从慢性乙型肝炎防治指南看肾损害患者的管理mcc审核通过版

2015年慢性乙型肝炎防治指南解读

——关注慢乙肝合并肾损害患者“MCC批号SE61510265有效期，过期资料，视同作废”*我国CKD定义为2或出现蛋白尿

纳入47,204名成年人，旨在调查中国人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2015Jul22;16:110.

我国慢性肾脏病患病率达10.8%在台湾进行的一项全国性队列研究，纳入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)类似物治疗的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。评估13年CKD累计发生率CKD累计发生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#发生率显著高于非HBV人群2我国慢性肾脏病(CKD)*患病率达10.8%1#CKD定义：住院或门诊患者满足ICD-9-CM585，且大病登记卡中无终末期肾病CaiJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2012Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508.采用回顾性调查分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况合并肾功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全#患者达20.8%2

伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多*eGFR下降定义为eGFR＜2一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感染患者的倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.053/8191/6526#本研究将eGFR＜902者均纳入肾功能不全范围HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组ChenYC,etal.KidneyInt.2015May;87(5):1030-8.P＜P＜P＜P＜P＜P＜ESRD累积发生率(%)ESRD累积发生率(%)00.511.52非HBV感染组HBV感染组P＜0.001风险人数HBV感染组1775716654154921419512721109819268744765645513438729671486无HBV感染组71017663626149656243504244369036980298672631822181177481210560550123456789101112时间(年)一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者肝硬化患者基线GFR越低，死亡风险越高基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高LimYS,etal.JHepatol.2010Apr;52(4):523-8.一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用死亡风险生存率年2)

肾脏病未能早期治疗将带来严重后果1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442.2.张晓英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158-161.肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1未能及时进行有效治疗，最终可发展为终末期肾病2必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大：透析费用约10万/年/人2——治疗难度大，治疗费用高2002年NKF-K/DOQI慢性肾脏病指南指出：单纯的血清肌酐不足以评价肾功能GFR已被广泛接受，是评价肾功能的最佳指标评估肾功能的最佳指标——肾小球滤过率(GFR)1.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.2.KDIGO.KidneyIntSuppl(2011).2013Jan;3(1):19-62.2002年2012年KDIGO慢性肾脏病指南指出：GFR已被广泛接受，是评价肾功能的最佳指标慢性肾脏疾病中GFR的下降与肾功能损伤平行2012年GFR评价方法：测定GFR和估算GFR方法特点测定GFR(mGFR)菊粉清除率放射性核素检测血浆标本法：51Cr-EDTA125I-Iothalamate99mTc-DTPAγ-照相法肾功能评价的黄金标准准确

成本高患者接受度差

操作可行性不佳

需要放射科经验估算GFR(eGFR)Cockroft-Gault公式MDRD公式简化MDRD公式CKD-EPI公式肾功能的“一线”测试标准简单、方便、准确较mGFR略高*1.SerónD,etal.NephrolDialTransplant.2008;23:2467–2473.2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002:39:S1-S266.3.StevensLA,etal.JAmSocNephrol.2009Nov;20(11):2305-13.*在肌肉质量水平异常的慢性疾病患者或住院患者中与时俱进，关注肾损害患者我国慢性乙型肝炎防治指南的变化：首次关注肾脏疾患及其高危风险的CHB患者2010年2015年慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南sourcesfrom:ShivKumarSarin.APASL.2015..中华医学会肝病学分会,等.中华临床感染病杂志.2011;4(1):1-13.接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能

[基于低等级证据的选择性推荐]若使用TDF或者ADV，应至少每3个月监测肾功能和骨状况[A1]LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据肌酐清除率调整剂量[A1]

2015所有患者在接受抗病毒治疗前，都应检测基线肾功能和评估发生肾功能不全的风险2015慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗我国最新指南推荐临床循证医学证据2015慢性乙型肝炎防治指南对肾损害患者的用药推荐已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者尽可能避免应用替诺福韦酯或阿德福韦酯肾损害患者用药推荐存在肾损害风险的CHB患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1)慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗我国最新指南推荐临床循证医学证据GLOBE研究提示：

