微生物药物学绪论详解演示文稿

微生物药物学绪论详解演示文稿第一页，共一百一十六页。（优选）微生物药物学绪论第二页，共一百一十六页。抗生素的一般定义“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。”第三页，共一百一十六页。抗生素与抗菌药物的区别完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。第四页，共一百一十六页。有关专业名词在很多国外的文献中通常可以看到的有：antibiotics;anti-infectiveagents;anti-microbialagents;anti-bacterialagents等。

第五页，共一百一十六页。微生物药物的定义由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。

第六页，共一百一十六页。初级代谢产物与次级代谢产物

作为药物的差别第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；第七页，共一百一十六页。初级代谢产物与次级代谢产物

作为药物的差别第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。第八页，共一百一十六页。初级代谢产物与次级代谢产物

作为药物的差别微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述）。第九页，共一百一十六页。药物的归类——根据功能预防药治疗药诊断药保健药有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。第十页，共一百一十六页。药物的归类——根据来源天然药物（产物）化学合成药物广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。第十一页，共一百一十六页。天然药物的种类生物制品生化药物抗生素微生物药物植物药物中草药基因工程药物生物技术药物等同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以被归纳在不同的范畴。第十二页，共一百一十六页。微生物药学研究的内容

微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。第十三页，共一百一十六页。微生物药物的英文名称Monaghan(1990年):Biopharmaceutin(与Biopharmacetics的区别)中国抗生素专业委员会（1992年）：MicrobialMedicine（扩大了Antibiotics的内容）第十四页，共一百一十六页。生物转化与现代制药

微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到“生物有机”或“生物化工”的领域，而近年来，应用生物转化技术在很多药物以及重要中间体的制备过程中发挥了重要作用。而这一技术所涉及的很多内容与微生物药学所研究的内容相关如，微生物转化菌种的筛选和选育、生物转化过程的调节和控制以及转化产物的分离和纯化等。

第十五页，共一百一十六页。第二节

从抗生素到微生物药物

的发展概况

第十六页，共一百一十六页。开创抗生素时代的渊源1876年，发现“Tyndall现象”的物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气;1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的拮抗作用。第十七页，共一百一十六页。开创抗生素时代的渊源1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产生一种物质来阻止另一种微生物的生长。1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。第十八页，共一百一十六页。1894年，Мечииков研究了微生物间的拮抗作用并指出：“散布在自然界和人类机体内的微生物，会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮助”。他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细胞。这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引起的形态学上的变化，在其后研究青霉素的作用机制时也有发现。

第十九页，共一百一十六页。图1-1细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变1、正常的霍乱弧菌2、受球菌作用后的霍乱弧菌

第二十页，共一百一十六页。微生物产生拮抗作用的可能原因1、营养物质被消耗。2、培养基的理化性质被改变。3、微生物产生的酶的作用。4、产生毒物或抗生素。5、空间的争夺。第二十一页，共一百一十六页。抗生素时代的开创

——青霉素发现的前后（1916~1940年）

1912年，从某种真菌中分离得到曲酸

1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸

1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素

1927年，报道紫色杆菌素

1929年，报道青霉素（但不受重视）

1931年，发现橘霉素

1936年，枝霉粘毒素

1939年，Dubos发现短杆菌素第二十二页，共一百一十六页。抗生素时代的开创

——青霉素的发现图1-2污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长第二十三页，共一百一十六页。青霉素发现者AlexanderFleming第二十四页，共一百一十六页。抗生素时代的开创

——青霉素的发现

1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做进一步的研究。1932年Clutterbuck,，1935年Reid对这种青霉菌的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺胺类药物的研究而将其放弃。第二十五页，共一百一十六页。青霉素的发现

——FloreyandChain的作用Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期邀请Chain研究Fleming发现的具有抗菌作用的溶菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量文献。他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：一是他们的研究兴趣（这是主要的）；二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对医药又有一定的用途，容易获得资助。第二十六页，共一百一十六页。青霉素的发现

