质量控制实验室管理-上海SFDA钱雪

质量控制实验室管理质量控制制实验室室管理的的主要内内容与98版相比的的主要变变化几个关注注点如何进行行实验室室检查实验室管管理的主主要内容容质量控制制涵盖药药品生产产、放行行、市场场质量反反馈的全全过程，，包括原原辅料、、包材、、工艺用用水、中中间体及及成品的的质量标标准和分分析方法法的建立立、取样样和检验验，及产产品的稳稳定性考考察和市市场不良良反馈样样品的复复核等工工作。实验室是是质量控控制活动动的主要要载体，其核心目的在于于获取反反映产品品质量的的真实客客观的检检验数据据，为质质量评估估提供依依据。实验室管管理的主主要内容容取样留样稳定性考考察试剂及试试液的管管理标准品及及对照品品的管理理仪器的确确认、校校准与维维护分析方法法的验证证及确认认OOS调查原始数据据的管理理检验与98版相比的的主要变变化内容更加加完善增加了实实验室管管理机构构、检验验人员资资质、文文件等具具体要求求；并细细化了实实验室控控制关键键环节的的具体规规范，如如取样、、检验、、检验结结果超标标调查、、留样、、试剂、、试液、、培养基基和检定定菌的管管理、标标准品与与对照品品的管理理等相关关技术要要求；强强化了稳稳定性考考察，提提出了持持续稳定定性考察察的具体体要求。。与98版相比的的主要变变化新增要求求：检验验结果超超标调查查、持续续稳定性性考考察原有要求求，内容容进行了了细化：：取样、、留样、、试剂/试液管理理、标准准品/对照品管管理、仪仪器的确确认、分分析方法法验证、、检验、、记录录关注点——取样取样是质质控过程程中重要要的一环环。如果果样品没没有代表表性，其其分析结结果就不不能得出出整批产产品质量量的准确确结论。。取样错错误会导导致质控控后续过过程处于于可疑状状态。第二百二二十二条条取样样应当至至少符合合以下要要求：（一）质质量管理理部门的的人员有有权进入入生产区区和仓储储区进行行取样及及调查；；（二）应应当按照照经批准准的操作作规程取取样，操操作规程程应当详详细规定定：1.经授权的的取样人人；2.取样方法法；3.所用器具具；4.样品量；；5.分样的方方法；6.存放样品品容器的的类型和和状态；；7.取样后剩剩余部分分及样品品的处置置和标识识；8.取样注意意事项，，包括为为降低取取样过程程产生的的各种风风险所采采取的预预防措施施，尤其其是无菌菌或有害害物料的的取样以以及防止止取样过过程中污污染和交交叉污染染的注意意事项；；9.贮存条件件；10.取样器具具的清洁洁方法和和贮存要要求。（三）取取样方法法应当科科学、合合理，以以保证样样品的代代表性；；（四）留留样应当当能够代代表被取取样批次次的产品品或物料料，也可可抽取其其他样品品来监控控生产过过程中最最重要的的环节（（如生产产的开始始或结束束）；（五）样样品的容容器应当当贴有标标签，注注明样品品名称、、批号、、取样日日期、取取自哪一一包装容容器、取取样人等等信息；；（六）样样品应当当按照规规定的贮贮存要求求保存。。关注点——取样取样人员员要求健康要求求：有传传染性疾疾病和身身体暴露露部分有有伤口的的人员不不宜进行行取样操操作专业技术术要求：：熟悉取取样方案案和取样样流程，，掌握取取样技术术和取样样工具的的使用，，了解样样品被污污染的风风险以及及相应的的安全防防范措施施。关注点——取样取样器具具要求表面光滑滑、易于于清洁灭灭菌；清清洁干燥燥状态下下保存；；无菌产产品取样样时先灭灭菌等根据所取取样品选选择合适适的取样样器具：：取样勺勺、浸入入试管、、加重式式容器、、节点取取样器、、取样棒棒等节点取样样器加重式容容器典型的浸浸入试管管固体用取取样勺关注点——取样取样间要要求洁净级别别等同生生产区域域、不能能使用易易产生颗颗粒物的的材质、、易于清清洁和消消毒等样品容器器要求易于装入入、倒出出样品，，不吸附附样品，，易于密密封和存存贮等关注点——取样取样计划划中药材和和中药饮饮片按照《中华人民民共和国国药典》2010年版一部部附录要要求进行行取样原辅料、、包装材材料按按进进货件数数随机取取样成品取样样通通常为为全检三三倍量，，其中包包括检验验、复验验、留样样量。