药物合成反应卤化反应

《药品合成反应》第一章卤化反应（HalogenationReaction）药物合成反应卤化反应第1页一、定义有机化合物分子中引入卤素原子(X)（建立碳-卤键）反应称为卤化反应。X=F，Cl，Br，I分类：1）依据所引入卤原子不一样，可分为氟化、氯化、溴化及碘化反应；2）依据引入卤原子方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。药物合成反应卤化反应第2页二、用途（一）制备特定活性化合物；药物合成反应卤化反应第3页二、用途（二）制备官能团转化中间体；药物合成反应卤化反应第4页二、用途（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。例：原小檗碱类生物碱合成（阻断基）药物合成反应卤化反应第5页三、含卤素药品举例：氯霉素5-氟尿嘧啶诺氟沙星溴苯那敏胺碘酮药物合成反应卤化反应第6页四、本章所包括反应类型（一）亲核取代（醇羟基、羧羟基和其它官能团卤置换反应）；（二）亲电加成（大多数不饱和烃卤加成反应）；（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）；（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）。药物合成反应卤化反应第7页五、反应机理（一）亲核取代反应1、定义亲核取代反应（NucleophilicSubstitution，简称SN），通常发生在带有正电或部份正电荷碳上，碳原子被带有负电或部分负电亲核试剂（Nu:−）进攻，与该碳原子相连某原子或基团被取代。药物合成反应卤化反应第8页五、反应机理（一）亲核取代反应以卤代烃为例，进行亲核取代反应能够得到那些类型化合物？药物合成反应卤化反应第9页五、反应机理（一）亲核取代反应2、机理常分为两种反应机理：（1）单分子亲核取代反应（SN1）（2）双分子亲核取代反应（SN2）。药物合成反应卤化反应第10页五、反应机理（1）单分子亲核取代反应（SN1）第一步是原化合物解离生成碳正离子和离去基团，然后亲核试剂与碳正离子结合。因为速控步为第一步，只包括一个分子，故称SN1反应。药物合成反应卤化反应第11页五、反应机理（1）单分子亲核取代反应（SN1）药物合成反应卤化反应第12页五、反应机理（1）单分子亲核取代反应（SN1）药物合成反应卤化反应第13页研究表明,SN1反应立体化学比SN2反应复杂多。五、反应机理药物合成反应卤化反应第14页反应条件不一样，外消旋产物比率不一样，也与生成C+离子稳定性相关，如：五、反应机理A药物合成反应卤化反应第15页五、反应机理（1）单分子亲核取代反应（SN1）消旋化收率（%）CBA4672100碳正离子稳定性：ABC药物合成反应卤化反应第16页五、反应机理（2）双分子亲核取代反应（SN2）药物合成反应卤化反应第17页五、反应机理（2）双分子亲核取代反应（SN2）较强亲核剂直接由后面进攻碳原子，并形成不稳定一碳五键反应中间体，随即离去基团离去，完成取代反应。药物合成反应卤化反应第18页五、反应机理（2）双分子亲核取代反应（SN2）药物合成反应卤化反应第19页五、反应机理（2）双分子亲核取代反应（SN2）药物合成反应卤化反应第20页五、反应机理（2）双分子亲核取代反应（SN2）大量试验证实：

