抗充血性心力衰竭的药物

关于抗充血性心力衰竭的药物第1页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五抗充血性心力衰竭的药物DrugsforCongestiveHeartFailure第2页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五强心苷的药理作用，地高辛、卡托普利、卡维地洛纠正CHF的作用特点其他非强心苷类抗CHF的作用及特点CHF的病理生理及其他药物纠正CHF的作用归纳概括说出教学基本要求第3页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure，CHF)超负荷心肌病(cardiomyopathyofoverload)心肌收缩和(或)舒张功能出现障碍心脏不能排出足量血液以满足全身组织代谢的需要主要表现动脉系统供血不足乏力，疲倦，头晕静脉系统淤血呼吸困难，下肢水肿颈部静脉充盈，怒张第4页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Ventriculardysfunctionlimitsapatient'sabilitytoperformtheroutineactivitiesofdailyliving…TheDonkeyAnalogy第5页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第6页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Howtoimprovethedonkey’sperformance?1.

Reducethecargoonwagon

DiureticsACEIsAT1RblockerAldosterone

blockerVasodilator

ReduceCardiacLoading第7页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2.Stimulatedonkey’sperformanceCardiacglycosidesDobutamineCalciumsensitizerPositiveInotropicEffects第8页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五SPEEDLIMIT35MINIMUM153.Limitthedonkey’sspeed,thussavingenergy-receptorantagonistSaveEnergy第9页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五1.

强心苷类：地高辛、毒毛花苷K等。2.

利尿药与血管扩张药：氢氯噻嗪、硝普钠。3.ACE抑制药：卡托普利、依那普利。4.

血管紧张素II受体拮抗药：氯沙坦5.β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛。6.

其他：钙拮抗药氨氯地平钙增敏剂匹莫苯磷酸二酯酶III抑制药氨力农、米力农

β受体激动药多巴酚丁胺、扎莫特治疗CHF药物的分类第10页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五心力衰竭心输出量降低交感神经系统激活血管收缩心肌重构肾素血管紧张素I醛固酮心室充盈压↑水钠潴留血管紧张素II正性肌力药血管扩张药利尿药螺内酯ACEI阻断药心衰病理生理学改变与药物作用环节第11页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五1.

缓解症状：增加心排血量降低心室充盈压改善血流动力学心衰的治疗目的2.

延缓和防治心肌的重构:

降低心室壁张力抑制肾素-血管紧张素抑制交感神经系统第12页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五一、强心苷类(cardiacglycosides)【来源及化学】来源：来源于植物一级强心苷二级强心苷化学：苷元（甾核+内酯环）糖DigitalispurpurreaRedtoxgloveConvallarinmajalisLilyofthevalleyHelleborusnigerDigitoxose第13页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【药理作用】1

正性肌力作用

(positiveinotropicaction)

增强心肌收缩力特征：(1)高度的选择性

(2)心肌收缩有力而敏捷

a心肌收缩最高张力提高

b心肌纤维最大缩短速率(LVdp/dtmax)的提高

(3)提高衰竭心脏的作功效率，CHF患者心排出量增加。

(4)减少心肌耗氧量第14页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五5100CARDIACOUTPUT(L/min)051015AA2025NormalDECHF+DigoxinCHFBCCongestionFatigueEffectofCHF&DigoxinonFrank-StarlingCurveTulanePharmacologyVENOUSPRESSURE(mmHg)第15页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五正性肌力作用的机制心肌收缩的条件收缩与调解蛋白能量物质与代谢

Ca2+

第16页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（泵出3个Na+,入2个K+）JensC.SkouDenmark1997诺贝尔化学奖得主Na+/K+pumpJensSkouwhenhe’snotthinkingaboutNa,K-ATPase第17页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Na+Ca2+K+2K+3Na+3Na+Ca2+Na+Ca2+SRActin&myosinDigoxinCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+K+o+ATPMechanismofPositiveInotropicAction抑制Na-KATP

酶，增加细胞内Ca2＋Ca2+第18页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2.负性频率作用

(negativechronotropicaction)：强心苷能够使CHF患者心率减慢。原因：(1)

继发于正性变力作用

(2)

增敏窦弓感受器

(3)

直接兴奋迷走神经、结状神经结

(4)

增加窦房结对Ach的敏感性益处：心率减慢，舒张期延长，回心血量增多，心排血量增加，改善静脉淤血症状，改善冠脉灌注。第19页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五地高辛对心肌耗氧量的影响正常心脏衰竭心脏衰竭心脏＋强心苷收缩力室壁张力心率净效应第20页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五3.