无菌检查查的样品品应包括括微生物物污染风风险最大大的产品品关注点——取样取样流程程制定取样样方案→取样→→标识→→记录↓异常情况况处理取样计划划示例关注点——留样第二百二二十五条条企业业按规定定保存的的、用于于药品质质量追溯溯或调查查的物料料、产品品样品为为留样。。用于产产品稳定定性考察察的样品品不属于于留样。。留样应当当至少符符合以下下要求：：（一）应应当按照照操作规规程对留留样进行行管理；；（二）留留样应当当能够代代表被取取样批次次的物料料或产品品；（三）成成品的留留样：1.每批药品品均应当当有留样样；如果果一批药药品分成成数次进进行包装装，则每每次包装装至少应应当保留留一件最最小市售售包装的的成品；；2.留样的包包装形式式应当与与药品市市售包装装形式相相同，原原料药的的留样如如无法采采用市售售包装形形式的，，可采用用模拟包包装；3.每批药品品的留样样数量一一般至少少应当能能够确保保按照注注册批准准的质量量标准完完成两次次全检（（无菌检检查和热热原检查查等除外外）；4.如果不影影响留样样的包装装完整性性，保存存期间内内至少应应当每年年对留样样进行一一次目检检观察，，如有异异常，应应当进行行彻底调调查并采采取相应应的处理理措施；；5.留样观察察应当有有记录；；6.留样应当当按照注注册批准准的贮存存条件至至少保存存至药品品有效期期后一年年；7.如企业终终止药品品生产或或关闭的的，应当当将留样样转交受受权单位位保存，，并告知知当地药药品监督督管理部部门，以以便在必必要时可可随时取取得留样样。（四）物物料的留留样：1.制剂生产产用每批批原辅料料和与药药品直接接接触的的包装材材料均应应当有留留样。与与药品直直接接触触的包装装材料（（如输液液瓶），，如成品品已有留留样，可可不必单单独留样样；2.物料的留留样量应应当至少少满足鉴鉴别的需需要；3.除稳定性性较差的的原辅料料外，用用于制剂剂生产的的原辅料料（不包包括生产产过程中中使用的的溶剂、、气体或或制药用用水）和和与药品品直接接接触的包包装材料料的留样样应当至至少保存存至产品品放行后后二年。。如果物物料的有有效期较较短，则则留样时时间可相相应缩短短；4.物料的留留样应当当按照规规定的条条件贮存存，必要要时还应应当适当当包装密密封。关注点——留样原则：有有代表性性；每批批均应留留样；成成品为市市售包装装，原料料可采用用模拟包包装数量：成成品--全检样品品量的两两倍；物物料--应至少足足够进行行鉴别检检验贮存条件件：成品品—注册批准准条件，，效期后后1年；物料料—规定条件件使用：主主动使用用和被动动使用，，均应经经过公司司授权部部门批准准记录：有有记录；；至少每每年一次次目检关注点——持续稳定定性考察察是上市产产品的稳稳定性研研究产品研发发阶段获获取的药药品稳定定性数据据有其局局限性，，商业化化生产后后需要继继续证明明产品有有效期内内的质量量。规范第十十章第三三节（231条~239条）对持持续稳定定性考察察的目的的、对象象、时间间、频次次、方案案、报告告做了具具体规定定。留样、稳稳定性考考察、持持续稳定定性考察察对比关注点——试剂/试液的管管理第二百二二十六条条试剂剂、试液液、培养养基和检检定菌的的管理应应当至少少符合以以下要求求：（一）试试剂和培培养基应应当从可可靠的供供应商处处采购，，必要时时应当对对供应商商进行评评估；（二）应应当有接接收试剂剂、试液液、培养养基的记记录，必必要时，，应当在在试剂、、试液、、培养基基的容器器上标注注接收日日期；（三）应应当按照照相关规规定或使使用说明明配制、、贮存和和使用试试剂、试试液和培培养基。。