无菌药品生产课件

18十月2022无菌药品生产17十月2022无菌药品生产1无菌药品制造过程控制目的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价不同类型的灭菌方法评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法2无菌药品制造过程控制目的22无菌药品制造过程控制主要内容无菌药品基本的GMP要求无菌药品公用设施及验证工艺过程要求及验证环境控制人员卫生及设施洁净区管制消毒灭菌方法及验证质量控制方法3无菌药品制造过程控制主要内容33无菌药品制造过程控制无菌药品的类型

最终灭菌制备、分装和灭菌过滤除菌无菌制备4无菌药品制造过程控制无菌药品的类型44无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求比普通的合成反应有额外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物颗粒物质热原（内毒素）5无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求55无菌药品制造过程控制总的要求洁净区内进行生产进口应有气锁人员物品不同操作应有分离的区域组分的制备产品的制备分装等洁净度水平过滤的空气6无菌药品制造过程控制总的要求66无菌药品制造过程控制总的要求(续)空气级别（A,B,C,D）层流:空气速度(垂直流／水平层流)换气次数空气取样与标准的符合性工作状态和环境屏蔽技术和自动化技术7无菌药品制造过程控制总的要求(续)77无菌药品制造过程控制无菌制备最终灭菌制备:GradeC:制后进行过滤或灭菌GradeD:密闭的容器GradeA:注射剂的分装(GradeCenvironment)GradeC:药膏，悬浮剂的分装etc8无菌药品制造过程控制无菌制备88无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法9无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法99无菌药品制造过程控制名词解释静态条件（atrest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人动态条件（inoperation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况10无菌药品制造过程控制名词解释1010无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,0001005011无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.11无菌药品制造过程控制注释所有的微生物标准可以根据需要进行调整a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出12无菌药品制造过程控制注释1212无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C©3500002000350000020000D©350000020000未定义(f)未定义(f)13无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b13无菌药品制造过程控制注释a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。b:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。C:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理d:设定的静态和动态标准是和EN/ISO14644-4相关的e:这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。14无菌药品制造过程控制注释1414无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）15无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）1515无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产16无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产1616无菌药品制造过程控制无菌制备的生产通过过滤除菌起始原料的处理GradeCGradeD:密闭化的容器无菌过滤后进入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)17无菌药品制造过程控制无菌制备的生产1717无菌药品制造过程控制除菌过滤的产品18无菌药品制造过程控制除菌过滤的产品1818无菌药品制造过程控制无菌原料得到无菌品19无菌药品制造过程控制无菌原料得到无菌品1919无菌药品制造过程控制无菌制备无菌制备物料的处理所有的工艺A级洁净区处在B级下或者B级处在C级环境中20无菌药品制造过程控制无菌制备2020无菌药品制造过程控制洁净区级别

A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。21无菌药品制造过程控制洁净区级别2121无菌药品制造过程控制基本条件设计避免多余的进口洁净区平滑,密封,完整的表面可以进行清洁没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有推拉门天花板管道水池和地漏22无菌药品制造过程控制基本条件2222无菌药品制造过程控制前提条件更衣室应有气锁足够经过过滤的空气进出口最好分离洗手设施联锁系统声光报警系统23无菌药品制造过程控制前提条件2323无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－I隔离的区域通风系统和气锁衣服密闭的工艺系统清洁和降低污染

24无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－I2424无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－II隔离的区域和设施应用于：活疫苗和其他生物类物品青霉素类产品不同阶段的工艺过程

25无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－II2525无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－III通风系统和气锁通风系统的设计进入洁净区的空气应经过过滤压力的不同和空气的排除气锁气流模式和设备的设计空气的再循环26无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－III2626无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IV衣服保护操作人员和产品高致敏性的产品或特殊风险的产品-需要特殊的保护服装人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动外衣应进行清洁27无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IV2727无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－V密闭的工艺处理系统比如:全密闭的水纯化系统贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖子清洗困难的区域,有时使用在线清洗（CIP）

28无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－V2828无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI清洗／清洁和去除污染除去污物的程序除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留必须除去或降低微生物

29无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI2929无菌药品制造过程控制卫生设施–I工作流程通过设计避免潜在的污染进入生产区应限制未经授权的人进入直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员区域越关键，人员应越少

30无菌药品制造过程控制卫生设施–I3030无菌药品制造过程控制卫生设施–II同时发生的操作在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的

31无菌药品制造过程控制卫生设施–II3131无菌药品制造过程控制卫生设施–III清场检查过程检查前批所有的文件和物料应被移去所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示清场检查单的使用32无菌药品制造过程控制卫生设施–III3232无菌药品制造过程控制卫生设施–IV清场检查（续）清场应有两个人执行同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果应记录在批生产文件中33无菌药品制造过程控制卫生设施–IV3333无菌药品制造过程控制卫生设施–V清洗和清洗验证清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品检查清洗剂是否完全被去除如果可能，单独使用热水进行清洗所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期最终使用纯化水或注射用水进行漂洗(对于无菌产品）整个过程记录应被保存34无菌药品制造过程控制卫生设施–V3434无菌药品制造过程控制卫生设施–VI水系统水系统的监控项目，监测及测试方法水是大部分产品中主要的要素水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路重新使用前消毒剂的去除和验证