——FloryandChain具体选择

青霉素研究的原因第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验，取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡萄球菌相对来说已经没有作用。第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青霉素提纯过程中有所创新。第二十七页，共一百一十六页。青霉素的发现

——希特利的功劳由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。第二十八页，共一百一十六页。抗生素时代的开创

——青霉素的工业化生产

1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。第二十九页，共一百一十六页。抗生素时代的开创

——实现青霉素工业化生产的主要贡献1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功。3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很大的提高。第三十页，共一百一十六页。抗生素发展的黄金时代这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献：一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨；二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效；三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。

第三十一页，共一百一十六页。链霉素发现者Worksman第三十二页，共一百一十六页。表1-1早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种抗生素名称产生菌年份能被抑制的主要病原体临床给药方法青霉素青霉菌1929革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌注射、口服及外用灰黄霉素青霉菌1939发癣菌及表皮癣菌口服、外用短杆菌素短杆菌1939革兰氏阳性球菌外用链霉素链霉菌1944革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌注射、外用氯霉素链霉菌1947同上、立克次氏体及部分病毒口服、外用多粘菌素多粘杆菌1947革兰氏阴性细菌注射、外用金霉素链霉菌1948革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒和原虫口服、注射新霉素链霉菌1949革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌局部制霉菌素链霉菌1950白念珠菌、酵母菌、阿米巴口服、局部土霉素链霉菌1950同金霉素口服、注射第三十三页，共一百一十六页。粘菌素细菌1950革兰氏阴性细菌口服、注射四环素链霉菌1952同金霉素口服、注射曲古霉素链霉菌1952白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌口服、局部红霉素链霉菌1952革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒口服碳霉素链霉菌1952同上口服抗癌霉素链霉菌1953吉田氏肉瘤细胞注射竹桃霉素链霉菌1954同红霉素口服新生霉素链霉菌1955革兰氏阳性细菌口服、注射环丝氨酸链霉菌1955革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服两性霉素B链霉菌1956白念珠菌等口服、注射万古霉素链霉菌1956革兰氏阳性细菌口服丝裂霉素链霉菌1956癌及革兰氏阳性细菌注射巴龙霉素链霉菌1956革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射卡那霉素链霉菌1958革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射利福霉素链霉菌1959革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服、注射第三十四页，共一百一十六页。其他抗生素的发展抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素；抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素;抗病毒抗生素阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有应用价值的天然抗生素。第三十五页，共一百一十六页。抗生素的发展——

历年上市的新抗生素数量

年代1940～19501960s1970s1980s1990s2001后合计产品总数47565230266217修饰品数5284627256137第三十六页，共一百一十六页。抗生素的发展——

2001年以来上市的新抗生素(6种)

抗生素名称

(英文名)商品名开发单位首先上市备注泰利霉素(telithromycin)KetekAventis法国(2001)酮内酯(由红霉素修饰)比阿培南(biapenem)OmegacinWyeth-Laderly日本(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)InvanzMerck&Co.美国(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)达托霉素(daptomycin)DapcinCubistPharmac.美国(2003)酯肽(由A-21978C修饰)卡帕芬净(caspofungin)CancidasMerck&Co.美国(2001)脂肽(由PneumocandinB0修饰)米卡芬净(micafungin)Funguard藤泽药品日本(2002)脂肽(由PneumocandinA0修饰)第三十七页，共一百一十六页。第三十八页，共一百一十六页。半合成抗生素的发展抗生素类别50年代60年代70年代80年代90年代合计青霉素类4（2）12（12）15（15）6（6）1（1）38（36）头孢菌素类6（6）23（23）10（10）11（11）50（50）碳青霉烯类1（1）2（2）3（3）单环内酰胺类2（2）2（2）氨基糖苷类6（0）5（5）6（2）3（2）1（1）21（5）大环内脂类4（0）3（1）4（2）2（2）2（2）15（7）林可霉素类2（1）1（1）3（2）四环素类4（0）5（5）9（5）氯霉素类3（3）1（1）4（4）多肽类7（0）2（0）2（0）11（0）安莎类1（0）1（1）1（1）1（1）1（1）5（4）抗真菌抗生素12（0）3（0）15（0）抗肿瘤抗生素1（0）14（0）2（2）3（3）1（1）21（7）其他抗生素5（0）2（0）7（0）合计47（5）56（28）53（46）30（27）19（19）204（125）合成品占有率（％）10.645088.469010061.27第三十九页，共一百一十六页。半合成抗生素的发展