特殊情情况下，，在接收收或使用用前，还还应当对对试剂进进行鉴别别或其他他检验；；（四）试试液和已已配制的的培养基基应当标标注配制制批号、、配制日日期和配配制人员员姓名，，并有配配制（包包括灭菌菌）记录录。不稳稳定的试试剂、试试液和培培养基应应当标注注有效期期及特殊殊贮存条条件。标标准液、、滴定液液还应当当标注最最后一次次标化的的日期和和校正因因子，并并有标化化记录；；（五）配配制的培培养基应应当进行行适用性性检查，，并有相相关记录录。应当当有培养养基使用用记录；；（六）应应当有检检验所需需的各种种检定菌菌，并建建立检定定菌保存存、传代代、使用用、销毁毁的操作作规程和和相应记记录；（七）检检定菌应应当有适适当的标标识，内内容至少少包括菌菌种名称称、编号号、代次次、传代代日期、、传代操操作人；；（八）检检定菌应应当按照照规定的的条件贮贮存，贮贮存的方方式和时时间不应应当对检检定菌的的生长特特性有不不利影响响。关注点——试剂/试液的管管理实验室应应有试剂剂的管理理规程，，包括试试剂的领领用、登登记、储储存、使使用等规规定。实实验室配配制的试试剂应有有配制记记录。接收试剂剂时应贴贴标签，，标签上上注明接接收日期期。实验验室配制制的试剂剂，标签签上还应应标明试试剂名称称、贮存存条件以以及试剂剂配制人人和配制制日期，，滴定液液还需要要标明浓浓度、校校正因子子以及标标定条件件。试剂应按按规定的的条件贮贮存。试剂应有有合理的的有效期期。剧毒或易易制毒试试剂的管管理应符符合国家家相关法法规的要要求。使用试剂剂时，其其名称或或代号、、生产商商的名称称、生产产日期和和有效期期都应在在质量控控制测试试过程中中记录，，以保证证其可追追溯性。。关注点——标准品/对照品的的管理第二百二二十七条条标准准品或对对照品的的管理应应当至少少符合以以下要求求：（一）标标准品或或对照品品应当按按照规定定贮存和和使用；；（二）标标准品或或对照品品应当有有适当的的标识，，内容至至少包括括名称、、批号、、制备日日期（如如有）、、有效期期（如有有）、首首次开启启日期、、含量或或效价、、贮存条条件；（三）企企业如需需自制工工作标准准品或对对照品，，应当建建立工作作标准品品或对照照品的质质量标准准以及制制备、鉴鉴别、检检验、批批准和贮贮存的操操作规程程，每批批工作标标准品或或对照品品应当用用法定标标准品或或对照品品进行标标化，并并确定有有效期，，还应当当通过定定期标化化证明工工作标准准品或对对照品的的效价或或含量在在有效期期内保持持稳定。。标化的的过程和和结果应应当有相相应的记记录。关注点——标准品/对照品的的管理企业自制制工作标标准品：：企业选选择相应应的物质质，对照照国家标标准品进进行标定定，标定定后的物物质可以以在企业业内部用用作标准准品。实验室应应有标准准品/对照品的的管理规规程，对对其接收收、标识识、贮存存、处置置、分发发等流程程进行规规定。注意：使使用注意意事项是是否明确确规定？？如：不不在室温温贮存的的标准品品是否规规定了从从贮存区区域取出出后恢复复至室温温的时间间；是否否需要在在称量使使用前干干燥等。。不推荐重重复使用用标准溶溶液，如如需重复复使用同同一份标标准溶液液，应对对其稳定定性和使使用效期期进行研研究。关注点——仪器的确确认分析仪器器的确认认是证明明仪器的的安装，，运行和和性能满满足使用用要求，，并建立立相关校校验和维维护程序序的过程程，通常常包括设设计确认认，安装装确认，，运行确确认和性性能确认认。分析仪器器的确认认应按第第七章““确认与与验证””的要求求进行。。