河北医大核医学讲义03放射性药物

第三章

放射性药物第一节

基本概念

放射性药物（radiopharmaceuticals)是指含有放射性核素，能直接用于人体进行临床诊断、治疗和科学研究的放射性核素及其标记化合物。放射性药物还可称为放射性示踪剂（radiotracer)、放射性化学药品（radiochemicals)等。某些放射性药物可以是放射性核素本身，如99mTc、201Tl、131I等可直接用于临床诊断和治疗。大部分临床用放射性药物是利用特定的核素及其标记物同时发挥作用，它既具有普通药物的生物学行为，又具有标记核素的性质和作用。广义地讲，用于研究人体生理、病理和药物体内过程的放射性核素标记化合物，都属于放射性药物的范畴，而体外放射分析用试剂盒则不属于放射性药物，而是归类于试剂。放射性药物于普通药物的主要区别是含有放射性，通过药物发射的射线作用达到诊断、治疗以及示踪研究的目的，而不依赖药物本身的药理作用。理想的放射性药物辐射特性要求有合适的物理半衰期、合适的放射线类型和能量，进入人体内的放射性核素及其衰变产物毒性效应尽可能小。放射性药物的生理、生化特性取决于被标记物的固有特性，药物在标记前后的生物学特性基本一致。与一般非放射性药物一样，在进入机体后，由于其本身的特点，会在某一器官或组织中参与代谢。根据放射性药物的射线特性，借助放射性探测仪器在体表探测并显示出其在体内的分布定位，获得疾病的诊断信息，利用射线在定位病变处的电离辐射生物效应，可达到治疗疾病的作用。

第二节

放射性核素的来源目前，临床应用的放射性核素来源主要有核反应堆（nuclearreactor)、回旋加速器（cyclotron)和放射性核素发生器（radionuclidegenerator)等生产。

一、反应堆反应堆生产放射性核素是利用反应堆提供的高通量中子流照射靶材料，引起核反应而得到的。它生产的放射性核素品种多，成本低，是目前医用放射性核素的主要来源。反应堆生产的放射性核素大多是丰中子核素，它们主要通过（n，γ)，（n，p)，（n，α)，（n，2n)，（n，f)等核反应得到。1．（n，γ)反应

主要是热中子，容易引起（n，γ)反应，是反应堆生产放射性核素的主要途径。通过（n，γ)反应生产放射性核素有如下的特点：①周期表中所有元素，除氦以外均能发生（n，γ)反应，其中，中、重核的反应截面较大，反应单一，放射性杂质少。如51Cr，59Fe，99Mo，131I，133Xe，153Sm，186Re，198Au，203Hg等都是由（n，γ)反应生产的；②由于中子的穿透能力强，且引起（n，γ)反应的中子能量范围宽，因此对靶的形状、厚度要求不很苛刻。但对靶材料的纯度要求很高，否则会影响产物的放射性纯度；③（n，γ)反应前后的核素互为同位素，进行化学分离较难，产品比活度不高。要提高产品的比活度，需用高通量的反应堆。2．（n，p)和（n，α)反应

对于热中子反应堆，只有质量数低的少数核素才能进行这类反应，所得到的放射性核素是与靶材料不同的元素，可用化学分离法得到无载体的高比活度核素。通过（n，p)和（n，α)反应生产的医用放射性核素有3H，32P，35S，45Ca，58Co，64Cu等。

二、回旋加速器回旋加速器是利用带电粒子引起的核反应生产放射性核素，得到的产物一般为短寿命的缺中子核素，大都以电子俘获或发射β+的形式进行衰变，适合于γ照相机、SPECT和PET显像，图像清晰，辐射危害小，与PET配套使用的发射正电子核素11C，13N，15O，18F等短寿命核素均由回旋加速器生产。回旋加速器生产的医用放射性核素主要有下列几个特点：1．发射b+或γ射线

加速器生产的放射性核素大都是缺中子核素，往往通过b+衰变发射正电子，或因电子俘获（EC)发射特征X射线，许多加速器生产的放射性核素发射单能γ射线，容易探测，辐射损伤也相对小。2．半衰期短