SN2反应是受动力学控制，反应为二级，反应速度取决于进攻试剂（亲核试剂）浓度和底物浓度。药物合成反应卤化反应第21页五、反应机理（二）亲电加成反应亲电加成反应，简称亲电加成，是不饱和键加成反应，π键较弱，π电子受核束缚较小，结合较涣散，所以得作为电子起源，给别反应物提供电子。反应时，把它作为反应底物，与它反应试剂应是缺电子化合物，俗称亲电试剂。1、定义亲电试剂(electrophiles)是试剂在进攻反应中心时，试剂正电部分较活泼，总是先加在反应中心电子云密度大原子上，即电子云密度较大双键碳上。常见亲电试剂有卤素(Cl2、Br2)，无机酸（H2SO4、HCl、HBr、Hl、HOCl、HOBr），有机酸（F3C-COOH、Cl3C-COOH）等。药物合成反应卤化反应第22页五、反应机理（二）亲电加成反应亲电加成有各种机理，包含：碳正离子机理、离子对机理、环鎓离子机理以及三中心过渡态机理。这些机理对过渡态处理都有不一样。除最终一个外，其它机理可经过下列图依此表示：2、机理碳正离子机理：离子对机理：环鎓离子机理：药物合成反应卤化反应第23页五、反应机理（二）亲电加成反应亲电加成反应历程有两种，都是分两步进行，作为第一步都是形成带正电中间体(一个是碳正离子,另一个是鎓离子)。因为形成中间体结构不一样，第二步加负性基团时，进攻方向不一样，中间体为鎓离子时，负性基团只能从反面进攻，中间体为碳正离子时，正反两面都能够。普通Br2，I2经过鎓离子历程，Cl2，HX等经过碳正离子历程。2、机理药物合成反应卤化反应第24页五、反应机理（二）亲电加成反应比如丙烯与HBr加成：2、机理CH3-CH=CH2+HBr→CH3-CHBr-CH3第一步，HBr电离生成H和Br离子，氢离子作为亲电试剂首先进攻C=C双键，形成这么结构：第二步，因为氢已经占据了一侧位置，溴只能从另外一边进攻。依据马氏规则，溴与2-碳成键，然后氢打向1-碳一边，反应完成。药物合成反应卤化反应第25页五、反应机理（二）亲电加成反应马氏规则解释：2、机理马氏规则原因是，取代基越多碳正离子越稳定也越轻易形成。这么占主导取代基多碳就优先被负离子进攻。马氏加成，由马尔科夫尼科夫（Markovnikov）规则而得名：“烯烃与氢卤酸加成，氢加在氢多碳上”(氢多加氢）。当有过氧化物（如H2O2,R-O-O-R等）存在时，不对称烯烃与HBr加成产物不符合马氏规则（反马氏取向）。这是过氧化物效应（因有过氧化物存在而引发溴化氢加成定向现象称为过氧化物效应。）药物合成反应卤化反应第26页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）1、苯环上亲电取代反应苯环上没有经典C＝C双键性质，但环上电子云密度高，而易被亲电试剂进攻，引发C—H键氢被取代，这种由亲电试剂进攻而引发取代反应，称为亲电取代反应。药物合成反应卤化反应第27页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）1、苯环上亲电取代反应药物合成反应卤化反应第28页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）1、苯环上亲电取代反应举例：芳环卤化反应无催化剂存在时，苯与溴或氯并不发生反应，苯不能使溴四氯化碳溶液褪色。在催化剂如FeX3

或铁粉存在下，则生成溴苯或氯苯。催化剂作用是使卤素变成强亲电试剂，促进反应。药物合成反应卤化反应第29页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）1、苯环上亲电取代反应举例：芳环卤化反应反应机理：苯与I2

反应需要在氧化剂（如HNO3）存在下进行，氧化剂作用是产生碘正离子：药物合成反应卤化反应第30页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）2、脂肪族亲电取代反应（1）反应通式其中：R为脂肪族；离去基团X为外层电子层即使缺乏一对电子不过比较稳定原子或原子团，常见为质子和金属离子。E为亲电试剂。药物合成反应卤化反应第31页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）2、脂肪族亲电取代反应（2）反应机理四种可能主要机理，SE1，SE2（前边），SE2(背后)SEi。SE1是按单分子机理进行亲电取代反应，其它都是按双分子机理进行。药物合成反应卤化反应第32页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）2、脂肪族亲电取代反应（3）双分子SE2和SEi机理药物合成反应卤化反应第33页五、反应机理（三）亲电取代（芳烃和羰基α位卤取代反应）2、脂肪族亲电取代反应（3）单分子SE1机理药物合成反应卤化反应第34页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）药物合成反应卤化反应第35页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）药物合成反应卤化反应第36页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第37页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第38页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第39页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第40页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第41页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第42页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理药物合成反应卤化反应第43页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）1、烷烃氯代反应自由基机理该自由基和双键共轭,即CH3CH2CH(·)-CH=CH2↔CH3CH2CH=CH-CH2·,能够认为自由基单电子能够在两个碳上。药物合成反应卤化反应第44页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）2、不饱和烃加成反应药物合成反应卤化反应第45页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）2、不饱和烃加成反应药物合成反应卤化反应第46页五、反应机理（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位卤取代，一些不饱和烃卤加成，羧基、重氮基卤置换等）2、不饱和烃加成反应与HBr相反，即使在O2或过氧化物存在下，HCl和HI也不能与烯烃发生自由基加成反应。药物合成反应卤化反应第47页六、反应实例（一）、加成反应：（二）、取代反应：药物合成反应卤化反应第48页六、反应实例（三）、置换反应：药物合成反应卤化反应第49页七、惯用卤化剂及其特点类别分子式特点应用范围常见卤化试剂Cl2活性高，易进行，但需注意反应特殊条件。与不饱和键加成在芳环上、芳环侧链上和羰基α位上取代Br2HCl价廉易得，应用广泛，反应条件要控制。与不饱和键、环醚加成与醇羟基发生置换HBrHClO不稳定，需新制；条件温和，但有副产物。与不饱和双键加成芳环上取代卤化HBrO药物合成反应卤化反应第50页七、惯用卤化剂及其特点含硫卤化试剂氯化亚砜SOCl2活性较高，选择性高，无残留物，副反应少。醇羟基、羧羟基氯置换反应。含氮卤化试剂N-卤代酰胺NCANBA反应条件温和，易操作选择性高。脂肪烃、芳环和芳烃侧链α位取代；N-卤代丁二酰胺NCSNBS药物合成反应卤化反应第51页七、惯用卤化剂及其特点含磷卤化试剂五氯化磷PCl5活性较大，副反应少，收率高。醇、酚羟基、羧羟基置换三氯化磷PCl3醇羟基、羧羟基置换三氯氧磷POCl3宜制备不饱和酸酰氯衍生物三苯膦卤化物Ph3PX2Ph3P+CX3X-活性大，反应条件温和，收率和纯度高。醇羟基置换反应三苯酯卤化物（PhO)3PX2（PhO)3P+RX-