35无菌药品制造过程控制卫生设施–VI3535无菌药品制造过程控制卫生设施–VII维护保养和维修生产区中不可避免的活动应确认对产品没有污染的风险所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒应有质量人员进行清场36无菌药品制造过程控制卫生设施–VII3636无菌药品制造过程控制洁净区消毒洁净区频率SOP消毒剂周期性替换监测微生物污染稀释、贮存和传送系统Fumigation监测影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等微生物和粒子污染37无菌药品制造过程控制洁净区消毒3737无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清（误）大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的38无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清3838无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有稳定性作用迅速不因有机物的存在而失去活性产生所期望的后效作用廉价39无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点3939无菌药品制造过程控制消毒剂的选择所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）产品残余物的类型和数量使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）消毒剂与被消毒区域的接触时间温度、PH产品是否与被处理的表面相接触消毒剂残留存在的风险40无菌药品制造过程控制消毒剂的选择4040无菌药品制造过程控制影响消毒剂评估的因素菌种接种培养基的组份测试基质的温度和培养温度接触时间基质的PH中和剂的挑选渗透压表面张力回收技术样品的多少基质的性质在表面试验方法中的表面类型和干燥技术41无菌药品制造过程控制影响消毒剂评估的因素4141无菌药品制造过程控制消毒系统验证实验室确定验证用菌种验证方法保留时间的建立消毒剂无菌水平的保证消毒剂的输送系统消毒剂残留的去除

42无菌药品制造过程控制消毒系统验证4242无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴轮流使用不同的化学消毒剂在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面43无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制4343无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点强化物料输送传递途径的有关规定制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生得到供应商对产品的书面描述使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法44无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制4444无菌药品制造过程控制人员室外更衣与空气级别适应GradeD头发，胡须和工作鞋GradeC头发和胡须衣服包裹手腕和脖颈没有纤维产生GradeB面罩和手套衣服的清洗和更换45无菌药品制造过程控制人员4545无菌药品制造过程控制人员卫生–I健康检查直接接触药品新进厂人员，之后定期检查培训–检查新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训书面的程序-进入生产区之前应洗手在更换房间时应加强洗手

46无菌药品制造过程控制人员卫生–I4646无菌药品制造过程控制人员卫生–II疾病患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，中间体或最终产品不利情况操作人员培训应认识到风险的存在自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员47无菌药品制造过程控制人员卫生–II4747无菌药品制造过程控制人员卫生–III产品和人员之间的接触避免直接接触如果直接接触是不可避免的，应戴手套检查手套的消毒效果及密封性

48无菌药品制造过程控制人员卫生–III4848无菌药品制造过程控制人员卫生–IV衣服和更衣设施检查更衣设施(洗手，毛巾或热空气烘干机)检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离密闭的容器内洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施内用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序49无菌药品制造过程控制人员卫生–IV4949无菌药品制造过程控制更衣程序验证验证目的验证方法取样方法再验证50无菌药品制造过程控制更衣程序验证5050无菌药品制造过程控制人员卫生–V吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区零食应被禁止在厂区内不应值有树木休息和饮水区应和生产区相分离盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口51无菌药品制造过程控制人员卫生–V5151无菌药品制造过程控制人员洁净区内人员数量应最少无菌的工艺过程检查和控制定期的培训制造过程manufacture卫生微生物外部人员动物组织和微生物培养52无菌药品制造过程控制人员5252无菌药品制造过程控制人员卫生和洁净度污染物健康检查SOPs:更衣和清洁首饰和化妆品53无菌药品制造过程控制人员5353无菌药品制造过程控制公用设备设施空调系统:(HVAC)正压条件下过滤空气的产生和供应气流模式空气提供失败压差监控和记录传送带有效地设备灭菌维护保养和维修计划性的维护，验证和监测水处理设备54无菌药品制造过程控制公用设备设施5454无菌药品制造过程控制空调系统验证安装确认操作确认性能确认验证项目:风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物取样方法55无菌药品制造过程控制空调系统验证5555无菌药品制造过程控制环境监测进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于正压关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要求操作区域空气级别的划分HEPA的效率测试完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认56无菌药品制造过程控制环境监测5656无菌药品制造过程控制环境监测–I

中国GMP和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一沉降菌、浮游菌表面人员取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态培养基的GPT试验培养基完整性的保持监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率环境检出菌的鉴别接受标准、报警限、行动限、合格限取样设备的校验书面的程序57无菌药品制造过程控制环境监测–I5757无菌药品制造过程控制环境监测-II