病人使用时所受辐射剂量小，可以多次作重复检查。但是有些核素的半衰期太短，制备相应的化合物需要特殊的快速化学分离装置，如11C，13N，15O，18F等均用化学黑盒子（chemicalblackbox)或合成模块合成所需化合物。3．比活度高

带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素，可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素，例如Zn（p，xn)67Ga和18O（p，n)18F等。无载体的放射性核素在标记一些生物活性物质时，可减少非放射性同位素的竞争反应，提高标记率。

三、发生器放射性核素发生器是医用放射性核素的主要来源之一，很多短寿命的放射性核素通过发生器得到，给医学研究和应用提供了方便。放射性核素发生器是一种从较长半衰期的母体核素中分离出由它衰变而产生的较短半衰期的子体放射性核素的一种分离装置。在发生器中随着母体核素的衰变,子体核素不断生长、衰变直至达到放射性平衡。用合适的分离手段就可从母体核素中得到无载体的子体放射性核素。母体不断衰变，上述分离过程可反复进行。所以发生器可在一段时间内重复使用，直到母体核素的放射性活度减到很低为止。这一现象如同母牛挤奶，因此放射性核素发生器常被人称为“母牛”。放射性核素母、子体的关系可用下列通式表示：式中，t为母体和子体衰变的某一时刻，A2为子体在t时刻的放射性活度，

A10为母体的初始放射性活度，A20为子体的初始放射性活度，k为母体核素衰变为子体核素的分数，若母体核素衰变只有一种途径，则k=1。l1和

l2分别为母体和子体的衰变常数。一般要求母体的半衰期要有几周以上，以确保从工厂运输到医院并有一段时间的使用期。目前，能提供商品化的医用发生器很多，其中99Mo-99mTc发生器应用最普遍。99Mo-99mTc发生器的母体99Mo半衰期为66h，经β¯衰变后产生子体99mTc，其半衰期6.02h，99mTc以同质异能跃迁或γ跃迁的方式衰变，发射出140keV的γ射线。99Mo-99mTc发生器中，随99Mo的衰变，99mTc的放射强度不断增长，达到平衡峰值的时间约为24h。因此，可每隔24h用生理盐水洗脱，每次获得的99mTc放射性强度约为前一次的80%。99mTc具有较为理想的物理半衰期，发射几乎单一的γ射线，在洗脱液中以Na99mTcO4的形式存在，其价态从+7～-1。当用还原剂将其还原成低氧化态时，99mTc具有活泼的化学性质，可以标记多种显像药物。

四、其他来源1．从核燃料后处理中获得放射性核素。核燃料在反应堆中受中子照射，发生核裂变，生成几百种核素，包括一些适合于医用的放射性核素，如90Sr，99Mo，131I，133Xe，89Sr等。但由于核燃料后处理工艺废液的成分非常复杂，难以得到核纯度高的医用放射性核素，因此目前应用较少。2．从天然物质中提取放射性核素。自然界中存在着许多天然放射性核素，它们绝大多数属于238U，235U，232Th三个天然放射系。其中，有些放射性核素曾被用于早期的核医学诊断中，如226Ra和222Rn等，但是它们的核性质不甚理想，后来大部分已被人工放射性核素所取代。

第三节放射性药物的制备与质量要求一、放射性药物的基本要求（一)理想的核性质1．具有适宜的射线种类和能量

用于诊断用的放射性核素应发射γ线或高能X射线或正电子（β+)，最好不发射或少发射β-或α射线，以减少机体不必要的辐射损伤。用于诊断的γ射线衰变分支比要高，能量适宜，最佳能量范围是100～300keV之间，此范围内γ射线既能穿透机体，又适合于扫描机、γ相机和SPECT探测，可获得清晰且分辨率高的显像图。能量过高的γ射线会穿透探测器，导致探测效率和分辨率降低，而低能γ射线在体内的自吸收较大，很难穿透机体到达探测器。应用发射正电子的放射性药物行PET显像能获得较SPECT更清晰的图像，因为β+粒子湮灭时放出两个能量相同（511keV)、方向相反的光子，有利于空间定位。用于治疗的放射性药物其放射性核素应发射α、β-射线或中子，不发射或少发射γ射线和X射线。α、β-射线电离密度大，传能线密度高，相对辐射生物效应强，因而治疗效果好，但射线能量不宜过大，以免射程长而损伤周围正常组织，β-射线能量小于1MeV为宜。2．具有合适的半衰期

