asconsclc治疗进展审批共48张课件-2

asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能asconsclc治疗进展审批asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能2012ASCONSCLC治疗进展进展1：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实OPTIMALWJTOG3405asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能as1asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2两组OS(2012年)无差异ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0时间(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69个月健择/卡铂(n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915两组OS(2012年)无差异ZhouCC,etal.WJTOG3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)局部晚期/转移性(IIIB/IV)或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗(允许辅助)ECOGPS0-175岁(N=177)主要终点PFSR男性：31%吸烟：31%腺癌：97%时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.WJTOG3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼顺铂+PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100时间(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.66.6PFS(2012年)MitsudomiT,etal.两组OS(2012年)无差异MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.吉非替尼顺铂+多西他赛中位OS(月)35.538.801224364860020406080100时间(月)OS(%)61830425466HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443两组OS(2012年)无差异MitsudomiT,et与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变

患者的PFS，但不能延长OS22.6928.8535.538.819.319.6与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变

患者的PFS一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比例临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一线化疗后更有机会接受后续治疗一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益FAST-ACTII研究进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益FFAST-ACTII：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼150mg/d初治IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1(N=451)R11PD健择

(D1、D8)顺铂或卡铂(D1) 4周期，最多6周期安慰剂(D15-D28)健择

(D1、D8)顺铂或卡铂(D1) 4周期，最多6周期厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性

、生物标记物分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.健择1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC5FAST-ACTII：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼入组标准年龄18岁组织学确认为IIIB或IV期NSCLC有可测量或可评估病灶ECOGPS0-1预期生存至少3个月足够器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.入组标准年龄18岁MokT,etal.2012A基线特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年龄(岁)(范围)58(18-81)56(18-79)性别：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸烟状态：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48组织学：鳞/腺/大细胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89基线特征MokT,etal.2012ASCOAbPFS(主要终点)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者评估1.00.80.60.40.200481216202428时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6个月安慰剂(n=223)：中位6.0个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS(主要终点)MokT,etal.2012APFS(主要终点)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.独立评审评估时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0个月安慰剂(n=223)：中位7.4个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.2

00481216202428PFS(主要终点)MokT,etal.2012APFS分层分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全组(n=451)<65岁(n=349)65岁(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸烟(n=131)曾吸烟(n=101)不吸烟(n=219)健择/卡铂(n=413)健择/顺铂(n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR(95%CI)PFS分层分析MokT,etal.2012ASCO肿瘤缓解情况研究者评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未评估(%)44独立评审评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未评估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组10.3个月

vs.5.6个月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]肿瘤缓解情况研究者评估GCEGCPCR(%)1<1PR(后续治疗GCE(n=226)GCP(n=225)二线任何(%)3976TKI(%)473抗代谢类化疗(%)171紫杉类化疗(%)161含铂化疗(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三线任何(%)1320紫杉类化疗(%)56抗代谢类化疗(%)18

TKI

(%)14四线任何

(%)58抗代谢类化疗

(%)<13

其他抗肿瘤药(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.总生存数据尚不完全成熟后续治疗GCEGCP二线任何(%)3976安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件(%)100100

