprovedtreatmentofchronicillnessReductionoffluctuationinplasmaconcentration:prolongedmaintenanceoftherapeuticdruglevelsreducedside-effectsfromtoxicdruglevelsreducesymptombreakthroughReducedGIirritationReducednumberofdosesDisadvantagesIncreasedcost:ofdrugmanufactureperunitdoseInappropriateproductmanufactureGreateramountofdrugadministeredperunitdose:overdosage/poisoningSusceptibilitytodifferencesingastrointestinaltransittime.109传统剂型－新剂型的用药方法转变-1

缓控释口服制剂优缺点Ad.110.13.111.14.112.15渗透泵式控释片.113渗透泵式控释片.16异乐定长效50mg血药浓度曲线.114异乐定长效50mg血药浓度曲线.17AstraZenecaHomepage20045-单硝缓释制剂释放模式与疗效关系.115AstraZenecaHome单硝烟酸缓释片研究

-剂型与潮红关系AmJHealth-SystPharmVol60:15,2003.116烟酸缓释片研究

-剂型与潮红关系AmJHealth-Sy烟酸缓释片研究

-剂型与肝毒性关系.117烟酸缓释片研究

-剂型与肝毒性关系.20缓控释口服制剂注意点剂量突释(dumping) Medline文献1983-2000共9篇，2/9有 damping,而中毒〕：分片（分胶囊〕服用,管饲遇到问题起效时间延迟（如不含速释部分〕.118缓控释口服制剂注意点剂量突释(dumping).21Pot.chloride

(EXTENDED-RELEASE)

（如补达秀等〕

Swallowwholewithfullglassofwater Donotcheworcrush. Youmaynoticesomethingthatlookslikeatabletinyourstool.Thisisnormal.

Micormedex2003.Q3.119Pot.chloride(EXTENDED-RELEASE依从性与疗效有效性心理安全性价格社会口味频度方法文化依从性陈文提供.120依从性与疗效有效性心理安全性价格社会口味频度方法文化依从性陈改善顺应性实例慢性病用药1/d：降糖药，降压药抗结核复方制剂肝炎的长效干扰素治疗.121改善顺应性实例慢性病用药1/d：降糖药，降压药.24用药次数对依从性的影响Eisenetal.1990105patients3differentdosageregimensCompliancemonitoredbyelectronicpillcontainersComplianceassessedoveranaverageof5monthsperpatient.122用药次数对依从性的影响Eisenetal.199010使用方便新型定量气雾剂治疗哮喘5%白蛋白用于低血容量休克（20%白蛋白高张，需稀释后用）软袋装密闭式输液方便临床又安全性提高肠道外营养液双腔或三腔袋某些含药输液.123使用方便新型定量气雾剂治疗哮喘.26脂质体制剂.124脂质体制剂.27两性霉素制剂AmphotericinBAmphotericinBcolloidaldispersionAmphotericinBlipidcomplexLiposomalamphotericinB.125两性霉素制剂AmphotericinB.284种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB 0.25mg/kg/dayasasingledose,withadjustedincrementsto1to1.5mg/kg/day AmphotericinB colloidaldispersion3to4mg/kg/dayAmphotericinBlipidcomplex5mg/kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg/kg/dayinitially,increasinggraduallyto3to5mg/kg/day.Micormedex2003.Q3.1264种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB片型圆形胶囊(卵园)型片异型片有/无分割线.127片型圆形.30包衣片种类传统糖衣传统肠溶衣薄膜衣肠溶薄膜衣.128包衣片种类传统糖衣.31TABLETS/CAPSULESTHATSHOULDNOTBECRUSHEDAvarietyoforalsoliddosageformsaremarketedthatshouldnotbecrushedpriortoadministrationbecauseoftheirformulation.Ingeneral,theseinclude:1)extendedrelease(otherterms:slowrelease,continuousrelease,sustainedrelease,controlledrelease,timerelease,sustainedaction,delayedaction,longacting,repeataction,timedelayed)medications2)entericorprotectivecoatedmedications

3)medicationsformulatedforsublingualorbuccalabsorptionorthosedesignedtoexertalocaleffectinthemouth(eg,lozenges)4)medicationsthatareoffensive-tastingtothepatient,irritatetheoralmucosa,orcontaindyesorsubstanceswhichmaystainteethortheoralmucosa;thesemaybegiventopatientswithNGtubes.129TABLETS/CAPSULESTHATSHOULDN掰开服用拜心通（NifedipineGITS）优喘平可以掰开用.130掰开服用拜心通（NifedipineGITS）优喘平可以掰Thefollowingisapartiallistofproductsshouldnotbecrushed(2)K-Dur20mEqKeyERTab;9Klor-Con/EFUp-SmithEffTab;2,6Mag-TabSRNicheERTabMotrinUpjohnTaste;Tab;2,5NitroglycerinVariousSLTabsPancreaseMcNeilECCap;1ProcardiaPfizerDelayedabsorption;4,7ProscarMerckTab;crushedtabs

shouldnotbehandledbypregnantwomen

Tegretol-XRCibaERTabTheo-DurKeyERTab;2,9舒弗美

广东迈特兴华

ERTab补达秀

广东迈特兴华

ERTab福乃得

广东迈特兴华

ERTab10

.131ThefollowingisapartiallisOmeprazole

胃管给药问题OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH;atapHoflessthan4thedegradationhalf-lifeis10minutes,comparedtoahalf-lifeof18hoursatpHof6.5.AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons:CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosecwaspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater;atotalof140milliliterswasused(Larsonetal,1996)Micormedex2003.Q3.132Omeprazole胃管给药问题OmeprazoleisDRUG-INDUCEDESOPHAGITISDOXYCYCLINEASPIRINNSAIDsPOTASSIUMCHLORIDE(primarilySlow-Kandotherwaxmatrixforms)IRONQUINIDINECLINDAMYCINEMEPRONIUMBROMIDEALANDRONATE(Fosamax)Micormedex2003.Q3.133DRUG-INDUCEDESOPHAGITISDOXYCYDRUG-INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例