尘埃粒子数压差换气次数过滤器的完整性温度／湿度环境监测数据趋势分析58无菌药品制造过程控制环境监测-II5858无菌药品制造过程控制纯化水系统／WFI系统水系统的特殊性源水的级别水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门用于不同操作的水质区别 水质监测系统工艺用水取样SOP检测标准水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物清洗消毒程序和频率日常计划性的维护保养59无菌药品制造过程控制纯化水系统／WFI系统5959无菌药品制造过程控制水系统的验证设计确认安装确认操作确认性能确认水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样

60无菌药品制造过程控制水系统的验证6060无菌药品制造过程控制无菌药品生产用的物料／组分处理环境起始物料／密封件／包装容器物料生物／内毒素负荷量的标准及控制保留时间的控制容器及密封件的完整性61无菌药品制造过程控制无菌药品生产用的物料／组分6161无菌药品制造过程控制工艺过程最小的污染没有不适合的物料e.g.活的微生物尽量少的活动人员移动温度和湿度水源和系统监测记录采取的行动62无菌药品制造过程控制工艺过程6262无菌药品制造过程控制工艺过程生物负荷量的确定原材料工艺过程中的物料LVP:除菌过滤前的料液密封的容器:压力是否会泄掉组分、物料和容器纤维的产生清洗后避免再次受到污染状态识别在无菌区内进行使用时灭菌处理通过除菌过滤器的气体63无菌药品制造过程控制工艺过程6363无菌药品制造过程控制工艺过程验证新工艺再验证：周期性和变更后无菌工艺:无菌培养基分装(“肉汤分装”)模拟实际的操作适当的培养基足够数量的单位包装接受限度调查再验证：周期性和变更后64无菌药品制造过程控制工艺过程6464无菌药品制造过程控制无菌工艺验证为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证培养基的选择验证的频率试验设计验证运行的频率和批量运行时间线速度环境条件验证失败再验证65无菌药品制造过程控制无菌工艺验证6565无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测审查监测数据应有书面的程序来描述无菌工艺验证无菌验证是使用培养基还是其他的介质报告培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施周期性再验证的数据审查培养基验证的结果66无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题6666无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题发生不合格时的处理程序培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证是否采用了最差条件进行验证哪种型号的容器被用来进行验证GPT试验的情况GPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种67无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题6767无菌药品制造过程控制工艺过程时间间隔:组分，容器，设备清洗，干燥和灭菌灭菌和使用时间限度和经过验证的贮存条件时间间隔:产品准备制备和灭菌时间尽可能短每种产品的最长时间

68无菌药品制造过程控制工艺过程6868无菌药品制造过程控制生产最后阶段验证的密封工艺检查完整性（如适用）真空度的保持和检查注射用产品:单个检查照明和背景视力检查休息验证69无菌药品制造过程控制生产最后阶段6969无菌药品制造过程控制灭菌灭菌方法热灭菌射线灭菌气体灭菌化学灭菌物理方法除菌验证所有的工艺过程非药典的方法非水或油状的溶液适宜性和有效性负载的分隔负载的类型产品的类型灭菌的目的70无菌药品制造过程控制灭菌7070无菌药品制造过程控制灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品的不同标示Autoclave记录71无菌药品制造过程控制灭菌7171无菌药品制造过程控制热灭菌每个循环进行记录,e.g.时间和温度应进行验证最冷点独立的温度探头指示剂加热阶段每种确定的负载冷却阶段没有污染产生容器泄漏72无菌药品制造过程控制热灭菌7272无菌药品制造过程控制湿热灭菌

温度、时间和压力监测记录器和控制仪相互独立独立的指示剂排水和泄漏测试空气的除去蒸汽的穿透和蒸汽的质量负载的所有位置：接触时间，温度过度灭菌

培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性73无菌药品制造过程控制湿热灭菌7373无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌验证安装确认操作确认：空载热分布性能确认：满载热分布，满载热穿透生物指示剂KAYE验证仪的使用；热电偶的校验；验证方法验证结果判断设备管道的灭菌验证再验证F0值的使用及意义存活概率（无菌保证水平）74无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌验证7474无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证安装确认：说明书、备品备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过滤器；仪器仪表；热电偶入口通道操作确认：安全装置设定；控制系统的确认；泄漏试验；透气过滤器完整型测试空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。连续进行三次。通常选择时间最长的灭菌参数热分布确定最冷点，应重复出现；温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距；同一时间腔内的各点的温差；热电偶布置位置的选择75无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证7575无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证性能确认：满载热分布，装载量应固定，不同负载分别进行，连续执行三次；确定系统的最冷点；冷点应重复出现；满载生物挑战性试验；ATCC7953；生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间；生物指示剂的空白对照生物指示剂的结果判断系统的再验证：验证频率及验证方法验证时记录的管制；冷空气排除阶段、升温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段76无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证7676无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证几个需要注意的地方灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置负载热分布验证以前应首先确认负载的最大和最小批量灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影响生物指示剂的数据是灭菌效果的最终证明77无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证7777无菌药品制造过程控制设备管道灭菌验证验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同缺少满载热分布管道的灭菌生物指示剂的安装方法设备灭菌验证后的处置员工操作与设备灭菌效果的影响其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同78无菌药品制造过程控制设备管道灭菌验证7878无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌FDA关注的内容灭菌器的生产商、灭菌器容积灭菌剂的名称（蒸汽，过热水）夹套的温度和压力使用的呼吸器的类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率循环控制方法（手动、自控）监测及控制探头的类型控制器的校验，是否与NIST一致Autoclave是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时）灭菌过程控制参数（时间、温度、压力、压力衰减速率）冷点是否被监控其他的特征（空气质量、水质量、警报）是否蒸汽灭菌后直接对产品进行放行79无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌FDA关注的内容7979无菌药品制造过程控制干热灭菌

