210 皮肌炎的诊断和治疗进展

皮肌炎的诊断和治疗进展 皮肌炎（DM）为累及皮肤、横纹肌为特征的自身免疫性结缔组织病。1863年Wagner首先报告本病，称为多发性肌炎（PM），1887年由Unverricht命名为皮肌炎。发病率约为0.5~1.0/10万（平均0.77/10万）。1病因和发病机制至今仍未明，已知与遗传因素、肿瘤、药物、化学物品、感染因素及免疫机制相关。1.1DM病人HLA-B和HLA-DR的发生率增加。研究已显示病人的肌炎与Jo-i抗体（其抗昭原与HLA-DR抗原有关）明显相关。31.2几种感染尤其是柯萨奇病毒、人类细小病毒B、丙肝病毒、流感病毒、EB病毒、人T19细胞淋巴瘤病毒、人类免疫缺陷病毒、弓形体感染与DM的发病有关。认为遗传性易感个体对上述感染通过免疫应答的介导而引起本病。13细胞和体液免疫因素：CD4/CD8上升，NK细胞活性增加，与其他自身免疫病如重症肌无力、桥本甲状腺炎及类天疱疮相关。1.4药物：包括乙醇、D-青霉胺、甲氰咪呱、羟脲、非甾体类抗炎药、抗菌药、降脂药（如安妥明）、吐根和疫苗等。这些药物可以①诱发本病典型的临床特征；②发生皮肌炎样的皮损；③激发多发性肌炎；④使发生肌无力或肌损害；⑤使血清肌酶升高。1.5恶性肿瘤：成人dm肿瘤的发生率4.4%〜60%，dm>pm，最常见的恶性肿瘤包括乳癌、肺、胃和女性生殖道肿瘤（如卵巢癌）及淋巴瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌和胸腺瘤等，肿瘤可见于dm发病之前、之后或同时发生，但在dm诊断后2年则发生肿瘤之可能性减少。2分类1975年Bohan和Peters将本病分为五型，即I型：多发性肌炎（pm）II型：皮肌炎（DM）川型：伴有恶性肿瘤的PM/DM（副肿瘤性皮肌炎）IV型：儿童（幼年）型皮肌炎V型：pm/dm合并胶原-血管疾病;重叠综合征。1991年Euwer提出VI型即无肌病性皮肌炎（ADM），占5%左右，男：女=1：3，其诊断标准为：具有dm特征性皮损即必须有Gottron丘疹、Gottron征（指关节有紫红色斑）并伴有眶周的水肿性淡紫红色斑疹（Heliotrope疹）。皮肤活检符合皮肌炎病理改变（表皮增生伴灶性萎缩，沿基底膜有坏死性和空泡变性的角质形成细胞。真皮浅层血管周围有淋巴细胞浸润）；皮损持续至少2年，无肌无力和吞咽困难，血清肌酸激酶和醛缩酶至少2年无异常。ADM可以分为3型，即①仅有皮肤表现（73%）；②有皮损和肌无力、肌痛，但无肌病的实验室证据（13.5%）；③有皮疹和异常的实验室资料，但无肌病的特征（13.5%），后两种情况也被称为低肌病性皮肌炎（hypomyopathicdermatomyositis）。ADM预后不明，可以合并间质性肺炎，可代表为一种副肿瘤综合征。Tangoff等（1997年）提出增加肌炎特异性31抗体（如Mi-2抗体对DM高度特异，但仅见于15-20%的病人中），核磁共振图象及P核磁共振分光镜检查来证实肌肉炎症，以改进DM诊断的敏感性。3诊断标准1975年Bohan和Peters提出本病的5条诊断标准。即1、四肢近端肌肉对称性的无力；2、肌肉活检符合肌炎病理改变；3、血清肌酶升高，尤以肌酸激酶和醛缩酶最有意义。其次为乳酸脱氢酶（LDH）；4、特征性的肌电图改变（肌源性损害-短的多相运动单位和纤颤，以及异常的高频反复放电；5、特征性的皮才贝，即Heliotrope疹和Gottron彳正。确I诊：DM：3或4个条件（加皮疹）；PM：4个条件（无皮疹）；很可能诊断：dm:2个条件（加皮疹）；PM:3个条件（加皮疹）；可能诊断：DM：1个条件（加皮疹）；pm：2个条件（无皮疹）。