第二十四章抗动脉粥样硬化药课件

抗动脉粥样硬化药

AntiatheroscleroticDrugs第二十四章

AS是动脉硬化血管病中最常见、最重要的一种。动脉内膜上由于脂质沉着，单核和淋巴细胞的侵润而形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，引起血管壁硬化，管腔狭窄和血栓形成。由于在动脉内膜上积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。主要累及大中型动脉，其临床表现主要以受累器官的病象为主。本病为多病因疾病，其危险因素包括：血脂异常，高血压，吸烟，糖尿病等，年龄因素，性别因素，遗传因素等。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS

）1.稳定型斑块：纤维帽较厚而脂质池较小2.不稳定型(易损型)斑块：纤维帽较薄，脂质池较大易于破裂。就是这种斑块的破裂导致了心血管急性事件的发生。脂肪浸润学说：脂质代谢紊乱，血浆中的胆固醇、三酰甘油、磷脂等脂质沉积在动脉内膜，与其他成分一起形成粥样斑块，造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。血小板聚集和血栓形成学说内皮损伤反应学说：各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反应的结果。

早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；

上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。

具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药。目前常用的主要是调血脂药（通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用）。AS的治疗总胆固醇（totalcholesterol,TC）游离胆固醇（freecholesterol,FC）

胆固醇酯（cholesterolester,CE）三酰甘油（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）：卵磷脂，神经磷脂，脑磷脂游离脂肪酸血脂：血浆中所含脂类的总称

血脂与载脂蛋白（apoprotein,apo）结合形成脂蛋白(LP)

脂蛋白（

lipoprotein,LP）乳糜微粒(CM,chylomicron)极低密度脂蛋白(VLDL,verylowdensitylipoprotein)中密度脂蛋白(IDL,intermediacedensitylipoprotein)低密度脂蛋白(LDL,lowdensitylipoprotein)高密度脂蛋白(HDL,highdensitylipoprotein)脂蛋白(a)

某些血脂或脂蛋白高出正常范围（主要是指血浆中CM、VLDL和LDL高于正常值）

1970年世界卫生组织将其分为六型。通常Ⅱ~Ⅳ型易发冠心病。

脂代谢失常除高脂蛋白血症外，还包括HDL降低和Lp(a)增加等，也是动脉粥样硬化的危险因素。高脂血症或高脂蛋白血症

hyperlipemiahyperlipoproteinemia原发性继发性高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化Ⅰ型原发性高乳糜微粒血症CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性异常β脂蛋白血症IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血症VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血症CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性复合型高脂蛋白血症VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑

1.调血脂药①主要降低TC和LDL的药物

他汀类：洛伐他汀，阿伐他汀，瑞舒伐他汀胆汁酸结合树脂：考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺

②主要降低TG及VLDL的药物

贝特类：吉非贝齐，苯扎贝特，菲诺贝特烟酸③降低LP(a)的药物：烟酸，阿西莫司，新霉素等

2.抗氧化剂：普罗布考，维生素E3.多烯脂肪酸:n-3型（EPA,DHA）,n-6型（月见草油，亚油酸）4.黏多糖和多糖类：伊诺肝素，硫酸软骨素等

AS的药物治疗第一节调血脂药【药理作用】

1．调血脂作用及作用机制

①他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。第一节调血脂药【药理作用】

1．调血脂作用及作用机制

②细胞内TG降低：负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加或活性增强。③VLDL及TG减少：LDL降低导致VLDL代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少。④HDL升高：VLDL减少的间接结果。总的结果：TC降低，LDL-C降低，TG降低，HDL-C升高LDL受体受胆固醇下降的调节第一节调血脂药【临床应用】1.主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb

和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。预防心脑血管急性事件，肾病综合征血管成形术后再狭窄，缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症等。高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化Ⅰ型原发性高乳糜微粒血症CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性异常β脂蛋白血症IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血症VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血症CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性复合型高脂蛋白血症VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑第一节调血脂药【不良反应及注意事项】少而轻①大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；②偶见有无症状性转氨酶升高，停药后即恢复正常；③偶有横纹肌溶解症。

孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。第一节调血脂药

此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用考来烯胺和考来替泊。二、胆汁酸结合树脂降低TC和LDL考来烯胺：强碱性阴离子交换树脂考来替泊：弱碱性阴离子交换树脂阻止胆汁酸和胆固醇从肠道吸收，但对体内合成无影响高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化Ⅰ型原发性高乳糜微粒血症CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性异常β脂蛋白血症IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血症VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血症CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性复合型高脂蛋白血症VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑第一节调血脂药【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。第一节调血脂药贝特类(fibrates）【体内过程】餐时口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部分在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。第一节调血脂药【药理作用及机制】一、调血脂作用

1、激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶增殖激活受体α（PPARα），调节LPL、ApoCⅢ等基因的表达，增加LPL的生成，降低ApoCⅢ转录，促进CM、VLDL、IDL中TG水解。2、促进肝脏摄取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白减少。3、促进HDL合成和胆固醇的逆转运4、促进LDL的清除第一节调血脂药1.原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效。2.可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。【临床应用】高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化Ⅰ型原发性高乳糜微粒血症CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性异常β脂蛋白血症IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血症VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血症CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性复合型高脂蛋白血症VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑第一节调血脂药1.主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等2.其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。3.偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。【不良反应】第一节调血脂药

（二）烟酸（nicotinicacid）

【药理作用及机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。降低血浆TG和VLDL，降低LP(a)

维生素B族之一

第一节调血脂药

【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。

【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。第一节调血脂药阿西莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2

升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用

高LP（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。第一节调血脂药

三、降低LP（a）的药物

烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP（a）。

降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。第二节抗氧化剂

普罗布考（丙丁酚，probucol）

【药理作用及机制】

阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipidperoxidates,LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。第二节抗氧化剂【临床应用】

用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。并可预防PTCA后的再狭窄。

【不良反应】

不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。第三节多烯脂肪酸

一、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）

【药理作用与机制】1．调血脂作用

2．非调血脂作用第三节多烯脂肪酸

n-3型多烯脂肪酸【临床应用】适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。【不良反应】不良反应少、轻。

第三节多烯脂肪酸二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸和γ-亚麻