侵袭性真菌感染课件

重症患者侵袭性肺部真菌感染阜外医院吴慧医学真菌分类一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌

重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属各种念珠菌感染所占比例医学重要的霉菌分类霉菌曲霉属非曲霉属烟曲霉非烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉镰刀菌属暗色孢霉赛多孢属接合菌链格孢霉属双极菌属万氏霉属弯孢属茄病镰刀菌尖孢镰刀菌尖端赛多孢多育赛多孢根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属杂色曲霉浅部真菌感染

真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板深部真菌感染

真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括局限性的单一器官感染(如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等)和2个及以上器官(组织)受侵犯的系统性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)浅、深部真菌感染：

深部真菌感染的早期诊断困难：

症状和体征无特异性，易被原发病或已存在的细菌感染所掩盖。感染部位的影像学改变呈多形性，尽管高分辨薄层CT给临床以提示，但有一定的局限性。病原体检测不敏感，传统的真菌培养阳性率较低，而有时对阳性培养结果（如标本来自开放部位）难以判断是污染、定植还是侵袭。尽管生化和分子技术为快速诊断开拓了广阔的空间，但用于早期临床诊断仍需进一步验证其敏感性和特异性。

主要致病菌为：

念珠菌------支气管-肺念珠菌病曲霉菌------侵袭性肺曲霉病隐球菌------肺隐球菌病接合菌------肺毛霉病肺孢子菌：肺孢子虫或卡氏肺囊虫，已从原虫类划归为真菌类肺孢子菌肺炎

危险因素

ICU患者病情危重、复杂广谱抗生素使用侵入性监测和治疗手段的广泛应用（置管、胃肠外营养、肾替代治疗等）合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病使用植入性人工装置ICU停留时间延长免疫抑制剂治疗（糖皮质激素、化疗药物、免疫调节剂）IPFI的诊断要素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。

临床特征：

持续发热>96h，经积极的抗生素治疗无效；具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征；影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。微生物学检查气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清真菌细胞壁成份1,3-β-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。

组织病理学酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－诊断IPFI的三个级别一、支气管-肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净播散性念珠菌病的治疗策略

Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵袭性念珠菌病确诊/拟诊否氟康唑棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的风险）?否血液动力学不稳定?是是光滑念珠菌感染危险因素HIV感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑二、侵袭性肺曲霉病致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉，黄曲霉，土曲霉等。传统治疗为两性霉素B。目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。三、肺隐球菌病健康人对该菌有免疫力,当机体抵抗力降低时，病原菌易于侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、SLE、器官移植等患者。

播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗四、肺毛霉病

接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病。其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。常见抗真菌药物特点（一）多烯类：

1、两性霉素B2、两性霉素B含脂制剂（二）唑类：

1、氟康唑

2、伊曲康唑

3、伏立康唑（三）棘白菌素类：

1、卡泊芬净

2、米卡芬净（四）嘧啶类：5-氟胞嘧啶各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑选择性阻断真菌甾醇14-α-去甲基酶，阻断细胞麦角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜抗菌谱广，几乎对所有真菌有效，较少耐药。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素B易引起肾损伤和红细胞损伤。口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药，0.5-1mg/kg/d，药毒性很大，初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；过快可致惊厥、心律失常；肝脏代谢为主，血透不能清除。含脂制剂：目前有3种制剂，两性霉素B脂质复合体（ABLC），两性霉素B胶质分散体（ABCD）和两性霉素B脂质体（L-AmB），因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。多烯类——两性霉素B氟康唑主要用于念珠菌及隐球菌感染，

治疗400-800mg/d，预防50-200mg/d，疗程不宜超过2-3周，长期治疗者注意肝功能，血中药物可经透析清除。伊曲康唑主要用于曲霉、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌等感染，静脉滴注，第1-2天200mg,bid；第3-14天200mg,qd；之后序贯使用口服液，200mg,bid。也需监测肝功能。伏立康唑主要用于免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染，负荷剂量：静脉6mg/kg,bid一天，维持剂量：静脉4mg/kg,qd。唑类卡泊芬净主要用于发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，及侵袭性念珠菌病、其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。首日给予一次70mg负荷剂量,随后50mg/d的剂量维持.米卡芬净对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌，主要的不良反应是肝功能异常,推荐剂量为150mg/d。棘白菌素类对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；易耐药，少单用；结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。口服吸收迅速；肾损伤、致畸、骨髓抑制；肾脏代谢为主，可经血透析出。嘧啶类——5-氟胞嘧啶疗效治