药物合成反应卤化反应第52页八、卤化反应（一）、卤素对不饱烃加成反应（二）、卤化氢对不饱烃加成反应（三）、卤素与芳香烃反应（四）、羰基α位氢卤素取代反应（五）、卤化氢与醇置换反应药物合成反应卤化反应第53页1、烯烃与卤素加成

烯烃与卤素加成，首先是卤素分子靠近双键中π键而产生极化，被极化卤素带正电一端作为亲电试剂向烯烃双键中π键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从环另一面向缺电子碳正离子做亲核进攻，最终生成反式加成产物：

氯或溴与烯烃加成以反向加成为主，但伴随药品原料分子结构、卤化试剂和反应条件不一样，顺、反加成物百分比也会有所改变。（一）、卤素对不饱烃加成反应药物合成反应卤化反应第54页（1）、主要影响原因：①烯烃（药品原料分子）烯烃反应能力，主要取决于中间体碳正离子稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，能增加中间体碳正离子稳定性，反应轻易进行；反之，当双键碳原子上含有吸电子基时，因为减弱了中间体碳正离子稳定性，使得反应不易进行。

活性次序：若烯键碳原子上连有叔烷基或三芳甲基，则卤加成反应中常会有重排、消除等副反应。药物合成反应卤化反应第55页（1）、主要影响原因：②溶剂

惯用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，Br2或Cl2可与烯烃快速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中亲核性基团能够进攻中间体碳正离子，将得到1,2-二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）混合物。假如在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提升1，2-二卤化物百分比。药物合成反应卤化反应第56页

假如在反应中添加无机卤化物（如LiCl等），以增加卤负离子浓度，则可提升1，2-二卤化物百分比。如：（1）、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第57页

③催化剂当双键碳原子上连有吸电子基时，因为双键电子云密度降低，卤素加成活性下降，可加入少许Lewis酸或叔胺等进行催化。

④温度温度不宜太高，常控制在较低温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，则化学反应速度慢。1、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第58页（2）、应用实例：用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药-氨蝶呤钠（AminopterinSodium，6）合成原料2，3-二溴丙醛反应：药物合成反应卤化反应第59页2、炔烃与卤素加成

炔烃C≡C键中因为有二条π键，也一样会与卤素加成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条π键重合程度比烯烃要大，要更牢靠一些。产物主要也是反式：药物合成反应卤化反应第60页

炔烃反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛烈，在过量卤素存在下最终生成1,1,2,2-四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：2、炔烃与卤素加成药物合成反应卤化反应第61页（二）、卤化氢对不饱烃加成反应1、卤化氢对烯烃加成反应

卤化氢对烯烃加成反应和卤素与烯烃加成反应历程相同，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。药物合成反应卤化反应第62页若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：

在卤化氢与烯烃加成反应中，主要影响原因一是碳氢键键能。因为键能越大，碳氢键活性则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃结构。

在烯烃双键碳原子上若连有供电子基团，则有利于亲电加成进行。反之,若是连有吸电子基，双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进行。1、卤化氢对烯烃加成反应药物合成反应卤化反应第63页

溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物存在时,则发生反马加成，称为过氧化物效应。如抗高血压药卡托普利（Captopril）中间体（7）合成：1、卤化氢对烯烃加成反应药物合成反应卤化反应第64页又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特（Oxatomide）等药品中间体1-氯-3溴丙烷（8）合成：1、卤化氢对烯烃加成反应药物合成反应卤化反应第65页2、卤化氢对炔烃加成反应卤化氢对炔烃加成也是和烯烃一样，按照马氏规则进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢加成，生成一分子2-氯丙烯，继续作用，则生成2，2-二氯丙烷：药物合成反应卤化反应第66页