待灭菌物品的清洗区域环境要求灭菌腔内空气应保持循环和正压 经过过滤的空气灭菌温度和时间必须进行记录如温度适当，可以除去热原

验证(使用内毒素指示剂进行挑战性测试)80无菌药品制造过程控制干热灭菌8080无菌药品制造过程控制干热灭菌验证安装确认操作确认：空载热分布性能确认：满载热分布，满载热穿透生物／内毒素指示剂验证方法验证结果判断再验证81无菌药品制造过程控制干热灭菌验证8181无菌药品制造过程控制干热灭菌（去热原）验证安装确认：电气控制；HVAC；进风／空气级别／通风／防止空气倒流的方法；门封条；仪器仪表；风门的完整性；润滑剂；风机；过滤器；风扇操作确认：温度传感器、记录仪及传感器应经过校准；计时器；安全联锁装置；风机；皮带；空腔温度分布测试，温度分布的均一性性能确认：满载热穿透测试；生物指示剂（枯草黑色变种杆菌）、或内毒素指示剂（50000内毒素单位以上）挑战性测试结果判定：灭菌效果生物负荷量降低6log，内毒素负荷降低3log。82无菌药品制造过程控制干热灭菌（去热原）验证8282无菌药品制造过程控制

热原使用哪种方法：干热法、超滤法、蒸馏法、化学处理、吸附法、冲洗法方法应经过验证使用WFI最最后的清洗哪种材料需要除去热原：原材料、包装用容器、无菌产品接触表面、生产设备、药品内毒素水平如何确定？兔法＆LAL是否所有的除热原方法均能达到3log降83无菌药品制造过程控制热原8383无菌药品制造过程控制射线灭菌FDA检查涉及到的问题射线灭菌器的检查应作为该产品检查的一部分应有下列数据：灭菌器的生产商、射线类型（beta,gamma)、放射源、剂量计的类型、负载内剂量的分布射线灭菌的地址和名称灭菌参数：间歇批次（灭菌时间），连续批次（传送速度），剂量速率（Mard/hr)，剂量速率的均一性、总剂量（可接受的最大、最小）、温度源强发生变化时，如何调整灭菌的时间多长时间做一次剂量分布图每一个参数是否被监测是否根据生物指示剂或剂量计的指示值确定产品的放行84无菌药品制造过程控制射线灭菌FDA检查涉及到的问题8484无菌药品制造过程控制射线灭菌（辐射灭菌）更多的适用于医疗器械的灭菌处理FDA承认γ射线的可靠性优良，对环氧乙烷气相灭菌剂的安全性存在疑问适合于对热敏感的产品和物料确认方法对于物料的适宜性紫外射线灭菌是不可接受的服务合同剂量的计量剂量计定量测量数量,位置和校验生物指示剂变色卡片85无菌药品制造过程控制射线灭菌（辐射灭菌）8585无菌药品制造过程控制射线灭菌批记录验证包装的密度防止混淆:已照射和未照射的物料剂量:预先确定的时间范围照射源强度的变化紫外灭菌的适用范围

被委托单位是生产商管理范围的延伸，应很好的执行cGMP和质量控制规程86无菌药品制造过程控制射线灭菌8686无菌药品制造过程控制射线灭菌验证FDA检查涉及到问题剂量设定，是否对每种物料设定了最小的照射剂量使用那种方法建立灭菌剂量产品负载模式，每一种产品应建立剂量分布图循环时间设定以保证最小灭菌剂量的满足如果使用生物指示剂：指示剂的类型、来源、微生物的浓度、D值、剂量计如何使用87无菌药品制造过程控制射线灭菌验证FDA检查涉及到问题8787无菌药品制造过程控制射线灭菌验证安装确认操作确认性能确认生物指示剂的使用再验证（更换产品、辐射源改进、重新安装）88无菌药品制造过程控制射线灭菌验证8888无菌药品制造过程控制射线灭菌验证灭菌验证应包括：保证辐射后产品的安全性且不影响使用确定适当的辐射剂量，以保证所需要的灭菌程度能稳定的得到保证确立辐射器内的辐射循环，以保证预定的辐射剂量能得到稳定的输出钴60通常用作辐射源2.5Mrad是对任何产品都适用的标准灭菌剂量首先应确认产品是否适和进行辐射处理，最小剂量应保证灭菌要求，超过最大剂量可能会引起产品性能的变化89无菌药品制造过程控制射线灭菌验证8989无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌只有在其他方法均不适合时才可以使用气体对产品的的影响抽排气(特定的时间限度）直接和微生物进行接触包装材料的性质和数量温湿度的保持每一个循环进行监测时间，压力温度，湿度气体浓度90无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌9090无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌灭菌后的贮存通风确定残留气体的限度验证过的工艺过程安全性和毒性方面