——6-APA的发现

推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。

1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G获得了6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic,6-APA）.

同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半合成青霉素第四十页，共一百一十六页。半合成抗生素的发展

——7-ACA的发现受半合成青霉素研究成功的启发，英国Glanxo公司的研究人员，从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporinacid,7-ACA），从此，半合成头孢菌素的工作开始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结构改造工作的开展。目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家beta-内酰胺类占60%以上，我国占20~30%左右第四十一页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

1）扩展抗菌谱的修饰

通过向青霉素G侧链导入氨基等的修饰，开发出氨苄西林(ampicillin)与阿莫西林(amoxicillin)等广谱青霉素；向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)与磺苄西林(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林(piperacil-lin)与美洛西林(mezlocillin)等活性更强的广谱青霉素。第四十二页，共一百一十六页。第四十三页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

2）增强抗菌活性的修饰

天然头孢菌素C、头霉素(cephamycins)与头菌素(cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活性极低，都不能应用。经过适当的修饰非但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，成为当前最重要的一类抗感染药物。第四十四页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

2）增强抗菌活性的修饰

利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等单环β-内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰，筛选出的安曲南(azteronam)与卡鲁莫南(carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。第四十五页，共一百一十六页。第四十六页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

2）增强抗菌活性的修饰

去掉土霉素的6位氧，制得多西环素(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌活性比四环素强2～8倍。将四环素4位的二甲氨基再导入7位，合成出米诺环素(minocycline)，抗菌活性比四环素强8～12倍。第四十七页，共一百一十六页。第四十八页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（降低底物对酶的结构适应性）

①向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在β-内酰胺基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。第四十九页，共一百一十六页。第五十页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（降低底物对酶的结构适应性）②向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱β内酰胺酶的稳定性，如头孢呋辛(cefuroxime)、头孢噻肟(cefotaxime)与头孢地尼(cefdinir)等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱β内酰胺酶(氧亚胺β内酰胺酶)分解。第五十一页，共一百一十六页。第五十二页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（降低底物对酶的结构适应性）③向β-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性。如头孢西丁(cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢拉腙(cefbuperazone)与头孢米诺(cefminox)等头霉素对超广谱β-内酰胺酶稳定。第五十三页，共一百一十六页。第五十四页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（消除钝化酶作用基团）选择地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性：地贝卡星(dibekacin,双去氧卡那霉素B)；奈替米星(netimicin,N-乙基西梭霉素)；阿米卡星(amikacin，氨羟丁酰卡那霉素)；阿贝卡星(arbekacin)是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物，活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力，MIC50与MIC90分别为0.39与1.56μg/ml，是一抗MRSA的氨基糖苷。第五十五页，共一百一十六页。第五十六页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（增辟新作用点）3位为酮基的十四元大环内酯－酮内酯有两个以上的作用点，如泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强作用于2001年上市。赛霉素(cethromycin,ABT-773)是进入临床试验的第二个酮内酯，性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡拉莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌(MSSA)、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌、棒状杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，t1/23.6~6.7h，血清蛋白结合率90%，预期疗效与泰利霉素相似。A-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。第五十七页，共一百一十六页。第五十八页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