溴化氢与炔烃加成和氯化氢相同。但在反应中有过氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成：

在药品合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，还可用次卤酸和N-卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成来合成α-卤代醇，反应机理是亲电加成。

如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等药品中间体氯乙醇：2、卤化氢对炔烃加成反应药物合成反应卤化反应第67页用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：2、卤化氢对炔烃加成反应药物合成反应卤化反应第68页(三)、卤素与芳香烃反应卤素与芳香烃反应有取代反应和加成反应，在药品合成中常见是苯系芳烃取代反应。取代反应又分为芳环上卤化和芳环侧链卤化。药物合成反应卤化反应第69页1、芳环上卤化

在铁或三卤化铁催化下，苯环上氢原子能被卤素原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用生成卤正离子和四卤化铁络离子：卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：药物合成反应卤化反应第70页生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：如Cl2和Br2分别与苯反应：1、芳环上卤化药物合成反应卤化反应第71页①芳烃结构芳环上没有其它取代基时，芳环上六个氢原子是同等，若芳环上先有其它取代基，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；（1）、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第72页

连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。

萘环和杂环取代跟苯环相同。萘环中位碳上电子云密度比位大，取代优先发生在α位。如（1）、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第73页

杂环中五元环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要轻易进行些；六元杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。（1）、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第74页②催化剂在反应中加入Lewis酸，能够促进亲电试剂形成。普通在卤化反应中惯用酸为金属卤化物，如：对于芳环上有较强供电子基（如和等）芳烃，可在没有催化剂存在条件下顺利进行。③卤化剂惯用卤化剂有卤素。其中F2活性太大，反应猛烈而难以控制，故实用价值不大，普通不用。其它惯用卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。（1）、主要影响原因：药物合成反应卤化反应第75页（4）反应介质卤化反应通常是在液相中进行，液相介质普通分为两类：一类是水或酸性水溶液，惯用酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性能够提升反应活性。采取非极性溶剂，则反应速率慢，但在有反应中可用来提升选择性。2、应用实例：驱虫药-氯硝柳胺（Niclosamine）中间体（10）合成：药物合成反应卤化反应第76页拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）合成：神经中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）中间体（12）合成：（2）、应用实例：药物合成反应卤化反应第77页祛痰药溴己新（Bromhexine）中间体（13）合成：（2）、应用实例：药物合成反应卤化反应第78页2、芳环侧链卤化芳环侧链位上氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂作用下易发生取代反应，卤原子取代位上氢原子。其反应机理属于游离基型取代反应。药物合成反应卤化反应第79页在链引发阶段是游离基产生阶段，普通来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等原因所引发。在链增加（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行，其中每一步产生游离基为下一步反应产生一个新游离基而进行传递。在链终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。游离基型卤化反应在药品合成中惯用于制备有机氯化物和溴化物等药品中间体。2、芳环侧链卤化药物合成反应卤化反应第80页①引发条件取代卤化反应关键是引发，需在较高反应温度、光照或者引发剂存在下来进行。惯用自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO）、二叔丁基过氧化物（引发剂A）和偶氮二异丁腈（AIBN）等。在实际生产中，三种引发条件使用不是孤立，经常是调整不一样用量来同时使用，以求得到最正确反应效果。（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第81页②卤化试剂和溶剂取代卤化反应惯用卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，惯用卤素有溴和氯。其中，溴选择性很好。如心血管系统药溴苄胺托西酸盐（BretyliumTosilate）中间体（14）制备：（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第82页

氯选择性虽没有溴好，但其价廉易得，只要控制好反应条件，仍是药品合成中一条路径。

如抗组胺药马来酸氯苯那敏（扑尔敏）（ChorphenamineMaleate）中间体（15）合成：（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第83页

在生产实践中，常经过调整、控制反应条件（温度、通氯量、光波长），并将五氯化磷或三氯化磷与氯一起使用，可提升氯在取代中选择性：（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第84页

N-卤代酰胺和次卤酸脂在该类反应中也有很好效果。尤其是N-卤代酰胺在合成利用中有条件温和，操作简便，选择性高和副反应少等特点，是一个使用广泛卤化试剂，尤其适合用于苄位和烯丙位卤取代。如：

为防止自由基反应终止，反应通常采取四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非极性惰性溶剂。（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第85页③催化剂及杂质该类反应不能用金属及金属卤化物一类催化剂，不能用普通钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬容器来做反应器，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，在反应中也要注意控制。④原料作用物结构原料作用物结构与自由基形成和稳定相关。在无空间立体原因影响前提下，被卤化作用物中氢原子活性次序（与自由基稳定性规律相同）为：