91无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌9191无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌FDA检查内容灭菌器生产商，内部容积灭菌气体的比例组成灭菌气体的分析结果及COA涉及到产品时灭菌设备的识别生物指示剂灭菌循环参数（真空度、时间、温湿度、操作压力、气体浓度、风扇的使用等）参数如何监测控制规定浓度的灭菌气体进入腔室的方法残留水平，如何确保，标准92无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌FDA检查内容9292无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌验证安装确认操作确认性能确认验证文件应包括：空腔温度分布研究、空腔灭菌气体分布研究、空腔相对湿度研究、热／灭菌器体穿透研究、使用的温湿度及灭菌气体浓度测量系统、设备的校验（使用前和使用后）、验证中生物指示剂的使用（类型、来源、微生物浓度）每种负载应进行验证是否直接根据生物指示剂判断灭菌的有效性其他类型的气体灭菌（甲醛、过氧乙酸等）93无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌验证9393无菌药品制造过程控制化学灭菌其他灭菌方法的有效补充灭菌剂的输送、灭菌剂的无菌性使用的灭菌剂、浓度和暴露时间灭菌后的最终漂洗最终漂洗水的标准或空气质量如何防止灭菌后，使用前再次受到污染书面的程序性规定使用的微生物挑战性的类型及结果灭菌剂的残留94无菌药品制造过程控制化学灭菌9494无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题提供所有下面有关除菌过滤器的信息：类型、生产商、介质、公称孔径、操作压力、流速过滤器的装配压力在用前和使用后是否进行测试使用过程中的压力完整性测试的类型过滤器完整性测试失败时的处理办法，如何进行调查95无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题9595无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题在过去几年有多少过滤器完整性失败的情况使用单组过滤器还是多组对每一种过滤介质是否执行了细菌挑战性试验如何对过滤器进行灭菌，灭菌工艺是否被验证？过滤器是否重复灭菌或重复使用，程序是否被验证？在批次生产中过滤器是否被更换？更换频率是否经过验证？96无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题9696无菌药品制造过程控制过滤除菌无菌容器之前通常0.22µm孔径或更小可以除掉细菌和霉菌对于病毒和支原体没有效果双层过滤或二级过滤没有纤维脱落或使用石棉过滤器滤芯完整性测试，测试方法过滤时间和压力的变化应被验证有效的预过滤系统97无菌药品制造过程控制过滤除菌9797无菌药品制造过程控制过滤除菌使用的长度一个工作日（WHO），一个单独批次（FDA，EU）或者经过验证FDA或EU规定，每批料液后过滤器应进行更换过滤器和产品的相互作用成分变化物质的释出过滤效率过滤效果与被处理料液的关系除菌过滤器的使用环境及更换98无菌药品制造过程控制过滤除菌9898无菌药品制造过程控制过滤工艺的设计所要求的流量最小的合格流量所要求的压降可接受的最小压降过滤介质的期望寿命可使用的灭菌方法（在线蒸汽灭菌、蒸汽灭菌器、环氧乙烷法）物流资料（水溶性的、溶剂、百分比、PH值、温度、粘度）99无菌药品制造过程控制过滤工艺的设计9999无菌药品制造过程控制过滤除菌系统验证安装确认操作确认性能确认验证项目：相容性、溶出物、细菌挑战性、完整性测试、使用周期验证用菌种的使用再验证100无菌药品制造过程控制过滤除菌系统验证100100无菌药品制造过程控制无菌检验方法的验证抑菌试验空白试验试验环境的监测无菌检验操作人员验证用菌种的选择101无菌药品制造过程控制无菌检验方法的验证101101无菌药品制造过程控制洁净区管制人员进出应进行更衣，进出通道最好分开设备进出应经过消毒处理进入次数应进行管制洁净区操作间的人数应进行规定定期进行静态环境监测洁净区环境灭菌处理102无菌药品制造过程控制洁净区管制102102无菌药品制造过程控制质量控制