1Tamimoto等（1995年）提出诊断本病时还应增加:1,肌痛；2,抗Jo-1抗体阳性；3,非破坏性关节炎或关节痛；4,全身炎症性体正（发热、血沉增快等）。4关于肌酸激酶（CK）及a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）检测的意义CK以前称为肌酸磷酸激酶（CPK）由于其敏感性高，与疾病活动性相关，即CK常在病情加重时升高，缓解时下降并可用于与类固醇肌病相鉴别（后者CK不升高），因此是应用于DM中最广泛的检测指标。但发现有CK不升高的DM,如Fudman等报告7例CK水平正常的DM患者。其中5例并发恶性肿瘤或有严重的间质性肺部疾病，在随访的6例中，1年存活率仅33%,故认为CK不升高的DM是一种预后差的正兆，当临床上高度怀疑DM时，尽管CK水平正常，也应密切追踪，一旦确诊，对恶性肿瘤和间质性肺部病变的随访更属必要。a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）是近年来新开展的血清酶项目，其特点与LDH相似，在DM活动期病人增高者可高达90%以上。5临床表现5.1心肺病变：本病肺部受累的发生率为9%〜30%,而肺功能异常约40%,可有3种病变。①间质性肺炎,（41%）；②弥漫性肺泡炎（36.2%）；③闭塞性机化性肺炎（22.8%）。其中DM伴间质性肺炎的预后比单纯DM要差，病死率仅次于DM伴发肿瘤者°LDH在肺组织中的活性比血清中高4倍以上，故LDH的突然升高提示有肺（和胸膜）病变存在，CK不升高和Jo-1抗体阳性也有发生间质性肺部病变的危险，无肌病性DM也有发生致死性间质性肺炎病变的可能，而CTX的冲击治疗是治疗间质性肺炎的主要适应证。本病40%的病人有ECG的异常，包括ST-T段和Q波的改变、束支传导阻滞、充血性心力衰竭和心率失常等。心包炎虽少见，但心包填塞可致死，应予重视，在心肌受累时，血清肌酶也可升高。[4]5.2皮疹表现及其临床意义：皮疹可与肌无力同时发生或在其前后发生。据对50例DM回顾性分析，显示有56%的病人皮疹先于肌无力一年以上发生。5.2.1特异性皮疹：包括上眼睑部浮肿性紫红色斑（Heliotrope疹）、Gottron征、（肘、膝、踝内侧和指间关节背面紫红色斑或萎缩斑）、Gottron丘疹（指间关节背面、肘、膝部紫红色或葡萄酒红色扁平丘疹，随后可变成瓷白色）。5.2.2非特异性皮疹：包括暗红色斑（主要见于胸前V区、躯干和四肢伸面及皮肤异色症）、坏死性血管炎损害、雷诺现象、口腔溃疡、光敏、脱发、网状青斑及指腹丘疹、皮肤钙质沉着等。5.2.3少数病人皮疹呈鲜红、火红或棕红色，称为恶性红斑，高度提示伴有恶性肿瘤。或当皮损广泛，躯干波及为类似脂溢性皮炎的红斑皮损时也应检查有无并发肿瘤。5.2.4具有播散性角化过度性毛囊性丘疹、掌跖部角化过度性丘疹、非瘢痕性脱发、皮肤坏死等常合并有内脏恶性肿瘤，而DM的女病人如皮肤有水疱和大疱形成则强烈的提示可能有卵巢癌存在。6治疗 6.1糖皮质激素的应用：所有各型DM均需用糖皮质激素治疗，严重者甚至可应用冲击治疗，但氟美松和去炎松等含氟激素易引起近端肌和骨盆肌的肌无力，称为“类固醇肌病”，故在本病不宜应用。用泼尼松治疗时肌病也可能发生，但较少见，往往在大剂量（＞80mg/d）时才会发生，故成人泼尼松治疗本病的剂量最好不要〉1mg/kg/d,—般在治疗半年后可将初量下降1/2,以后再逐渐减量，一旦减为10mg/d时可改为隔日疗法。维持量应在2年以上。如单用糖皮质激素效果欠佳时可合用MTX、CTX、硫唑嘌吟等免疫抑制剂,一般成人用MTX,儿童用CTX较多。