仪器分类类关注点——仪器的校校准与维维护第九十条条应当当按照操操作规程程和校准准计划定定期对生生产和检检验用衡衡器、量量具、仪仪表、记记录和控控制设备备以及仪仪器进行行校准和和检查，，并保存存相关记记录。校校准的量量程范围围应当涵涵盖实际际生产和和检验的的使用范范围。第九十一一条应应当确保保生产和和检验使使用的关关键衡器器、量具具、仪表表、记录录和控制制设备以以及仪器器经过校校准，所所得出的的数据准准确、可可靠。第九十二二条应应当使用用计量标标准器具具进行校校准，且且所用计计量标准准器具应应当符合合国家有有关规定定。校准准记录应应当标明明所用计计量标准准器具的的名称、、编号、、校准有有效期和和计量合合格证明明编号，，确保记记录的可可追溯性性。第九十三三条衡衡器、量量具、仪仪表、用用于记录录和控制制的设备备以及仪仪器应当当有明显显的标识识，标明明其校准准有效期期。第九十四四条不不得使用用未经校校准、超超过校准准有效期期、失准准的衡器器、量具具、仪表表以及用用于记录录和控制制的设备备、仪器器。第二百二二十一条条质量控制制实验室室应当至至少有下下列详细细文件……7..仪器校准准和设备备使用、、清洁、、维护的的操作规规程及记记录。关注点——仪器的校校准与维维护用于实验验分析的的设备、、仪器，，测量仪仪表都应应该进行行校准，，包括简简单的测测量仪器器如温度度计，密密度计，，熔点仪仪，和复复杂的分分析仪器器如HPLC，TOC等，关键键的设备备和仪器器应有预预防性维维护计划划。分析仪器器的校准准可以分分为内部部校准和和外部校校准。外部校准准要提供供有校准准结果和和有可追追溯性的的证书。。校准周期期和可接接受标准准的制定定国家强制制校准的的，根据据国家计计量检定定规程进进行校准准；非国国家强制制校准的的项目，，校准周周期和可可接受标标准应在在仪器校校准规程程中详细细规定HPLC校准项目目及周期期示例校准项目校准周期接受标准波长准确度（低波段，咖啡因溶液）波长准确度（高波段，钬玻璃）6个月2.0nm基线噪音和基线漂移6个月噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/h线性测试1年R=0.990进样精密度1年色谱峰面积：1.000%色谱峰高：2.000%国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。2年符合检定规程要求JJG705-2002液相色谱仪检定规程分析天平平校准要要求示例例METTLERAX205分析天平平：可可读性：：0.00001g，称量量范围10mg～200g项目测试方法

校准周期

接受标准

偏载用100g的标准砝码进行称量，计算不同位置的示值误差。

每年不得超过±0.15mg重复性用200g的标准砝码称量6次，计算最大示值与最小示值的差值每年不得超过0.15mg线性称量标准砝码组：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，计算示值误差。每年0.01g≤M≤5g:±0.05mg5g＜M≤20g:±0.1mg20g＜M≤200g:±0.15mg内置校准功能按使用说明书规定进行每月-天平日检1g（E2）每天±0.001g(根据USP不确定度0.1%的要求)100mg（E2）±0.1mg(根据USP不确定度0.1%的要求)国家强制检定JJG1036-2008每年符合检定要求关注点——分析方法法的验证证和确认认第二百二二十三条条物料料和不同同生产阶阶段产品品的检验验应当至至少符合合以下要要求：（一）企企业应当当确保药药品按照照注册批批准的方方法进行行全项检检验；（二）符符合下列列情形之之一的，，应当对对检验方方法进行行验证：：1.采用新的的检验方方法；2.检验方法法需变更更的；3.采用《中中华人民民共和国国药典》》及其他他法定标标准未收收载的检检验方法法；4.