在飞检大背景下如何做好生产过程控制课件

在飞检大背景下

如何做好生产过程控制

传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。这种被动符合的理念导致很多企业在执行GMP管理的过程中往往会走形式。目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向有效的合规性转变；以风险管理为基础的质量管理体系成为企业保证产品质量的关键；单一的GMP认证、跟踪检查的监管模式向以风险为基础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断创新的检查模式。Contents药品质量实现基础1

GMP对生产控制的要求2

生产过程控制关键点3

GMP和飞行检查常见缺陷分析4一、药品质量实现基础Text1Text2Text3Text4Text5资源配置（硬件和软件）质量手册（明确质量目标）组织架构（职责分工明确）风险管理（识别、评估和控制）持续改进（偏差、纠正和预防）药品质量实现基础——质量管理体系建立药品质量实现基础——人员管理和培训药品质量实现基础——人员管理和培训

岗位/功能GMP知识药学/化学生产工艺厂房设施无菌净化安全知识设备维护物料管理管理能力生产经理III级III级III级II级II级II级I级II级III级经理助理III级II级或III级III级II级II级II级I级I级II级生产主管II级II级II级I级II级I级I级I级I级洁净操作人员I级I级I级基础知识I级/II级I级基础知识基础知识—包装临时人员基础知识基础知识——基础知识基础知识基础知识基础知识—例:生产部各岗位能力矩阵法规要求每年总结培训情况评估手段:实操或试卷必要性时效性有效性药品质量实现基础——人员管理和培训培训效果的定期评估:要求二：标识完整、清晰要求四：行为符合SOP要求一：现场整洁、有序要求三：记录填写完整、清晰、及时药品质量实现基础——现场管理工作习惯物料存贮管理物料发放管理物料使用管理车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转过程，存放避免物料出现混淆；物料和产品储存是否与规定条件一致，并有记录；储存过程关注温湿度敏感物料，比如冷藏物料、需要避光储存的物料等等；不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别注意使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批号、数量等；检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期；零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名；

物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、包装是否破损等，出现异常及时上报和现场QA。

领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确认，确保准确无误；称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时双人独立符合，复核内容包括物料品名、规格、数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是否准确、完整、及时；存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名、规格、批号、数量等信息；投料前：再次核对物料信息、物料外观。数量、帐、卡和实物一致；放行控制明确，质量主导物料退库管理完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录；退库前应经现场QA确认，如物料信息、密封等符合要求方可办理。药品质量实现基础——物料管理

文件管理：确定岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性

及文件版本的有效性

记录管理：保证受控、完整性1、现场不能出现过时或旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作SOP；2、批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺应保持一致。1、记录的版本控制；2、记录应有连续性：预装订的记录或页码受控；3、记录的发放、或打印时间应有记录；4、记录的更换应受控；5、记录应完整归档和保存药品质量实现基础——文件和记录管理填写记录要求：ALCOA+CCEAAttributableA可追溯的；LegibleL清晰的、可见的；ContemporaneousC同步的（与操作同步生成/录入）；OriginalO原始的第一手收据，未经转手的；AccurateA准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误；CompleteC完整的、无遗漏；ConsistentC一致的：与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致；EnduringE长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除、丢弃AvailableA可获得的数据在审计时可见，不被隐藏净化系统运行人员更衣流程清场工作台生产环境保障洁净环境的日常监测项目包括：压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。药品质量实现基础——环境管理二、GMP对生产控制的要求SMP\SOP要求GMP对药品生产过程控制的通用要求国家法规及规范要求企业质量管理体系要求GMP对生产控制的要求GMP对药品生产过程控制的通用要求人员培训；物料贮存、发放、使用及退库；标志、标识；现场定置管理与受控；收率与物料平衡；防止污染与交叉污染；物料转运与控制；工艺规程与规范操作；偏差与变更；洁净区控制与管理；设备管理与维护；中间控制与检测GMP对药品生产过程控制的通用要求关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较；严格执行中间控制的检查、取样和检测；应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响；需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放；有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施GMP对药品生产过程控制的通用要求产品研发工艺注册批准工艺工艺验证批生产根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据工艺规程来制定批生产记录；工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致；批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工艺一致；批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细《生产工艺规程》及岗位SOP工艺规程及要求各工序所需要的设备；生产工艺参数生产环境要求检验步骤及标准为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。过程控制目的基础职责*质量部门：QA\QC现场监控、现场抽验*生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。从技术角度对工艺规范进行审核。*设备部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。生产前：生产现场检查：生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查：生产设备的各项功能符合生产要求；生产物料检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查：直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查生产过程控制的时机与控制重点生产结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制示例清场确认：四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态重点工序：配液、灌装、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码周期结束之大清洁及换品种清洁生产过程控制示例现场物料控制：现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品控制内容：品名、批号、数量、状态标识关注各工序对特殊物料的处理：不合格品尾数取样

生产过程控制示例状态标识控制：文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等

生产过程控制示例卫生管理控制：洁具管理：分类、整洁工衣清洗：时限、编号、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录

生产过程控制示例记录管理控制：记录版本要受控，发放归档要及时。准确及时字清晰，内容真实不抄写。记录完整不空格，不适用格填N／A更改不能涂刮抹，画横签名加日期。名写全称不简写,重复内容不点点。操作复核字要签,代人签名有风险。

四、GMP和飞行检查常见缺陷分析2016年12月9-10日安国市祁澳中药饮片有限公司飞行检查（二）现场检查期间发现该公司员工（尹倩）正在补填写煅磁石（批号：1604041151）《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》（NO:16-04-009）；现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》（文件编码：JL01—018）、生产负责人已签字的空白《批包装指令》（文件编码：JL01—003）、空白《批生产记录》（文件编码：JL01—028）等。

空白记录未受控2016年11月14-16日上海庆安药业集团宿州制药有限公司飞行检查批生产记录的不真实

批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致。如：11月11日生产批号为151101黄芩浸膏粉时，批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当天下午4点上班，到第二天（11月12日）早上2:45一直在班，而企业考勤表上显示该人员于11月11日上午7:52进厂、11:30出厂，下午13:45进厂、19:30分出厂。2016年3月2-4日贵州寿仙药业有限公司飞行检查生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。

在穿心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显。

该企业不具备乳香、太子参、穿心莲三种药材全检条件，但企业检验报告书均显示进行了全检。乳香未购入做鉴别（2）所需的对照品，也不具备含量测定所需的气象色谱仪；太子参现场未见检验用对照品，也无对照品的购入、使用记录，其含量测定图谱存在一图多用的现象；穿心莲现场未见检验用对照品，也无对照品的发放记录，其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。该企业化验室主任周某于2015年2月26日入职，但乳香20150210批次的《原药材检验报告书》的复核人为周某，签发日期为2015年2月13日，时间上明显不符。

存在代签情况2016年4月14-16日白云山东泰商丘药业