苄位氢＞烯烃氢＞叔碳氢＞仲碳氢＞伯碳氢（1）、主要影响原因药物合成反应卤化反应第86页（2）、应用实例制备抗生素-头孢洛宁（Cefaloram）、抗风湿药-阿克他利（Actarit）中间体对硝基苄溴（16）制备：药物合成反应卤化反应第87页防晒药对氨苯甲酸（AminobenzoicAcid）中间体（17）制备：抗疟药乙胺嘧啶中间体对氯氯苄（18）制备：2、应用实例药物合成反应卤化反应第88页抗肿瘤药消卡芥（Nitroclofene）中间体（19）制备：抗组胺药赛庚啶（Cyproheptadine）中间体（20）制备：2、应用实例药物合成反应卤化反应第89页（四）、羰基α位氢卤素取代反应醛和酮α-碳上氢原子因受羰基吸电子诱导效应和超共轭效应影响而含有较大活泼性，可被其它原子或基团取代。所以，醛和酮分子中α-氢原子也轻易被卤素取代，生成α-卤代醛、酮。在药品合成中，利用这一原理可合成含有良好化学反应活性，应用广泛药品中间体α-卤代羰基化合物。药物合成反应卤化反应第90页1、酮α-卤取代

在酸或碱催化作用下，羰基α位碳原子上氢原子可被卤素取代，但酸或碱催化反应机理有所不一样。

酸催化机理：作为催化剂使用酸通常是质子酸和路易斯酸，整个合成反应速率取决于上述机理中第二步，即烯醇化速度。这个过程中也需要适当碱（B：）参加，目标是使α位氢脱去。为了提升反应速率，常在反应开始时加入少许卤化氢进行“诱导”，伴随反应继续，生成卤化氢可不停促使反应加紧速度。药物合成反应卤化反应第91页在酸作催化剂时，不对称酮α-卤代主要是发生在与供电子基相连α位碳原子上，因其有利于烯醇化过程。反之，若连有吸电子基时，α-碳上氢原子活性降低，反应受阻，在接着引入第二个卤原子时相对困难。但利用这种情况用来制备单卤代产物反而轻易，如制备氯霉素（Chloramphenicol）中间体（21）：1、酮α-卤取代对于不对称酮，若两个α-碳上都有氢原子，卤素优先取代连有推电子基α-碳上氢。如：药物合成反应卤化反应第92页碱催化机理：碱催化惯用催化剂有氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱和醋酸钠等,无机碱使用得多些。在碱催化卤取代中，与酸催化相反是，α-卤代易发生在与吸电子基相连α位碳原子上。这是因α位碳原子上有吸电子基时，更有利于α-氢质子离去而促使反应顺利进行。假如有过量卤化剂存在，α位上氢原子还会继续被卤代，得到二卤或三卤取代物，如《有机化学》中学过卤仿反应。1、酮α-卤取代卤仿反应，可合成少一个C原子羧酸。药物合成反应卤化反应第93页乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用，

-H全被X取代生成少一个碳原子酸和卤仿。卤仿反应溴仿-甲基酮药物合成反应卤化反应第94页2、醛α-Ｈ卤代反应在羰基化合物卤取代中，醛α卤取代要复杂一些。在酸或碱催化下，醛α位氢原子能够被卤素取代。其机理与酮α位氢卤代反应类似。只是醛在该反应条件下不稳定，轻易发生缩合副反应。为了制得预期卤代醛，最常见方法是先将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素发生反应。药物合成反应卤化反应第95页对于无α氢芳醛，能够用卤素直接取代醛基碳原子上氢原子，生成对应芳酰卤。2、醛α-Ｈ卤代反应药物合成反应卤化反应第96页3、羧酸卤置换反应卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基>无取代>吸电子取代基药物合成反应卤化反应第97页PCl5活性大，适合用于吸电子基芳酸PBr3/PCl3活性较小，普通用于脂肪羧酸3、羧酸卤置换反应药物合成反应卤化反应第98页

对双键、羰基、烷氧基、酯基影响极少SOCl2是由羧酸制备酰氯惯用试剂SOCl2药物合成反应卤化反应第99页SOCl2药物合成反应卤化反应第100页草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感官能团或结构羰酸草酰氯(COCl)2药物合成反应卤化反应第101页（五）、卤化氢与醇置换反应用卤化氢与醇进行置换反应，使卤素原子置换醇羟基，也是制备含卤药品或药品中间体惯用方法，其反应机理属于亲核置换，是一个可逆平