（增辟新作用点）向四环素类抗生素的9位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素类(glycylcyclines)对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用。其中替吉环素(tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，GRA-936)在低浓度(≥0.12μg/ml)下，即可抑制四环素的高度耐药菌(MIC≤128μg/ml)，对临床分离的重要致病菌(包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌)有广泛活性，对MRSA、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)与耐万古霉素肠球菌(VRE)的MIC90分别为0.5、0.03与0.12μg/ml，优于万古霉素、共杀菌素(synercid)与利奈唑酮(linezolid)，口服300mg，Cmax2.8μg/ml，AUC17.9μg.h/ml，t1/2

长达36h,已进入III期临床试验。第五十九页，共一百一十六页。第六十页，共一百一十六页。化学修饰的目的——

3）克服耐药性的修饰

『增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的修饰』向β-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，探索既增强PBP2a亲和力，又不过分增大血清蛋白结合率的物质。新头孢菌素MC-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活性，抗MRSA、粪肠球菌与肺炎链球菌的MIC分别为0.25~4、0.06~0.5与0.008~1μg/ml。BMS-247243对MRSA的MIC90为4μg/ml。NB-2001抗MRSA活性比万古霉素强，S-3578对MRSA疗效与万古霉素相似，TAK-599对MRSA的MIC为0.88~4.72μg/ml。第六十一页，共一百一十六页。第六十二页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利用度等。第六十三页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

——增强稳定性的修饰：

（1）消除四环素分子中不稳定部分四环素遇酸，6位羟基与5a位氢脱水形成去水四环素(anhydrotetracycline)失去抗菌活性。经修饰除去6位羟基的6-甲烯基土霉素(美他环素,methacycline)，6-去氧土霉素(多西环素,doxycycline)，米诺环素(minocycline)以及全合成的6-去甲基-6-去氧-6-硫杂四环素(硫四环素，thiatetracycline)等对酸稳定并兼具优异的药物动力学性能。第六十四页，共一百一十六页。第六十五页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

——增强稳定性的修饰：

（2）消除红霉素分子中不稳定部分红霉素的6-羟基与9-羰基在酸性下易缩合形成6,9-半缩酮，进而失水转化成脱水红霉素与6,9;9,12-螺缩酮而失去抗菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如6-羟基，9-羰基，12-羟基乃至8位质子，均可阻断此降解反应，提高对酸的稳定性。将红霉素的6-羟基转变为6-甲氧基的克拉霉素(clarithromycin)；红霉素9-羰基肟醚化的罗红霉素(roxithromycin)；红霉素肟经Beckmann重排、N-甲基化制得的阿奇霉素(azithromycin)9-红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉素(dirithromycin)等对酸稳定，药物动力学性能都有明显改善，称为第二代大环内酯抗生素。第六十六页，共一百一十六页。第六十七页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

——增强稳定性的修饰：

（3）消除头孢菌素分子中不稳定部分头孢菌素3-位乙酰氧基在体内被酯酶或非酶水解，降解成羟基化合物，使抗菌活性大幅度降低。将R改变成H、烷基、烯基、烷氧基、卤素等可阻断此种降解，而保持抗菌活性。以适当的含氮杂环基团取代，非但可阻断水解，而且可增强抗菌活性。以适当的带有季氮的杂环取代，与4-位羧基形成内盐，除阻断代谢降解，增强抗菌活性之外，还可以增大水溶性，提高胞膜穿透力。第四代头孢菌素都是这样的化合物。

第六十八页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

——增强稳定性的修饰：

（4）硫霉素稳定化修饰

硫霉素(thienamycin)极不稳定，甚至10μg/ml以上浓度自身即加速分解。经化学修饰获得的亚胺培南(imipenem)增强了稳定性，可注射给药。抗菌谱广，抗菌活性强，是当前临床评价最高的抗生素之一。第六十九页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

改善吸收提高血药浓度的修饰：

（1）制备前药改善口服吸收有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增加口服吸收率，提高血药浓度。口服氨苄西林250mg，Tmax2.0h，Cmax仅为1.7μg/ml，制成前药叔丁酰氧基甲酯(ampicillinpivoxil)，口服同样剂量，Tmax1.5h，Cmax为5.5μg/ml。头孢帕肟口服吸收率为9.4%，Cmax为0.62μg/ml，其前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯(cefpodoximeproxetil)口服吸收率提高到58.1%，Cmax可达8.4μg/ml。第七十页，共一百一十六页。制备氨苄西林前药改善口服吸收第七十一页，共一百一十六页。合成头孢菌素酯型前药改善口服吸收第七十二页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