用于诊断的放射性核素，其物理半衰期（T1/2)应在满足诊断检查所需时间的前提下尽可能地短，以便在诊断完成后放射性核素迅速衰减，将辐射损伤减少到最低限度。一般T1/2以几个小时为宜。随着快速标记技术和探测技术的发展，T1/2为几分钟甚至几秒钟的放射性核素也开始用于临床，如13N、15O、81mKr等。但这类核素不适宜运输，只能在有加速器的单位应用。治疗用放射性核素其T1/2不可太短也不宜太长，应该能维持一段持续作用的时间，确保治疗效果，一般以1～5天为最佳。3．毒性小

体内使用的放射性核素及其衰变产物的毒理效应尽可能小，且容易从体内廓清，以减少不必要的机体损伤。毒性大而又有确切疗效的，临床使用时必须严格控制在安全范围内。（二)理想的生物学性能1．定位性能

放射性药物应该具有良好的定位性能，即药物进入机体后能迅速进入靶器官或组织，并且在靶区滞留或滞留一段时间，靶/非靶器官的放射性比值高，血液和非靶组织清除快。2．排泄性能对于诊断用放射性药物，要求在诊断完成后，在体内滞留时间短，能很快通过泌尿道、肠道、呼吸道排出体外。治疗用放射性药物在体内除定位于病变组织的部分外，其余均应尽快排出体外。

二、放射性药物标记1．同位素交换法

同位素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定性同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物，其反应如下:

AX+BX*—AX*+BX式中，X和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素；AX为待标记化合物；BX*为放射性同位素的简单化合物。AX与BX*混合，在特定条件下发生同位素交换反应，但并不引起体系中这两种化合物化学状态的改变。常用于放射性碘、磷、硫的标记。2．化学合成法

是制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一，其原理与普通的化学合成法十分相似，不同的是所用原料含有放射性。合成法应用最广的是用放射性碳标记有机化合物，例如11C的标记化合物，其原料是由加速器生产的初级产品11CO2和11CO（它们之间通过氧化或还原可方便地互相转化)，然后用11CO2作原料，通过各种成熟的方法制备H11CHO、H11CN、R11COCl等有机合成中有用的中间体，再用此类中间体进一步合成各种11C标记药物。3．生物合成法

生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。本法可合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。例如，可用75Se或35S标记的L-蛋氨酸掺入杂交瘤的细胞培养液中，制得75Se或35S标记的单克隆抗体（monoclonalantibody，McAb)。也可利用生物组织中某种特定的酶，促进标记前体物质的合成反应，生成所需的标记产物。但是，用生物合成法得到的标记化合物成分复杂，放射性核素的利用率低。4．金属络合法

上述方法多用于非金属放射性核素的标记，而目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、

67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物，一般采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记，此法可称为金属络合物法。这类标记的特点是标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。例如，99mTc与\t"/kecheng/2013/_blank"DMSA在pH低时可得到Tc(Ⅲ)的络合物，常用于肾显像，而在pH高时得到Tc(V)的络合物，则可用于肿瘤阳性显像，它们在体内的生物学行为也发生了改变。

三、放射性药物的质量控制医用放射性药物必须进行严格的质量控制（qualitycontrol,QC)，才能引入人体进行诊断与治疗，以确保病人安全和诊治效果。质量控制主要包括理化鉴定和生物鉴定。1．物理性质检测

物理性质检测包括颜色、透明度、颗粒度、比活度及放射性核纯度。绝大多数的放射性药物是无色透明的，少数呈半透明状，如99mTc-SC。一般应按照生产厂家提供的说明书来判断药物的外观形状。放射性药物颗粒大小可通过光学显微镜或电镜检测，如肺灌注显像剂99mTc-\t"/kecheng/2013/_blank"MAA颗粒直径应在10～100μm，而肝显像剂99mTc-SC的胶体颗粒直径范围为80～500nm。比活度(specificactivity)是指单位质量的某种放射性物质的放射性活度。放射性核纯度（radionuclidepurity)，也称放射性纯度(radioactivepurity)是指特定的放射性核素的放射性活度占药物中总放射性活度的百分比。放射性核素的放射性纯度只与其放射性杂质的量有关，与非放射性杂质的量无关。如临床上用于人体显像的99mTc的放射性纯度要求在99.9%以上，这是指99mTc淋洗液中其它放射性核素（如99Mo)的放射性活度不超过0.1%，而99mTc淋洗液中含有铝等非放射性杂质的多少仅影响其化学纯度，并不影响其放射性纯度。该指标主要用于监测其他放射性核素的沾染程度，一般来说，放射性核素的不纯主要是发生在工厂生产过程和核素发生器的洗脱过程中。临床上可用放射性活度计来测定杂质放射性核素。2．化学性质检测