全过程的质量控制／保证环境监测无菌测试内毒素测试粒子水平103无菌药品制造过程控制质量控制103103无菌药品制造过程控制无菌测试FDA检查涉及到的问题无菌测试在何处执行如何确认无菌测试人员的资格取样和测试的程序，审查程序和记录审查无菌测试结果，最初测试、第一次复测、第二次复测无菌样品从取样完毕到测试的保留时间每个月平均执行的无菌测试批次无菌测试失败时的调查程序无菌测试的实验室环境无菌测试时的环境监测类型监测环境超标时的处理措施104无菌药品制造过程控制无菌测试FDA检查涉及到的问题104104无菌药品制造过程控制无菌测试取样计划批次中有代表性的样品无菌分装开始，最后或打断时热灭菌负载的最冷点控制措施的末尾阶段适当的测试装置(e.g.ClassAinB环境)测试方法：阴性／阳性／空白／培养周期／培养条件／培养基的选择和试验测试失败：第二次测试取决于调查结果:微生物的类型批记录，环境监测记录污染菌的鉴别105无菌药品制造过程控制无菌测试105105无菌药品制造过程控制热原测试

兔法LAL测试(内毒素测试)注射用产品水，中间体，最终产品每一类产品验证过的药典方法水和中间体总是适用的测试失败原因调查矫正措施106无菌药品制造过程控制热原测试106106无菌药品制造过程控制内毒素测试方法验证抑制试验空白试验结果的判断内毒素测试的环境试验用器具的准备107无菌药品制造过程控制内毒素测试方法验证107107无菌药品制造过程控制总结为了降低微生物、粒子、内毒素的污染，需要专门的技术通过技术、培训和员工的态度保证产品质量全过程的质量保证及控制是最重要的制造过程必须严格按照验证过的方法和程序进行产品的放行不能仅通过最终的检测合格108无菌药品制造过程控制总结10810818十月2022无菌药品生产17十月2022无菌药品生产109无菌药品制造过程控制目的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价不同类型的灭菌方法评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法110无菌药品制造过程控制目的2110无菌药品制造过程控制主要内容无菌药品基本的GMP要求无菌药品公用设施及验证工艺过程要求及验证环境控制人员卫生及设施洁净区管制消毒灭菌方法及验证质量控制方法111无菌药品制造过程控制主要内容3111无菌药品制造过程控制无菌药品的类型

最终灭菌制备、分装和灭菌过滤除菌无菌制备112无菌药品制造过程控制无菌药品的类型4112无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求比普通的合成反应有额外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物颗粒物质热原（内毒素）113无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求5113无菌药品制造过程控制总的要求洁净区内进行生产进口应有气锁人员物品不同操作应有分离的区域组分的制备产品的制备分装等洁净度水平过滤的空气114无菌药品制造过程控制总的要求6114无菌药品制造过程控制总的要求(续)空气级别（A,B,C,D）层流:空气速度(垂直流／水平层流)换气次数空气取样与标准的符合性工作状态和环境屏蔽技术和自动化技术115无菌药品制造过程控制总的要求(续)7115无菌药品制造过程控制无菌制备最终灭菌制备:GradeC:制后进行过滤或灭菌GradeD:密闭的容器GradeA:注射剂的分装(GradeCenvironment)GradeC:药膏，悬浮剂的分装etc116无菌药品制造过程控制无菌制备8116无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法117无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法9117无菌药品制造过程控制名词解释静态条件（atrest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人动态条件（inoperation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况118无菌药品制造过程控制名词解释10118无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050119无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.119无菌药品制造过程控制注释所有的微生物标准可以根据需要进行调整a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出120无菌药品制造过程控制注释12120无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C©3500002000350000020000D©350000020000未定义(f)未定义(f)121无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b121无菌药品制造过程控制注释a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。b:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。C:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理d:设定的静态和动态标准是和EN/ISO14644-4相关的e:这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。122无菌药品制造过程控制注释14122无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）123无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）15123无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产124无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产16124无菌药品制造过程控制无菌制备的生产通过过滤除菌起始原料的处理GradeCGradeD:密闭化的容器无菌过滤后进入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)125无菌药品制造过程控制无菌制备的生产17125无菌药品制造过程控制除菌过滤的产品126无菌药品制造过程控制除菌过滤的产品18126无菌药品制造过程控制无菌原料得到无菌品127无菌药品制造过程控制无菌原料得到无菌品19127无菌药品制造过程控制无菌制备无菌制备物料的处理所有的工艺A级洁净区处在B级下或者B级处在C级环境中128无菌药品制造过程控制无菌制备20128无菌药品制造过程控制洁净区级别

A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。129无菌药品制造过程控制洁净区级别21129无菌药品制造过程控制基本条件设计避免多余的进口洁净区平滑,密封,完整的表面可以进行清洁没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有推拉门天花板管道水池和地漏130无菌药品制造过程控制基本条件22130无菌药品制造过程控制前提条件更衣室应有气锁足够经过过滤的空气进出口最好分离洗手设施联锁系统声光报警系统131无菌药品制造过程控制前提条件23131无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－I隔离的区域通风系统和气锁衣服密闭的工艺系统清洁和降低污染

132无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－I24132无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－II隔离的区域和设施应用于：活疫苗和其他生物类物品青霉素类产品不同阶段的工艺过程