6.2新疗法：除应用糖皮质激素和CTX、MTX夕卜，用环孢素、血浆置换疗法、全身放射线照射治疗本病均已有成功的报道。环孢素可用于顽固型 DM。剂量3〜5mg/kg/d（可与激素合用以减少激素剂量），应监视其肝、肾毒性，高血压及白细胞减少等不良反应。另一新型免2疫抑制剂霉酚酸酯对部分难治DM也有效，剂量为1〜2g/d,不良反应较小。最近已有不少用大剂量静脉滴注免疫球蛋白（hdIVIg）来治疗本病的报告。认为DM具备hdIVIg治疗的最理想指征。Dalakas等对12例DM患者用hdIVIg治疗，11例有效。而11例接受安慰剂治疗者仅3例有效。剂量为0.4g/kg/dx5天或1.0g/kg/dx2天，每月一次，疗程至少6个月。此疗法安全、可靠，无激素及其他免疫抑制剂的副作用。恶/心呕吐和意识模糊是最常见的不良反应。对于用常规治疗无效的顽固难治性患者，应用小剂量（20mg/d）异嗯唑类新型免疫抑制剂来氟米特常可能有效，疗后皮损显著消退，肌力改善，肌酶显著下降，间质性肺炎减轻，并使糖皮质激素用量减少，故可用以替代易发生肝损害的MTX（但也有认为该药肝酶升高多见国外有引起肝衰竭的报道）。英利昔（Infliximab）是一种单克隆抗体，可特异地且高亲和力地与TNF-a结合，中和TNF的生物活性，用3〜5mg/kg,每4周1次，特别是与MTX同用可改善肌无力和肌痛症状；对于因大量横纹肌坏死（CK>500u/L,肌球蛋白〉3000匹/L）的重症病人可采用标准疗法（甲泼尼龙冲击3~5天）和强化治疗——大量静脉补液，碱化尿和渗透性利尿，以防止肾功能衰竭和严重水电解质失衡，而早期出现尿素氮升高，血磷升高和血钙降低是预后不良的生化参数。6.3DM皮疹的治疗对DM皮疹的治疗较为困难，且与肌炎的改善并不一致。治疗方法有：①外用高SPF的避光药；②外用糖皮质激素特别是高效激素对皮损有些帮助；③羟基氯喹0.2〜0.4g/d（可加用阿的平0.1/d）,但一般疗效不显，偶可引起肌肉损害；④对常规治疗抵抗者可考虑用小剂量MTX（2.5〜30mg/w）治疗，常能使糖皮质激素的用量减少乃至停用；⑤UVA治疗；⑥沙利度胺对皮损局限者有效；⑦恶性红斑病人应搜索肿瘤并予治疗，疗后红斑可逐渐消退；⑧每月1次IVIg可消除皮损。⑨最近报道，0.1%他克莫司软膏外用有效。⑩对皮疹顽固者可用利妥昔（美罗华，rituximab）静注，每周375mg，共4周治疗。7影响预后的因素 DM经过可变，一般预后较严重。合并恶性肿瘤，肌肉病变严重、有肺间质病变、有吞咽困难症状、有心脏受累，伴发热、高龄、对激素治疗反应较差（泼尼松用量需〉100mg/d）及单用激素治疗等均是预后差的相关因素。此外CK不升的DM也是预后差的象征。8幼年型皮肌炎（儿童皮肌炎JDM） 现考虑为独立性疾病，常初发＜10岁者。Kevin等（2003年）将JDM分为经典型、重叠型、血管炎和溃疡型及无肌病型4个亚型。其中经典型表现为典型的皮疹、近端肌无力，用糖皮质激素和抗风湿药治疗有效；重叠型具有经典型的特征，多关节痛最具特征性，在面部和肢体远端有皮肤硬化改变，有时伴严重的肌无力（肌肉受累程度可提示预后）；血管炎和溃疡型提示病情严重，表现为严重的皮疹（四肢伸侧和眶周），常有甲周红斑和网状青斑，钙质沉着的发生率较高，对治疗抵抗，肌肉活检提示微血管受累；无肌病型有典型的皮疹，但临床表现及实验室检查缺乏肌肉受累的证据。 与成人型相比,JDM比较少见，一般与肿瘤无关，而钙质铲着、挛缩和胃肠道受累多见（成人型少见），多数有发热，关节痛常见，半数有心'电图异常，但其他系统损害较成人少，皮肤瘙痒明显比成人多，而雷诺现象的发生率偏低。治疗时泼尼松初量应当用2mg/kg/d,当减量为10mg