化学性质检测包括离子强度、pH值、化学纯度及放射化学纯度。放射性药物溶液中电解质的浓度反映其离子强度，在制备过程中常加入酸、碱、缓冲液来调节。pH值的测定应采用精密pH试纸或酸碱度计检测，检测的pH值应该符合说明书的质控范围。放射化学纯度（简称放化纯度，radiochemicalpurity)是指特定化学结构的放射性药物的放射性占总放射性的百分比。该指标是衡量放射性药物质量的最重要的指标之一，是常规质控项目，医用放射性核素应具有高的放化纯度才能保证得到最有效的利用。用于放化纯度测定的方法有纸层析法、聚酰胺薄层层析法、快速硅胶薄层层析法、离子交换色谱法、高效液相色谱法以及纸或凝胶电泳法，对某些特殊理化性质的放射性药物，可采用过滤法、萃取法和沉淀法。目前临床常用的方法是薄层层析法（thin-layerchromatography,TLC)或纸层析法。化学纯度是指特定化学结构化合物的含量，与放射性无关。化学成分的杂质存在可能对病人产生毒、副反应，在放射性标记过程中还可能产生放射性杂质而影响放化纯度。临床上常用比色法来鉴定化学杂质。3．生物学检测

生物学检测内容主要包括无菌、无热原、毒性鉴定和生物分布试验。

放射性药物必须是无菌无热源的。常用的方法是采用微孔滤过膜过滤法灭菌。还有其他灭菌方法，如高压灭菌法、γ射线辐射消毒法以及环氧乙烷消毒法等。热源亦称内毒素，是粘多糖或微生物代谢产生的蛋白。目前主要通过在制备药物过程中严格无菌操作来预防。可用家\t"/kecheng/2013/_blank"兔法和鲎试剂法查验，详见中国药典。放射性药物毒性包含被标记药物毒性和辐射安全性。被标记药物的一次性使用量很少，其化学毒性甚微，通常在获准临床应用前，已通过异常毒性及急慢性毒性试验。辐射安全性问题的评价指标是医用内照射量（MIRD)，其应用值要求符合国家有关法规的规定。新研制的放射性药物在用于临床之前，需测定其在体内的生物学行为，动物实验及放射自显影对放射性药物的生物活性检测有重要价值。对某些特殊药物还要检测它的免疫活性，如抗体的免疫活性要利用相应的抗原，根据抗原-抗体结合反应的原理来测定该抗体的免疫活性。

第四节

诊断用放射性药物诊断用放射性药物按用途可分为脏器显像药物和功能测定用药物两类。放射性药物通过口服、吸入或注射进入体内，其产生的γ射线被显像仪器记录下来，获得药物在体内的位置及分布图像，连续动态显像还可获得它们在体内不同器官组织中放射性活度随时间的变化信息，用以诊断各种疾病和获得脏器或组织的功能状态，故又称显像剂。功能测定类药物是指病人口服、吸入或注射某种放射性药物后，选用某特定的放射性探测仪测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化，以评价脏器的功能状态。与显像剂一样同是利用放射性药物示踪的原理，根据药物在脏器中的分布情况及时间-放射性改变的差别获得诊断信息。一般来讲，所有功能测定用放射性药物的剂量比脏器显像检查的剂量要少。如甲状腺摄碘功能的测定、心功能测定、肾功能测定等。按临床用途不同，诊断用放射性药物可分为多种类型，见表3-1。