133无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－II25133无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－III通风系统和气锁通风系统的设计进入洁净区的空气应经过过滤压力的不同和空气的排除气锁气流模式和设备的设计空气的再循环134无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－III26134无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IV衣服保护操作人员和产品高致敏性的产品或特殊风险的产品-需要特殊的保护服装人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动外衣应进行清洁135无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IV27135无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－V密闭的工艺处理系统比如:全密闭的水纯化系统贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖子清洗困难的区域,有时使用在线清洗（CIP）

136无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－V28136无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI清洗／清洁和去除污染除去污物的程序除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留必须除去或降低微生物

137无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI29137无菌药品制造过程控制卫生设施–I工作流程通过设计避免潜在的污染进入生产区应限制未经授权的人进入直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员区域越关键，人员应越少

138无菌药品制造过程控制卫生设施–I30138无菌药品制造过程控制卫生设施–II同时发生的操作在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的

139无菌药品制造过程控制卫生设施–II31139无菌药品制造过程控制卫生设施–III清场检查过程检查前批所有的文件和物料应被移去所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示清场检查单的使用140无菌药品制造过程控制卫生设施–III32140无菌药品制造过程控制卫生设施–IV清场检查（续）清场应有两个人执行同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果应记录在批生产文件中141无菌药品制造过程控制卫生设施–IV33141无菌药品制造过程控制卫生设施–V清洗和清洗验证清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品检查清洗剂是否完全被去除如果可能，单独使用热水进行清洗所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期最终使用纯化水或注射用水进行漂洗(对于无菌产品）整个过程记录应被保存142无菌药品制造过程控制卫生设施–V34142无菌药品制造过程控制卫生设施–VI水系统水系统的监控项目，监测及测试方法水是大部分产品中主要的要素水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路重新使用前消毒剂的去除和验证

143无菌药品制造过程控制卫生设施–VI35143无菌药品制造过程控制卫生设施–VII维护保养和维修生产区中不可避免的活动应确认对产品没有污染的风险所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒应有质量人员进行清场144无菌药品制造过程控制卫生设施–VII36144无菌药品制造过程控制洁净区消毒洁净区频率SOP消毒剂周期性替换监测微生物污染稀释、贮存和传送系统Fumigation监测影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等微生物和粒子污染145无菌药品制造过程控制洁净区消毒37145无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清（误）大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的146无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清38146无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有稳定性作用迅速不因有机物的存在而失去活性产生所期望的后效作用廉价147无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点39147无菌药品制造过程控制消毒剂的选择所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）产品残余物的类型和数量使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）消毒剂与被消毒区域的接触时间温度、PH产品是否与被处理的表面相接触消毒剂残留存在的风险148无菌药品制造过程控制消毒剂的选择40148无菌药品制造过程控制影响消毒剂评估的因素菌种接种培养基的组份测试基质的温度和培养温度接触时间基质的PH中和剂的挑选渗透压表面张力回收技术样品的多少基质的性质在表面试验方法中的表面类型和干燥技术149无菌药品制造过程控制影响消毒剂评估的因素41149无菌药品制造过程控制消毒系统验证实验室确定验证用菌种验证方法保留时间的建立消毒剂无菌水平的保证消毒剂的输送系统消毒剂残留的去除

150无菌药品制造过程控制消毒系统验证42150无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴轮流使用不同的化学消毒剂在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面151无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制43151无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点强化物料输送传递途径的有关规定制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生得到供应商对产品的书面描述使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法152无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制44152无菌药品制造过程控制人员室外更衣与空气级别适应GradeD头发，胡须和工作鞋GradeC头发和胡须衣服包裹手腕和脖颈没有纤维产生GradeB面罩和手套衣服的清洗和更换153无菌药品制造过程控制人员45153无菌药品制造过程控制人员卫生–I健康检查直接接触药品新进厂人员，之后定期检查培训–检查新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训书面的程序-进入生产区之前应洗手在更换房间时应加强洗手

154无菌药品制造过程控制人员卫生–I46154无菌药品制造过程控制人员卫生–II疾病患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，中间体或最终产品不利情况操作人员培训应认识到风险的存在自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员155无菌药品制造过程控制人员卫生–II47155无菌药品制造过程控制人员卫生–III产品和人员之间的接触避免直接接触如果直接接触是不可避免的，应戴手套检查手套的消毒效果及密封性