改善吸收提高血药浓度的修饰：

（2）引入适当基团提高血药浓度

向苯唑西林的苯环上导入氯或氟，可提高血药浓度，如邻氯西林(cloxacillin)、二氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)等异恶唑类青霉素对青霉素酶稳定，血药浓度明显高于苯唑西林，用于治疗产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染。林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其7(R)-羟基转变成7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。第七十三页，共一百一十六页。引入适当基团提高血药浓度

药物RR’剂量(mg)血药浓度(μg/ml)

苯唑西林HH5004.9

邻氯西林HCl5009.2

二氯西林ClCl2509.3

氟氯西林FCl2508.8第七十四页，共一百一十六页。林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。将其7(R)-羟基转变成7(S)-氯的克林霉素，口服与肌肉注射后形成的血药浓度都有明显提高。给药途径口服肌肉注射抗生素剂量TmaxCmax剂量TmaxCmaxt1/2林可霉素500mg2h2.6μg/ml600mg0.5h1.0μg/ml4~6h克林霉素300mg0.75~2h4μg/ml300mg26μg/ml3.5h第七十五页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

改善吸收提高血药浓度的修饰：

（3）修饰侧链提高生物利用度酯肽类抗生素A-21978不吸收，经Actinoplanesutahensis脱去N-末端的脂肪酸，再重新葵酰化，开发出新抗生素达托霉素(daptomycin)。该抗生素能改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基酸。主要抗革兰阳性细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)等革兰阳性耐药菌，t1/28.5~9h，24h尿中排泄出60%，蛋白结合率92%。2003年美国FDA批准用于革兰阳性菌，MRSA与VRE等所致皮肤感染。第七十六页，共一百一十六页。第七十七页，共一百一十六页。4）改善药物动力学性能的修饰

延缓消除半衰期的修饰：利福霉素中的利福平的消除半衰期(t1/2)为2~3h，进一步修饰得到的利福定t1/2为4~5h，利福喷丁为18~30h，利福布丁为36~45h，而利福拉吉则长达55~60h。亚胺培南等碳青霉烯类抗生素消除半衰期较短，亚胺培南、帕尼培南与美洛培南分别为54min、60min与70min，经修饰筛选出的厄他培南(ertapenam)消除半衰期延至3.3~4h，1日静注1次治疗严重感染获得良好疗效。

第七十八页，共一百一十六页。第七十九页，共一百一十六页。碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，且对多数β-内酰胺酶(包括超广谱β-内酰胺酶)稳定，但消除半衰期较短。

碳青霉烯亚胺培南帕尼培南美洛培南

t1/254min.60min.70min.

近年经修饰制得的厄他培南(ertapenem)t1/2延长到3.3～4h。

第八十页，共一百一十六页。5）降低毒副反应的修饰为改善氨苄西林口服吸收，曾将其羧基酯化制成前药，有些已临床应用。但有的品种在消化道内水解可产生醛(甲醛或其他醛)而引起消化系统症状。临床评价指出：水解不产生醛的前药如棱氨西林（lenampicillin）等消化系统副作用轻微。第八十一页，共一百一十六页。第八十二页，共一百一十六页。5）降低毒副反应的修饰

早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性，可引起痉挛。构效关系研究表明：中枢神经毒性与2位含氮取代基有关。直接向鼠脑中注入亚胺培南(imipenem)引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为11与17μg/小鼠，注入培尼培南(penipenem)引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为29与41μg/小鼠，经过修饰获得的比阿培南(biapenem)直接注入鼠脑>300μg/小鼠亦不引起间歇性与强直性痉挛，临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。第八十三页，共一百一十六页。直接向鼠脑中注入碳青霉烯引起痉挛的ED50