对神经内分泌系统的作用(1)

直接抑制交感神经活性该作用发生在血流动力学改善之前，改善心功能，减慢心率。(3)增强迷走神经功能

a增敏窦弓及心内压力感受器

b兴奋迷走神经中枢

c增强心肌对乙酰胆碱的敏感性(2)解除代偿性交感神经兴奋和迷走神经抑制第21页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五(4)

改善内分泌失调

抑制RAA系统，降低肾素活性，减少AngII和醛固酮的分泌，产生心脏保护作用。4．对血管的作用直接作用：收缩血管平滑肌，使下肢血管、冠脉血管收缩，外周阻力增加,局部血流减少。间接作用：强心苷可以直接或间接抑制交感神经。抑制交感作用直接缩血管作用血管扩张第22页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

直接作用：抑制肾小管Na-KATP酶，减少对Na+吸收，产生利尿作用。5.

对肾脏作用

间接作用：心收缩力增加，输出量增加，肾血流增加，间接利尿。Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1974;281:301-314第23页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五6.

对传导组织和心肌电生理特性的影响强心苷窦房结增加KACh开放频率增加MDP↑，与阈电位距离加大，自律性降低普肯耶纤维减慢窦性频率抑制Na-KATP酶降低最大舒张电位，自律性增加，除极速率降低，APA降低，ERP缩短室颤、室速房室结心房K＋外流↑缩短ERP房扑转房颤减慢Ca2+内流减慢传导细胞内K↓第24页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【体内过程】强心苷分子的极性决定药物的体内过程。极性弱，脂溶性高，口服吸收好，血浆蛋白结合率和肝脏代谢率高，药物作用半衰期长。OOCH3OHCH3OHC=O(sugar)3OOCH3CH3OHC=O(sugar)3LipidSolubilityOralAbsorptionPlasmaBindingHalfLifeRouteofEliminationDigoxinDigitoxinMedium High75% >90%20-40% >90%1.6days 7daysKidney Liver 第25页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【临床应用】1．CHF

疗效更差，甚至无效对心肌外机械因素引起的CHF，如缩窄性心包炎、心包积液等。疗效良好瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所致CHF。

疗效差、易中毒对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎等所致CHF。

疗效不满意严重贫血、甲亢、维生素B1缺乏症等所致CHF。第26页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2．某些快速性心律失常：心房纤颤：抑制房室传导，使心房过多冲动不能通过房室结下传至心室，使心室率减慢。心房扑动：不均一缩短心房肌ERP，使房扑变为房颤，继而发挥治疗房颤作用。第27页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【给药方法】1.两步给药法：即先获足够效应而后维持之。

-用药先给全效量，即“洋地黄化”。

-逐日给予维持量。全效量：口服地高辛首次0.5mg，对危急病例可在5分钟内缓慢静注地高辛1.0mg。维持量：每日补充体内消除量，约为0.125—0.5mg，地高辛每日消除体内储存量35％，。

时间(t1/2)

血药浓度

MECMTC

首次剂量加倍，后改维持量第28页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2.无负荷量（no-loadingdose）的维持量法：0.25mg/day(0.125～0.375mg)经4～5个t1/2（6～7天）后就能在血中达到稳态浓度。这种给药法可明显降低中毒发生率。

血药浓度

时间(t1/2)

MECMTC维持量第29页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【不良反应】1．胃肠道反应2.

神经系统反应及视觉障碍眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等,还有黄视症、绿视症等。3.

心脏毒性：室性早搏33％房室阻滞18％房室结性心动过速17％房性过速兼房室阻滞10％室性过速8％窦性停搏2％第30页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第31页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【中毒救治】预防：1.用药前详细询问病人服药史。2.注意诱发因素：如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。3.警惕中毒先兆症状：如室性早搏、窦性心律过缓低于

60次／分及色视障碍等。解救：1.停药：偶发早搏、Ⅰ房室阻滞。2.快速性心律失常：补钾；苯妥英钠；利多卡因。3.心动过缓或房室传导阻滞宜用阿托品解救。4.地高辛抗体的Fab片断。第32页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【药物相互作用】1.能降低地高辛血药浓度的药物：消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收。2.升高地高辛的血药浓度的药物：奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米等

第33页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五二、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统抑制药血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIAT1

受体AT2

受体醛固酮缓激肽无活性肽缓激肽受体NO，前列环素肾素ACE血管扩张ACEILosartanVasartanspironolactone第34页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)雷米普利(ramipril)赖诺普利(lisinopril)福辛普利(fosinopril)群多普利(trandolapril)(一）血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)【治疗CHF的作用机制】1.