法规规定定的其他他需要验验证的检检验方法法。（三）对对不需要要进行验验证的检检验方法法，企业业应当对对检验方方法进行行确认，，以确保保检验数数据准确确、可靠靠；药品生产产过程中中，原辅辅料、中中间产品品、成品品均需经经过检验验，检验验结果是是产品质质量评价价的重要要依据，，检验结结果应准准确可靠靠。分析方法法的验证证（确认认）为检检验结果果的准确确及可靠靠提供了了保障。。分析方法法验证的的目的是是判断采采用的分分析方法法是否科科学、合合理，是是否能有有效控制制产品的的内在质质量。从本质上上讲，方方法验证证就是根根据检测测项目的的要求，，预先设设置一定定的验证证内容，，并通过过设计合合理的试试验来验验证所采采用的分分析方法法能否符符合检测测项目的的要求。分析方法法的验证证依据中中国药典典“附录录XIXA药品质量量标准分分析方法法验证指指导原则则”进行行。检验项目目和验证证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/溶出量测定定量限度准确度-+-+精密度重复性-+-+中间精密度-+-+专属性++++检测限--+-定量限-+--线性-+-+范围-+-+耐用性++++举例关注点——分析方法法的验证证和确认认分析方法法的验证证通常在在产品的的研发阶阶段已经经进行。。关注分析析方法的的转移确确认。关注点——OOS调查第二百二二十四条条质量量控制实实验室应应当建立立检验结结果超标标调查的的操作规规程。任任何检验验结果超超标都必必须按照照操作规规程进行行完整的的调查，，并有相相应的记记录。关注点——OOS调查检验结果果超标（（OOS))定义检验结果果超出法法定标准准及企业业制定标标准的所所有情形形。OOS来源分析错误误产品错误误样品错误误未知错误误几个关注注点——OOS调查OOS调查原则则检验数据据或结果果应默认认为有效效（无论论它是否否符合质质量标准准），不不能随意意丢弃。。一旦出现现OOS结果，必必须进行行调查。。即使已已根据该该结果判判定产品品为不合合格。OOS调查应规规定时限限要求。。几个关注注点——OOS调查OOS调查流程程实验室调调查确确认认OOS结果是否否源于检检验过程程出出现的偏偏差全面调查查确确认认OOS结果产生生的根本本原因，，采取相相应的纠纠正预防防措施调查流程程图实例某一产品品HPLC法测定含含量，标标准为90.0-110%。

含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验99.18符合规定99.50符合规定99.30符合规定99.15符合规定99.33符合规定99.10符合规定均值99.26符合规定OOS调查显示示无实验验室错误误；生产产过程的的回顾和和取样过过程也未未发现任任何错误误或异常常的工艺艺波动；；生产工工艺和产产品历史史数据的的回顾显显示该工工艺的耐耐用性不不存在问问题；中中控检验验、含量量均匀度度、溶解解和其他他检验结结果均与与含量重重新检验验结果相相符合。。基于上述述调查，，QC以重新检检验结果果做为报报告结果果。以上做法法是否存存在问题题？关注点——记录第二百二二十一条条质量量控制实实验室的的文件应应当符合合第八章章的原则则，并符符合下列列要求：：（一）质质量控制制实验室室应当至至少有下下列详细细文件：：1.质量标准准；2.取样操作作规程和和记录；；3.检验操作作规程和和记录（（包括检检验记录录或实验验室工作作记事簿簿）；4.检验报告告或证书书；5.必要的环环境监测测操作规规程、记记录和报报告；6.必要的检检验方法法验证报报告和记记录；7.仪器校准准和设备备使用、、清洁、、维护的的操作规规程及记记录。