任何治疗相关的所有级别不良事件(%)97963级治疗相关不良事件(%)55495级不良事件，任何原因(%)53任何严重不良事件(%)3034

任何治疗相关的严重不良事件(%)1622因不良事件导致的剂量调整/中断(%)6163因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断(%)5756因不良事件导致的治疗中止(%)75因治疗相关不良事件导致的治疗中止(%)25MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.安全性GCEGCP任何所有级别不良事件(%)100100不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3级(%)所有(%)3级(%)血液毒性中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少188238血小板减少23152414贫血24125010非血液毒性皮疹样事件726401腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1恶心40<1410呕吐311311便秘210210甲沟炎5000类ILD事件<11<10不良事件MokT,etal.2012ASCOAb22生活质量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR(95%CI)生活质量MokT,etal.2012ASCOAb研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗TAILOR研究进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向研究背景有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗替尼优于最佳支持治疗*5个比较化疗vsEGFRTKIs的RCT均显示了相似的OS**所有研究均为未经选择的患者随机化分组仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分析），约占随机患者的18%KRAS可能具有预测和预后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究背景有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗研究设计主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往力比泰vs.健择vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究设计主要终点：OS多西紫杉醇75mg/m2d1,21主要入组标准18岁组织学确认为晚期NSCLC确认EGFR野生型评估KRAS状态既往接受含铂化疗ECOGPS0-2足够血液、肝肾功能排除此前接受过紫杉类或抗EGFR治疗的患者GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.主要入组标准18岁GarassinoMC,etal.统计假设80%统计学效力5%双侧显著性统计厄罗替尼组1年OS20%至少随访12个月失访不超过5%检测死亡率或疾病进展减少33%（HR0.67）需要220例患者出现199个事件统计假设80%统计学效力基线特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年龄(岁)(范围)67(35-83)66(40-81)性别：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3组织学：鳞/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸烟习惯：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS状态：突变型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基线特征多西紫杉醇厄洛替尼中位年龄(岁)(范围)67多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS

大都优于厄洛替尼组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全组PS0/1PS2腺癌鳞癌其他女性男性不吸烟吸烟(包括曾吸烟)KRAS突变型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互检验多西紫杉醇更好厄洛替尼更好各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS

大都优于厄洛替尼组GarPFS的多变量分析变量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸烟者vs.不吸烟1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001组织学(腺癌为参照)鳞癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突变型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS的多变量分析变量HR95%CIP值女vs.男1.0PFS与KRAS状态无关GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突变型(n=52)：中位2.6个月野生型(n=167)：中位2.4个月6个月PFS：25.3%vs.21.9%时间(月)1.00.80.60.40.2

001234567PFS与KRAS状态无关GarassinoMC,eta多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇厄洛替两组不良反应相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1个严重不良事件的患者(%)14.413.1治疗相关严重不良事件(%)3.81.8治疗相关死亡(%)00.9导致退出的治疗相关不良事件(%)1.00.9导致剂量调整的治疗相关不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.两组不良反应相近多西紫杉醇厄洛替尼1个严重不良事件的患者3/4级不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液学毒性恶心与呕吐(%)31虚弱(%)86脱发(所有级别)(%)292皮肤毒性(%)014腹泻(%)23神经毒性(%)81血液学毒性中性粒细胞减少(%)271发热性中性粒细胞减少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4级不良事件多西紫杉醇厄洛替尼非血液学毒性恶心与呕吐(研究结论TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率报告的毒性资料与预期相符合KRAS并非二线治疗的预后因素发生199例死亡事件后将进行生存分析GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究结论TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西紫杉醇进展4：肺癌驱动基因与药物治疗鳞癌驱动基因检测进展4：肺癌驱动基因与药物治疗鳞癌驱动基因检测SQ-MAP：研究目的确定已知肺鳞癌中驱动突变事件的发生频率确定突变事件之间有无交叉利用“下一代”检测技术对非热点突变(DDR2)和潜在靶点进行测序利用研究结果结合临床试验使患者得到对应的靶向治疗SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.SQ-MAP：研究目的确定已知肺鳞癌中驱动突变事件的发生频率所有NSCLC肿瘤标本病理诊断：形态学、IHC-p40、TTF1、napsin鳞癌腺癌，其他(3%)Sequenom公司/测序：DDR2,PIK3CA,etcFISH:FGFR1IHC:PTENSequenomMassARRAY8个基因－91个突变EGFR19突变KRAS23突变NRAS19突变ERBB24突变PIK3CA14突变MEK13突变BRAF7突变PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.补充数据库临床试验筛选所有NSCLC肿瘤标本病理诊断：形态学、IHC-p40、TSQ-MAP：研究结果入组情况：开始入组：2011年10月知情同意：72例可获得数据：52例入组速度：~10例/月PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.IV期76%女性33%中位年龄(岁)67(44-88)吸烟状态(n=65)：曾-正/不94%/6%中位包年(范围)40(0-128)患者特征SQ-MAP：研究结果入组情况：PaikPK,etalSQ-MAP整合结果靶点发生率(%)95%CI(%)FGFR1扩增(13/52)2515-38PTEN突变(3/18)175-37PTEN缺失(3/27)113-26PIK3CA突变(4/52)82-17KRAS突变(1/52)21-9DDR2突变(0/18)00-151例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都无重叠PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.化疗+BMS936558NCT01454102达沙替尼NCT01514864AZD4547NCT0097913对FGFR1抑制剂NVP-BGJ398PRBKM120NCT01297491SQ-MAP整合结果靶点发生率(%)95%CI(%)F研究结论在60%(37%-75%)的鳞癌标本中检测到基因活化突变很快将得到80个其他致癌基因与肿瘤抑制基因的突变数据SQ-MAP为个体化治疗与研究提供了一个良好的支持平台使用“小样本”和FFPE标本进行NGS测序是可行的DNA需要量少确定染色体改变扩大可治疗靶点的检测平台PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.研究结论在60%(37%-75%)的鳞癌标本中检测到基因活化这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？研究阶段FGFR1PIK3CAPTENDDR2药物已获批积极研究中非对照研究临床前阶段可能，但研究很少Hammerman