抑制ACE的活性：

AngII,BK，血管扩张。

BKNOVasodialationBKInactivationACEACEIB2Ca2+eNOSL-arginineL-citrullineEndothelialcellNOGCGTPcGMPSMC第35页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五减少AngII引起的醛固酮释放，减轻水钠潴留。第36页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2.

对血流动力学的影响缓解CHF及急性心肌梗死症状，增加运动耐力，改善心衰患者生活质量。降低全身血管阻力、平均动脉压、右心房压，增加心输出量，降低左室充盈压、改善心舒张功能等。扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，保护缺血心肌，改善心功能，减少心律失常发生。

降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率，尿量增加，缓解CHF症状。第37页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五3.

抑制心肌肥厚及血管的重构

TPK通路：AngⅡ→→核内转录因子→细胞增殖。ACEI阻断上述通路发挥抗重构作用

AngⅡ＋AT1R→Gq→PLC→IP3、DAG↑→Ca2+→PKC→C-fox、C-myc→细胞增生、重构

AngⅡ→MAPK→

核蛋白磷酸化→RNA多聚酶Ⅱ

磷酸化→调节基因→促细胞生长第38页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五4.抑制交感神经活性AngII交感神经Pre-AT1受体NE释放增加CNSAT1受体促进交感神经冲动传递加重心肌负荷与心肌损伤ACEIAngI第39页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五5.

保护血管内皮逆转血管内皮细胞的功能损伤，抗自由基损伤，改善血管舒张功能。ACEInhibitorsReducethenumberofsacksonthewagon第40页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【临床应用】ACEI是治疗CHF的基础药物，无禁忌者均需应用。与利尿药、地高辛和用，广泛用于CHF的治疗。各种ACEI治疗CHF的疗效无显著差别，仅存在应用剂量的差别。应用ACEI是治疗和预防急性心肌梗死，以及有显著左室功能异常的CHF最好的策略。第41页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五RateofprescriptionofheartfailuremedicationsintheimpactRecoI&IIsurveys.KomajdaMEurJHeartFailSuppl2009;8:i39-i44第42页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五12841285PlaceboEnalaprilNo.ofpatientsalive1159119510851127100510699391010819891669697487526299333MonthsafterstartoftreatmentMortality%006121836243042482010403050Cumulativeall-causemortalityP=0.0036PlaceboEnalaprilSOLVD:StudiesOfleftventriculardysfunctionNEnglJMed1991:325:293-302Long-termsurvivalinHFpatientstreatedwithenalaprilEurHeartJ1999;20:136–139第43页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五JAMA2004;292(19):2350-59TheprotectiveeffectofACEIagainstleftventricularhypertrophyDiabetesCare2008;31:1629–1634第44页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五(二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）【抗CHF的作用与机制】直接阻断AngII

与AT1

结合对AT2受体的拮抗作用较弱不影响缓激肽系统，不易引起咳嗽、血管神经性水肿能够预防及逆转心血管重构降低CHF患者的再住院率和死亡率第45页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【临床应用】1

CHF治疗：适用于血浆肾素活性高，AngII增多的CHF。

2

肾脏保护作用。3-monthlymortalityinSOLVD-treatment,exercisestudies,andELITELancet1997;349:747–52第46页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Kaplan-MeiersurvivalcurvesamongpatientswithchronicheartfailureinlosartanandcaptoprilgroupsLancet1997;349:747–52LosartanCaptopril第47页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五三、利尿药（Diuretics）噻嗪类利尿剂

氢氯噻嗪吲达帕胺留钾利尿剂螺内酯髓袢利尿剂

呋塞米托拉塞米第48页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五排Na+，减少血管平滑肌细胞内Ca2＋含量，血管壁张力下降，外周阻力降低，心脏后负荷降低，改善心功。促进水、Na＋排泄，减少体液量，降低心脏前后负荷。【抗CHF的作用机制】Na+Na+Na+Na+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Na+Ca2+Na+Na+Ca2+Ca2+Na+Ca2+Thiazide第49页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【临床应用】1适用于有容量负荷征象的患者2利尿剂与ACEI或受体拮抗剂合用轻度CHF，单用利尿药效果好。中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用。重度CHF或急症,静注大剂量呋塞米。PlasmaReninActivity(ng/mL/h)BeforeDiuretic(n=12)AfterDiuretic(n=11)50102.50.5MCIBrHeartJ.1987;57:17–22第50页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五3.选择合适剂量剂量过大体液容积锐减，长期大剂量应用增加死亡率。剂量过低不能有效改善体液容量过多。LoopDiureticsinAcuteDecompensatedHeartFailureNecessary?Evil?ANecessaryEvil?CircHeartFail2009;2;56-62第51页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第52页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五原因