（二）每每批药品品的检验验记录应应当包括括中间产产品、待待包装产产品和成成品的质质量检验验记录，，可追溯溯该批药药品所有有相关的的质量检检验情况况；（三）宜宜采用便便于趋势势分析的的方法保保存某些些数据（（如检验验数据、、环境监监测数据据、制药药用水的的微生物物监测数数据）；；（四）除除与批记记录相关关的资料料信息外外，还应应当保存存其他原原始资料料或记录录，以方方便查阅阅。第一百五五十九条条与本本规范有有关的每每项活动动均应当当有记录录，以保保证产品品生产、、质量控控制和质质量保证证等活动动可以追追溯。记记录应当当留有填填写数据据的足够够空格。。记录应应当及时时填写，，内容真真实，字字迹清晰晰、易读读，不易易擦除。。第一百六六十条应应当尽尽可能采采用生产产和检验验设备自自动打印印的记录录、图谱谱和曲线线图等，，并标明明产品或或样品的的名称、、批号和和记录设设备的信信息，操操作人应应当签注注姓名和和日期。。第一百六六十一条条记录录应当保保持清洁洁，不得得撕毁和和任意涂涂改。记记录填写写的任何何更改都都应当签签注姓名名和日期期，并使使原有信信息仍清清晰可辨辨，必要要时，应应当说明明更改的的理由。。记录如如需重新新誊写，，则原有有记录不不得销毁毁，应当当作为重重新誊写写记录的的附件保保存。第一百六六十二条条每批批药品应应当有批批记录，，包括批批生产记记录、批批包装记记录、批批检验记记录和药药品放行行审核记记录等与与本批产产品有关关的记录录。批记记录应当当由质量量管理部部门负责责管理，，至少保保存至药药品有效效期后一一年。质量标准准、工艺艺规程、、操作规规程、稳稳定性考考察、确确认、验验证、变变更等其其他重要要文件应应当长期期保存。。第一百六六十三条条如使使用电子子数据处处理系统统、照相相技术或或其他可可靠方式式记录数数据资料料，应当当有所用用系统的的操作规规程；记记录的准准确性应应当经过过核对。。使用电子子数据处处理系统统的，只只有经授授权的人人员方可可输入或或更改数数据，更更改和删删除情况况应当有有记录；；应当使使用密码码或其他他方式来来控制系系统的登登录；关关键数据据输入后后，应当当由他人人独立进进行复核核。用电子方方法保存存的批记记录，应应当采用用磁带、、缩微胶胶卷、纸纸质副本本或其他他方法进进行备份份，以确确保记录录的安全全，且数数据资料料在保存存期内便便于查阅阅。关注点——记录上述条款款规定了了记录填填写、复复核、更更正、保保存等管管理要求求。。实验室记记录的三三种形形式检验记录录实验室日日志，包包括仪器器使用记记录，色色谱柱使使用记录录，标准准品使用用记录等等电子数据据处理系系统、照照相技术术或其它它可靠方方式记录录数据据资料关注点——记录实验室记记录应可可追溯所所有与产产品质量量检验有有关的历历史信息息。记录的检检查应关关注数据据及图谱谱的溯源源性。

数据、图图谱的可可溯源性性判定是是一个复复杂的过过程，在在检查中中需认真真、细致致、慎重重，注意意结合具具体试验验方法从从多方面面着手。。数据、图图谱溯源源性问题题举例打印的图图谱样品品信息不不完整图谱明显显存在有有悖常理理之处不同品种种（或不不同批次次产品））的数据据/照片/图谱相同同HPLC色谱图采采集时间间与运行行时间矛矛盾HPLC色谱图保保留时间间与坐标标轴标示示矛盾积分表中中某一色色谱峰的的有效位位数与其其他多数数峰不一一致效价测定定抑菌圈圈数据相相同如何进行行实验室室检查

一条主线线——检验流程程正确的结结果来自自于正确确的人、、正确的的地点、、正确的方方法从熟悉的的地方入入手，发发现问题题，深入入调查检验流程程中的几几个步骤骤取样样品接收收测试准备备样品测试试数据审核核、评估估和报告告分析后样样品处置置取样：取样申请请→取样样准备→→取样→→送样关键点：：样品是是否有代代表性检查内容容：取样样操作规规程、取取样记录录、人员员、取样样器具等