etalCancerDiscover2011（Dasatinib）也许（驱动突变vs乘客突变？）有可能，Wolf

etalAACR2012（BGJ398）JoelW.Neal,2012ASCODiscussiononAbstracts7503-7505.这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？研究阶段FGFR1PIK3C总结EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗，多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率鳞癌驱动基因的检测可为未来鳞癌治疗药物提供作用靶点总结EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TK谢谢！谢谢！谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根

22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈

23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思

24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚

25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻48asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能asconsclc治疗进展审批asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能2012ASCONSCLC治疗进展进展1：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实OPTIMALWJTOG3405asconsclc治疗进展审批幽默来自智慧，恶语来自无能as49asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2asconsclc治疗进展审批共48张课件_2两组OS(2012年)无差异ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0时间(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69个月健择/卡铂(n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915两组OS(2012年)无差异ZhouCC,etal.WJTOG3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)局部晚期/转移性(IIIB/IV)或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗(允许辅助)ECOGPS0-175岁(N=177)主要终点PFSR男性：31%吸烟：31%腺癌：97%时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.WJTOG3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼顺铂+PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100时间(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.66.6PFS(2012年)MitsudomiT,etal.两组OS(2012年)无差异MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.吉非替尼顺铂+多西他赛中位OS(月)35.538.801224364860020406080100时间(月)OS(%)61830425466HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443两组OS(2012年)无差异MitsudomiT,et与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变

患者的PFS，但不能延长OS22.6928.8535.538.819.319.6与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变

患者的PFS一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比例临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一线化疗后更有机会接受后续治疗一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益FAST-ACTII研究进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益FFAST-ACTII：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼150mg/d初治IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1(N=451)R11PD健择

(D1、D8)顺铂或卡铂(D1) 4周期，最多6周期安慰剂(D15-D28)健择

(D1、D8)顺铂或卡铂(D1) 4周期，最多6周期厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性

、生物标记物分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.健择1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC5FAST-ACTII：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼入组标准年龄18岁组织学确认为IIIB或IV期NSCLC有可测量或可评估病灶ECOGPS0-1预期生存至少3个月足够器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.入组标准年龄18岁MokT,etal.2012A基线特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年龄(岁)(范围)58(18-81)56(18-79)性别：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸烟状态：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48组织学：鳞/腺/大细胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89基线特征MokT,etal.2012ASCOAbPFS(主要终点)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者评估1.00.80.60.40.200481216202428时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6个月安慰剂(n=223)：中位6.0个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS(主要终点)MokT,etal.2012APFS(主要终点)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.独立评审评估时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0个月安慰剂(n=223)：中位7.4个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.2