静脉内容量耗竭

神经内分泌激活

容量丧失后Na+摄取反跳

减少肾小管分泌（肾功能衰竭）

减少肾的灌注（低心输出量）

肠道吸收利尿剂受损

药物或食物（摄入高钠）顺从性差【注意】1.防止利尿药引起水电介质平衡紊乱2.对利尿药的耐受第53页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五四、-受体阻断药【CHF时交感神经激活的结果及-受体阻断药抗CHF的作用】心肌收缩力减弱外周灌注减少-阻断药心肌重构凋亡坏死纤维化肥厚激活交感神经系统第54页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五1.对心功能与血流动力学的作用长期用药后，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注，降低心肌耗氧量，改善心功能。2.

抑制交感神经过渡兴奋，上调心脏受体。3.

抑制RAA系统的激活减少肾素释放,AngII生成减少，使血管扩张，减轻心脏的前后负荷；减慢心率，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室舒张功能。降低ET1、TNF、IL-6等延缓CHF的进程。4.抗心律失常作用与抗心肌缺血作用可以减少CHF患者猝死的发生率。第55页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【临床应用】适用于心功能II-III级，基础病因为扩张性心肌病患者；常规治疗CHF药物无效的患者。SPEEDLIMIT35MINIMUM15-BlockersLimitthedonkey’sspeed,thussavingenergy第56页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Beta-blockertherapyforcongestiveheartfailure:asystematicoverviewandcriticalappraisalofthepublished.CanJCardiol.1998;14:1045-53.123articles,18trials,2986patients.�BetaBlockersinsymptomaticheartfailure:MetaanalysisResultsOutcomes(meanfollowup)β-blockerControlMortality(13mo)8.2%12.6%Hospitalization(20mo)18.1%28.8%Hearttransplantation(10mo)1.1%2.7%Results第57页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五EffectofBetaBlockadeonOutcomeinPatientsWithHFandPost-MILVD↓23%mortality(p=.031)25BIDpost-MILVDcarvedilolCAPRICORN5↓35%mortality(p=.0014)25BIDseverecarvedilolCOPERNICUS4↓34%mortality(p=.0062)200QDmild/moderatemetoprololsuccinateMERIT-HF3↓34%mortality(p<.0001)10QDmoderate/severebisoprololCIBIS-II2↓48%diseaseprogression(p=.007)6.25-25BIDmild/moderatecarvedilolUSCarvedilol1OutcomeTargetDose(mg)HFSeverityDrugStudy1.Circulation1996;94:2800-62.Lancet1999;353:9-133.Lancet1999;353:2001-74.NEngJMed2001;344:1651-85.Lancet2001;357:1385-90第58页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五【注意事项】1.疗程要长，心功能改善的平均奏效时间为3个月。2.小剂量开始，逐渐增加至患者能够耐受又不致引起CHF的剂量。3.在充分使用利尿药、ACEI基础上应用受体拮抗药4.严重心动过缓、左心功能衰竭、重度房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘者禁用。第59页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五六、其他治疗CHF药

(一）非强心苷类正性肌力药1.儿茶酚胺类：多巴酚丁胺，异波帕明。2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、依诺昔酮。3.钙增敏药：匹莫苯、左昔孟旦。(二）血管扩张药

硝酸酯类、硝普钠、哌唑嗪、肼屈嗪。(三）钙通道阻滞药第60页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五(一）非强心苷类正性肌力药缺点：降低肺动脉压作用不强，久用易脱敏儿茶酚胺类多巴酚丁胺(dobutamine)

对心肌1受体有相对选择性，能显著增强心肌收缩力，降低血管阻力,减轻心脏前后负荷，增加心排血量。适用于治疗中度CHF患者第61页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第62页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五加强心肌收缩力，增加心排血量，扩张血管降低外周阻力，改善肾功能。异波帕明(ibopamine)

激动D1、D2、和1受体改善CHF症状，提高运动耐力，减缓病情恶化。JCardiovasPharmacol1985;7:316-320第63页，共73页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Lancet1997;349:971–77UnivariateanalysisofsurvivalbyuseofantiarrhythmictherapyatbaselineUnivariate