碳青霉烯间歇性痉挛强直性痉挛亚胺培南(Imipenem)11μg/鼠

17μg/鼠

培尼培南(Penipenem)2941

比阿培南(Biapenem)>300>300第八十四页，共一百一十六页。比阿培南(Biapenem,Omegacin®)抗菌活性：抗G+活性相当于亚胺培南的1/2~1/4。抗G－活性比亚胺培南强，抗铜绿假单胞菌

活性比亚胺培南强2倍。酶稳定性：对β-内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶稳定，对肾脱氢肽酶比美洛培南稳定，药动力学：Cmax8.8μg/ml(静滴150mg),t1/21h，24h尿中排除60~70%,血清蛋白结合率3.7~10.2%临床疗效：各科感染有效率87.7%(1101/1255)不良反应：2.2%(29/1340)，未出现中枢神经症状。

(0.3g×2/div)第八十五页，共一百一十六页。5）降低毒副反应的修饰

脂肽类抗生素毒性大，且有溶血作用，不能临床应用。修饰酯肽肺囊康定（pneumocandin）B0与A0分别开发出卡帕芬净（caspofungin）与米卡芬净（micafungin）。两者均为1,3-葡聚糖合成酶抑制剂，作用于真菌细胞壁，具有良好抗真菌活性，且不与现有的抗真菌药物交叉耐药，毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B等多烯类抗生素，已分别于2001与2002上市，用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。第八十六页，共一百一十六页。第八十七页，共一百一十六页。第八十八页，共一百一十六页。6）适应制剂需要的修饰

有些抗生素为了适应制剂要求，需进行必要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦，经修饰制成无味红霉素(2'-O-丙酰红霉素十二烷基硫酸盐)与无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)便于服用。四环素经Mannich反应制得的吡咯烷甲基四环素（rolitetracycline）水溶性大，便于注射应用。第八十九页，共一百一十六页。第九十页，共一百一十六页。抗生素的结构修饰的重要性抗生素结构的适当修饰，可扩展天然抗生素的抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能与降低毒副反应，但不是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好的修饰物。有些天然抗生素仅经过微小的修饰，即全然丧失抗菌活性，而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的实例亦不罕见。在筛选新抗生素困难重重的今天，对获得的天然物进行适当的修饰是必要的。第九十一页，共一百一十六页。类别药物开发程度开发单位头孢菌素(3种)BAL5788II期临床试验BasileaRWJ-54428I期临床试验Johnson&JohnsonPPI-0903I期临床试验Peninsula碳青霉烯(4种)DoripenemIII期临床试验PeninsulaCS-023(R-115685)I期临床试验三共/RocheME1036(CP5609)II期临床试验明治制果ME1211(L-084)II期临床试验明治制果/Roche大环内酯(1种)OPT-80I期临床试验Optimer链阳霉素(1种)XRP2868I期临床试验Aventis四环素(2种)TigecyclineIII期临床试验Wyeth-AyerstBAY73-6944(=PTK0796)I期临床试验Bayer糖肽/脂肽(4种)Oritavancin新药申报InterMuneDalbavancinII期临床试验VicuronTelavancinII期临床试验TheravanceRamoplaninIII期临床试验GenomeTherapeutics利福霉素(1种)RifalazilII期临床试验ActiBiotics肽脱甲酰酶抑制剂(1种)LMB415I期临床试验Novartisβ-内酰胺酶抑制剂(1种)AM-112I期临床试验Amura第九十二页，共一百一十六页。微生物来源的其它生理活性物质