00481216202428PFS(主要终点)MokT,etal.2012APFS分层分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全组(n=451)<65岁(n=349)65岁(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸烟(n=131)曾吸烟(n=101)不吸烟(n=219)健择/卡铂(n=413)健择/顺铂(n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR(95%CI)PFS分层分析MokT,etal.2012ASCO肿瘤缓解情况研究者评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未评估(%)44独立评审评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未评估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组10.3个月

vs.5.6个月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]肿瘤缓解情况研究者评估GCEGCPCR(%)1<1PR(后续治疗GCE(n=226)GCP(n=225)二线任何(%)3976TKI(%)473抗代谢类化疗(%)171紫杉类化疗(%)161含铂化疗(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三线任何(%)1320紫杉类化疗(%)56抗代谢类化疗(%)18

TKI

(%)14四线任何

(%)58抗代谢类化疗

(%)<13

其他抗肿瘤药(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.总生存数据尚不完全成熟后续治疗GCEGCP二线任何(%)3976安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件(%)100100

任何治疗相关的所有级别不良事件(%)97963级治疗相关不良事件(%)55495级不良事件，任何原因(%)53任何严重不良事件(%)3034

任何治疗相关的严重不良事件(%)1622因不良事件导致的剂量调整/中断(%)6163因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断(%)5756因不良事件导致的治疗中止(%)75因治疗相关不良事件导致的治疗中止(%)25MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.安全性GCEGCP任何所有级别不良事件(%)100100不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3级(%)所有(%)3级(%)血液毒性中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少188238血小板减少23152414贫血24125010非血液毒性皮疹样事件726401腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1恶心40<1410呕吐311311便秘210210甲沟炎5000类ILD事件<11<10不良事件MokT,etal.2012ASCOAb70生活质量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR(95%CI)生活质量MokT,etal.2012ASCOAb研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗TAILOR研究进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向研究背景有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗替尼优于最佳支持治疗*5个比较化疗vsEGFRTKIs的RCT均显示了相似的OS**所有研究均为未经选择的患者随机化分组仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分析），约占随机患者的18%KRAS可能具有预测和预后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究背景有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗研究设计主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往力比泰vs.健择vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究设计主要终点：OS多西紫杉醇75mg/m2d1,21主要入组标准18岁组织学确认为晚期NSCLC确认EGFR野生型评估KRAS状态既往接受含铂化疗ECOGPS0-2足够血液、肝肾功能排除此前接受过紫杉类或抗EGFR治疗的患者GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.主要入组标准18岁GarassinoMC,etal.统计假设80%统计学效力5%双侧显著性统计厄罗替尼组1年OS20%至少随访12个月失访不超过5%检测死亡率或疾病进展减少33%（HR0.67）需要220例患者出现199个事件统计假设80%统计学效力基线特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年龄(岁)(范围)67(35-83)66(40-81)性别：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3组织学：鳞/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸烟习惯：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS状态：突变型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基线特征多西紫杉醇厄洛替尼中位年龄(岁)(范围)67多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS

大都优于厄洛替尼组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全组PS0/1PS2腺癌鳞癌其他女性男性不吸烟吸烟(包括曾吸烟)KRAS突变型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互检验多西紫杉醇更好厄洛替尼更好各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS

大都优于厄洛替尼组GarPFS的多变量分析变量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸烟者vs.不吸烟1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001组织学(腺癌为参照)鳞癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突变型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS的多变量分析变量HR95%CIP值女vs.男1.0PFS与KRAS状态无关GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突变型(n=52)：中位2.6个月野生型(n=167)：中位2.4个月6个月PFS：25.3%vs.21.9%时间(月)1.00.80.60.40.2

001234567PFS与KRAS状态无关GarassinoMC,eta多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇厄洛替两组不良反应相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1个严重不良事件的患者(%)14.413.1治疗相关严重不良事件(%)3.81.8治疗相关死亡(%)00.9导致退出的治疗相关不良事件(%)1.00.9导致剂量调整的治疗相关不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.两组不良反应相近多西紫杉醇厄洛替尼1个严重不良事件的患者3/4级不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液学毒性恶心与呕吐(%)31虚弱(%)86脱发(所有级别)(%)292皮肤毒性(%)014腹泻(%)23神经毒性(%)81血液学毒性中性粒细胞减少(%)271发热性中性粒细胞减少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4级不良事件多西紫杉醇厄洛替尼非血液学毒性恶心与呕吐(研究结论TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提