LdT治疗是CHB患者GFR改善的独立预测因素EdwardJ.Gane,etal.Gastroenterology.2014;146:138-146基线eGFR在2之间的患者，治疗2年后GFR>90mL/min/1.73m2的改善独立预测因素汇总GLOBE2年和延长4年LdT对肾功能的改善的临床研究，其风险因素分析为纳入2年的研究，共纳入1367例患者，分别接受LdT(680例)和LAM(687例)治疗，旨在评估LdT对肾功能的改善预测因素：纳入多变量分析、但未发现其与eGFR变化相关的其他因素：基线ALT、基线HBVDNA、基因型、HBeAg状态和24周HBVDNA能否检测到预测因素比较因素比值比95%可信区间P值LdT治疗LAM治疗2.5091.663~3.784＜0.0001年龄NA0.9400.923~0.958＜0.0001高加索人亚洲人0.3380.175~0.6250.0012其他种族亚洲人0.4290.183~1.0050.514单药治疗CN03研究1年结果:LdT治疗后GFR改善2的患者比例从基线的75.1%增加到52周的81.8%55.5%基线GFR为60-90ml2的患者

(117/211)

转成2n：

患者数；GFR：2

GaneEJ,etal.EDTA2011基线GFR均值(MDRD)：总体人群2

(n=983)

基线GFR分类52周

GFR分类<60

n60-90n>90-120n总数n<60010160-90193117211>90-120159579639Total2153696851LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高所有患者eGFR＜902)eGFR≥902)糖尿病高血压肝硬化eGFR较基线变化百分比(%)(MDRD)P＜P＜P＜PPP＜LeeS,etal.Gut一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率单药治疗治疗2年LdT组患者eGFR显著改善空白对照组LAMADVLdTETV一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.治疗104周，LdT组的eGFR较基线均显著提高*：治疗104周后与基线相比，P*60-90＞90MDRD-eGFR(mL/min)***eGFR较基线变化值60-90＞90CG-eGFR(mL/min)****eGFR较基线变化值单药治疗治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，

ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善血清肌酐较基线变化值(mg/dl)基于MDRD计算的eGFR较基线变化值治疗3年，基于MDRDLdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高LdTETVLAMADV空白对照组1年2年3年1年2年3年单药治疗一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.GLOBE研究4年结果：LdT治疗eGFR持续改善对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示LdT治疗后可改善eGFR，且作用持久2GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者的eGFR变化n=655n=653n=637周n=511单药治疗WangY,etal.JViralHepat.2013Apr;20(4):e37-46.GLOBE研究2年结果：LdT组年龄>50岁和

基线eGFR≤90的患者eGFR显著改善EdwardJ.Gane,etal.Gastroenterology.2014;146:138-146eGFR较基线的变化百分比(%)总体年龄＞50岁基线eGFR≤90n=680n=687n=87n=100n=261n=242单药治疗PPLdT组的代偿期肝硬化患者(Ishak纤维化评分≥3)eGFR显著改善GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分≥3/≥4的代偿期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定PPGLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分≥3，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定GaneEdward,etal.2013AASLDPoster

9812较基线改变值2较基线改变值单药治疗≥F3，N=182，N=255≥F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级≥F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%)基线eGFR为50~90mL/min的患者，eGFR的改善在ADV+LdT组最为显著

(每月+0.641mL/min；P<0.001)大型回顾性研究显示：

LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCsLeeM,etal.JViralHepat.2014Dec;21(12):873-81.ADV+LdT(n=43)ADV+LAM(n=297)ADV+ETV(n=59)ETV(n=292)ADV(n=140)eGFR(CKD-EPI)变化值2)治疗时间(月)给药剂量：ETV1mg、LdT600mg、LAM100mg、ADV10mg联合治疗ADV+LdTvs其他四组

P＜联合治疗2410研究1年结果：LdT和LdT+TDF组

基线eGFR降低的患者eGFR显著改善

PiratvisuthT,etal.PLoSOne.2013;8(2):e54279.一项多中心、四期临床试验，纳入100例慢乙肝阳性初治成人患者，接受替比夫定治疗52周，旨在评估基于路线图替比夫定治疗的临床疗效和安全性********治疗52周较基线eGFR变化值(均值ml/min)eGFR联合治疗*P<0.05与基线相比**P<0.01与基线相比只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV导致的eGFR下降情况；LdT+ADV方案，