——微生物药物的最新组成

第九十三页，共一百一十六页。微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－－HamaoUmezawa第九十四页，共一百一十六页。继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家20世纪50年代，由他领导的科研小组发现了卡那霉素，阐明耐药机制合成得到了阿米卡星，并很快被应用于临床。60年代，他把研究方向确立在寻找抗肿瘤抗生素上，首先发现了抗肿瘤抗生素sakamycin。随后又很快发现了具有临床应用价值的抗肿瘤抗生素博莱霉素(国内曾称争光霉素)，并通过应用定向生物合成原理，筛选获得了更为有效的第二代博莱霉素——培罗霉素(peplomycin)。梅泽滨夫在其一生的研究生涯中，发现了许多新的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素事业作出了巨大的贡献。第九十五页，共一百一十六页。继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家梅译滨夫的另一个重要贡献是提出了酶抑制剂的概念(这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的有关的酶，而不是指由微生物产生的诸如β-内酰胺酶等)，对开创从微生物代谢产物中寻找其它生理活性物质的新时代具有深远的意义。第九十六页，共一百一十六页。酶抑制剂——

酶学研究的几个阶段第一代的研究是以阐明各种酶的一级结构和高级结构为标志；第二代的研究以阐明酶的催化机制和限定分解机制为标志，这对理解酶的生理意义有着重要的作用；对酶抑制剂的研究有可能对炎症、免疫、补体反应、致癌、癌的转移、病毒感染、肌肉营养障碍和自身免疫等各种疾病的病因予以阐明并提出治疗方案，这个领域可被称为第三代的酶学研究；而从微生物代谢产物中寻找酶抑制剂也正是一个新的研究领域，是学科间相互渗透，共同发展的结果。第九十七页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

—已经用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂开创了治疗高脂血症的新纪元普伐他丁洛伐他丁辛伐他丁（合成）氟伐他丁（合成）阿伐他丁（合成）得伐他丁（合成）日本“生命科学与工业”杂志引述医药界权威的评价，认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场革命，其深远影响就如同青霉素治疗感染性疾病一样。第九十八页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

—已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂

开创了治疗糖尿病的新方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇乙格列酯第九十九页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

—已经用于临床的免疫抑制剂环孢菌素A他克莫司（tacrolimus，FK-506）西罗莫司（sirolimus；也称雷帕霉素，rapamycin）霉酚酸咪唑立宾

第一百页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

——其他一些已经用于临床的微生物药物

免疫增强剂：乌本美司胰脂酶抑制剂：奥利司他抗帕金森氏：溴隐亭耐药肿瘤细胞外泵抑制剂：PSC833第一百零一页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

——筛选模型引导的微生物新药的发现

随着对各种疾病发生机理的逐步阐明，药物作用靶的发现以及体外筛选模型的建立（估计目前世界上有3000种左右），使愈来愈多的、以往不可能被发现的微生物来源的生理活性物质被发现并开发成为药物。第一百零二页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

——一些植物专用微生物药物植物生长激素：赤霉素、脱落酸；抗稻瘟病：有效霉素（井岗霉素）、春雷霉素、杀稻瘟菌素S等抗其他植物病原体：多氧菌素、日光霉素、杀螨霉素、皮欧霉素等第一百零三页，共一百一十六页。微生物药物的最新组成

——一些植物专用微生物药物抗菌、促进发育：泰乐菌素、硫肽霉素、恩拉霉素、大碳霉素、维及尼亚霉素等；抗虫、促进发育：潮霉素、越霉素、非典型大环内酯类；除草剂：双丙磷、除莠霉素等；第一百零四页，共一百一十六页。微生物药物的重要地位这不仅仅由于这类药物对各种疾病的作用范围不断地在扩大并取得显著疗效，另外一个重要的原因是，由于来源于微生物次级代谢的生理活性物质具有独特的化学结构，其作为先导化合物开发成为药物的可能性大大地增加。最近几年，我国政府把中药现代化作为开发自主知识产权新药的“重中之重”，因为中药资源是我国特有的资源，从中发现新药的可能性极大。同样，960万平方公里领域中的微生物资源也是我国特有的资源，从中发现微生物新药的可能性也是极大的。第一百零五页，共一百一十六页。第三节

寻找微生物药物的基本途径和方法

第一百零六页，共一百一十六页。