表3-1常用的诊断用放射性药物分类放射性药物主要用途脑显像99mTc-ECD，99mTc-HMPAO，99m

Tc-MRP20，99mTc-N-PRl3，99mTc-BATO-2MP，123I-IMP

评价局部脑血流，脑血流贮备功能

123I-IBZM，123I-β-CIT，18F-Dopa，11C-Spiperone，11C-Raclopride，99mTc–TRODAT-1\t"/kecheng/2013/_blank"多巴胺受体显像研究

123I-IQNB，11C-Nicotine，11C-QNB乙酰胆碱受体显像研究

123I-Ketanserin，76Br-2-Ketanserin

5-HT受体显像研究

123I-Morphine,123I-IA-DNP,11C-DPN,11C-CFN\t"/kecheng/2013/_blank"阿片肽受体显像研究

18F-脱氧葡萄糖(FDG)，15O

脑葡萄糖和氧代谢与功能研究心肌显像20ITl，99mTc-Sestamibi，99mTc-Teboroxime，99mTc-N-

NOET，99mTc-Tetrofosmin，13N-NH3，82Rb评价心肌血流灌注

11C-棕榈酸，18F-FDG，11C-乙酸

心肌脂肪酸、葡萄糖和氧代谢研究

123I-MIBG，11C-MQNB和11C-\t"/kecheng/2013/_blank"心得安(\t"/kecheng/2013/_blank"普萘洛尔)心肌受体显像研究

99mTc-焦磷酸盐，111In-AM

急性心肌梗死显像诊断

99mTc-PnAO-硝基咪唑，99mTc-HL91

心肌乏氧显像肾显像131I-OIH，99mTc-MAG3，99mTc-EC肾小管分泌型肾显像

99mTc-\t"/kecheng/2013/_blank"DTPA

肾小球滤过型肾显像

99mTc-DMSA肾皮质结合型肾显像肾上腺显像131I-19-碘胆固醇，131I-6-IC，131I-6β-INC

肾上腺皮质功能显像

131I-MIBG，123I-MIBG

肾上腺髓质功能显像肿瘤显像18F-FDG,

67Ga,201Tl,

99mTc-\t"/kecheng/2013/_blank"MIBI，111In-博来霉素，99mTc-PMT，99mTc(V)-DMSA，99mTc-octreotide,

111In-DTPA-D-PHel-octreotide亲肿瘤阳性显像骨骼显像99mTc-MDP，99mTc-EDTMP或ENTMP，99mTc-DHPE了解骨质代谢活性血栓显像99mTc-laminin衍生物

诊断血栓肺显像99mTc-MAA评价肺血流灌注，诊断\t"/kecheng/2013/_blank"肺栓塞

99mTc-DTPA雾化颗粒，133mXe气体评价肺通气功能淋巴显像99mTc-DX，99mTc-微胶体淋巴功能，诊断淋巴道阻塞肝脾显像99mTc-胶体，99mTc-植酸钠

肝脾吞噬功能肝胆显像99mTc-HIDA，99mTc-\t"/kecheng/2013/_blank"EHIDA，99mTc-PMT

胆系功能与胆道通畅情况

第五节

治疗用放射性药物用于治疗的放射性药物主要由两部分组成，即载体和治疗用放射性核素。载体是指能将放射性核素载运到病变部位的物质，通常是小分子化合物或生物大分子，或某些特殊材料制成的微球或微囊。放射性核素最好具有发射高电离能力的射线，通过射线的电离激发作用产生辐射生物效应，达到治疗目的。放射性核素一般要求纯β-或α发射体、合适的能量，物理半衰期1～5天为宜。目前临床常用的治疗用放射性药物见表3-2。表3-2

临床常用的治疗用放射性药物分类放射性药物主要用途甲状腺Na131I溶液甲状腺功能亢进症，甲状腺癌转移灶及功能自主性\t"/kecheng/2013/_blank"甲状腺腺瘤，结节性或巨大性甲状腺肿等。肿瘤与血液32P-磷酸盐\t"/kecheng/2013/_blank"真性红细胞增多症、\t"/kecheng/2013/_blank"原发性血小板增多症、白血病及骨转移癌疼痛。

89SrCl2骨转移癌疼痛

153Sm-EDTMP骨转移癌疼痛

186Re-HEDP骨转移癌疼痛皮肤病32P敷贴器\t"/kecheng/2013/_blank"神经性皮炎、慢性\t"/kecheng/2013/_blank"湿疹、