－ALANDRONATE服药方法Alendronateshouldbetakeninthemorningwithafullglass(eg,6to8ounces)ofwaterATLEASTone-halfhourbeforefood,beverages,orothermedications.Waitinglongerthan30minutesbeforeeatingimprovesabsorptionofalendronate.Patientsshouldbeadvisedtotakeeachdosewithafullglassofwaterandremaininanuprightpositionforatleast30minutesaftertakingthedose(ProdInfoFosamax,1999).

Micormedex2003.Q3.134DRUG-INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例胶囊剂传统胶囊肠溶胶囊内容物 细粉（主药，赋型剂，填充剂) 包衣颗粒 小丸（Pellets〕，均一/不均一 小型片，不均一 液状(软胶囊).135胶囊剂传统胶囊.38.136.39小丸型(pellet)制剂小丸型制剂应用方式:不同粒径混合装囊(Eryc)不同包衣厚度装囊(Contac)制成片剂(TheoDur)小丸型胶囊优点:属多剂量剂型,释药速率可组配,无时滞现象小丸体积小(1-3mm),GI输送食物节律的影响小在GI分布面积大,生物利用度高,GI刺激小胶囊含药量宽(1%-95%),装药量大(达600mg).137小丸型(pellet)制剂小丸型制剂应用方式:.40注射剂.138注射剂.41注射剂粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥初始溶媒，输液用溶媒复配液稳定性：室温/冷藏/冰冻粉针溶解速度粉针/水针利弊混悬型针剂的粒度浓配品用前再稀释pH,渗透压内部压力，有时为负压外璧残留.139注射剂粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥.42注射剂赋型剂问题表面活性剂过敏/溶血高浓度酒精溶媒输液过快,醉酒样表现输液中一般是不允许有抗氧剂的不少产品对溶媒不做质量控制,空子多.140注射剂赋型剂问题表面活性剂过敏/溶血.43

检索近十年国内外文献80篇

国内4篇，国外76篇郑策等.中国药学杂志2005;40:644.141检索近十年国内外文献80篇郑策郑策等.中国药学杂志2005;40:644.142郑策等.中国药学杂志2005;40:644.45郑策等.中国药学杂志2005;40:644.143郑策等.中国药学杂志2005;40:644.46郑策等.中国药学杂志2005;40:644.144郑策等.中国药学杂志2005;40:644.47.145.48聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）

过敏反应预防措施采用非PVC（非聚氯乙烯）输液装置减慢输注速率或适当稀释后输注血中2µl/ml即可发生过敏反应预先给与皮质激素、抗组胺药

魏晓慧,等.中国医药工业杂志,2001,32(4):188.GelderblomH,etal.EurJCancer,2001,37(13):1590..146聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）

过敏反应预防措施采用非PV配套输液器材必须使用非PVC

输液器：紫杉醇防止注射剂吸收的个别药物：硝酸甘油类严格避光注射剂：硝普钠，尼莫地平容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理.147配套输液器材必须使用非PVC输液器：紫杉醇.50塑料与药物的相互关系透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内释出-塑料中某些组分释出到药物中吸着-药物被塑料吸着化学反应-药物与塑料某组分反应变性-药物引起塑料的理化性质改变.148塑料与药物的相互关系透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内.5我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究李大魁,刘文彬,诸明,王又红,陈兰英:硝酸甘油在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:13-16李大魁,诸明,刘文彬,沈以凤,叶立:安定在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:536-539李大魁,诸明,刘文斌,赵青:氯丙嗪和异丙嗪在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1991;11:496-498.149我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究李大魁,刘文彬,药品在输液装置的吸着现象

(Sorptionphenomena)本质：物理配伍禁忌（physicalincompatibility）定义：完整药物分子自药液吸附到容器/装置表面或吸收到其材质内部研究先锋：MoorhatchandChiou早期研究：Nitroglycerin,Warfarin,VitaminA,Dactinomycin,Insulin对象：玻璃/塑料袋/输液装置/输液滤器吸收现象：主要指塑料装置，尤其PVC材质（增塑剂导致）.150药品在输液装置的吸着现象

(Sorptionphenome.151.54输液装置的释出现象

Leachingphenomena主要指PVC的增塑剂（phthalateplasticizers）释出注射剂中的表面活性剂促进释出如紫杉醇注射剂含CremophorEL

临用前将本品稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，静脉滴注(药品说明书2005).152输液装置的释出现象

Leachingphenomena主要为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增塑剂，而DEHP的释出对人体有害。PVCpolymer55%DEHPplasticizer40%Zincoctanoate1%Calciumorzincstearate1%N,Ndi-acylethylenediamine1%Epoxysoyaorlinseedoil10%FormulaforaTypicalPVCContainer(Medical)PVC中的增塑剂:DEHP苗岩提供2002.10.153为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增最近的文献报告乙胺碘呋酮:600ug/ml,PVC

软袋12h,降至60%川芎嗪:0.2mg/ml,PVC

软袋8h,降低26%卡莫司丁:PVC软袋5.52h,降低25%紫杉醇:PVC

软袋见白色絮状物芬太尼:PVC软袋15min下降25%CyA:PVC

管，24小时，损失40-50%FK-506:PVC

软袋6h,降低15%尿激酶:PVC软袋2-30min,降低15-20%