156无菌药品制造过程控制人员卫生–III48156无菌药品制造过程控制人员卫生–IV衣服和更衣设施检查更衣设施(洗手，毛巾或热空气烘干机)检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离密闭的容器内洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施内用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序157无菌药品制造过程控制人员卫生–IV49157无菌药品制造过程控制更衣程序验证验证目的验证方法取样方法再验证158无菌药品制造过程控制更衣程序验证50158无菌药品制造过程控制人员卫生–V吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区零食应被禁止在厂区内不应值有树木休息和饮水区应和生产区相分离盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口159无菌药品制造过程控制人员卫生–V51159无菌药品制造过程控制人员洁净区内人员数量应最少无菌的工艺过程检查和控制定期的培训制造过程manufacture卫生微生物外部人员动物组织和微生物培养160无菌药品制造过程控制人员52160无菌药品制造过程控制人员卫生和洁净度污染物健康检查SOPs:更衣和清洁首饰和化妆品161无菌药品制造过程控制人员53161无菌药品制造过程控制公用设备设施空调系统:(HVAC)正压条件下过滤空气的产生和供应气流模式空气提供失败压差监控和记录传送带有效地设备灭菌维护保养和维修计划性的维护，验证和监测水处理设备162无菌药品制造过程控制公用设备设施54162无菌药品制造过程控制空调系统验证安装确认操作确认性能确认验证项目:风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物取样方法163无菌药品制造过程控制空调系统验证55163无菌药品制造过程控制环境监测进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于正压关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要求操作区域空气级别的划分HEPA的效率测试完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认164无菌药品制造过程控制环境监测56164无菌药品制造过程控制环境监测–I

中国GMP和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一沉降菌、浮游菌表面人员取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态培养基的GPT试验培养基完整性的保持监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率环境检出菌的鉴别接受标准、报警限、行动限、合格限取样设备的校验书面的程序165无菌药品制造过程控制环境监测–I57165无菌药品制造过程控制环境监测-II

尘埃粒子数压差换气次数过滤器的完整性温度／湿度环境监测数据趋势分析166无菌药品制造过程控制环境监测-II58166无菌药品制造过程控制纯化水系统／WFI系统水系统的特殊性源水的级别水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门用于不同操作的水质区别 水质监测系统工艺用水取样SOP检测标准水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物清洗消毒程序和频率日常计划性的维护保养167无菌药品制造过程控制纯化水系统／WFI系统59167无菌药品制造过程控制水系统的验证设计确认安装确认操作确认性能确认水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样

168无菌药品制造过程控制水系统的验证60168无菌药品制造过程控制无菌药品生产用的物料／组分处理环境起始物料／密封件／包装容器物料生物／内毒素负荷量的标准及控制保留时间的控制容器及密封件的完整性169无菌药品制造过程控制无菌药品生产用的物料／组分61169无菌药品制造过程控制工艺过程最小的污染没有不适合的物料e.g.活的微生物尽量少的活动人员移动温度和湿度水源和系统监测记录采取的行动170无菌药品制造过程控制工艺过程62170无菌药品制造过程控制工艺过程生物负荷量的确定原材料工艺过程中的物料LVP:除菌过滤前的料液密封的容器:压力是否会泄掉组分、物料和容器纤维的产生清洗后避免再次受到污染状态识别在无菌区内进行使用时灭菌处理通过除菌过滤器的气体171无菌药品制造过程控制工艺过程63171无菌药品制造过程控制工艺过程验证新工艺再验证：周期性和变更后无菌工艺:无菌培养基分装(“肉汤分装”)模拟实际的操作适当的培养基足够数量的单位包装接受限度调查再验证：周期性和变更后172无菌药品制造过程控制工艺过程64172无菌药品制造过程控制无菌工艺验证为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证培养基的选择验证的频率试验设计验证运行的频率和批量运行时间线速度环境条件验证失败再验证173无菌药品制造过程控制无菌工艺验证65173无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测审查监测数据应有书面的程序来描述无菌工艺验证无菌验证是使用培养基还是其他的介质报告培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施周期性再验证的数据审查培养基验证的结果174无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题66174无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题发生不合格时的处理程序培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证是否采用了最差条件进行验证哪种型号的容器被用来进行验证GPT试验的情况GPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种175无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题67175无菌药品制造过程控制工艺过程时间间隔:组分，容器，设备清洗，干燥和灭菌灭菌和使用时间限度和经过验证的贮存条件时间间隔:产品准备制备和灭菌时间尽可能短每种产品的最长时间

176无菌药品制造过程控制工艺过程68176无菌药品制造过程控制生产最后阶段验证的密封工艺检查完整性（如适用）真空度的保持和检查注射用产品:单个检查照明和背景视力检查休息验证177无菌药品制造过程控制生产最后阶段69177无菌药品制造过程控制灭菌灭菌方法热灭菌射线灭菌气体灭菌化学灭菌物理方法除菌验证所有的工艺过程非药典的方法非水或油状的溶液适宜性和有效性负载的分隔负载的类型产品的类型灭菌的目的178无菌药品制造过程控制灭菌70178无菌药品制造过程控制灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品的不同标示Autoclave记录179无菌药品制造过程控制灭菌71179无菌药品制造过程控制热灭菌每个循环进行记录,e.g.时间和温度应进行验证最冷点独立的温度探头指示剂加热阶段每种确定的负载冷却阶段没有污染产生容器泄漏180无菌药品制造过程控制热灭菌72180无菌药品制造过程控制湿热灭菌

温度、时间和压力监测记录器和控制仪相互独立独立的指示剂排水和泄漏测试空气的除去蒸汽的穿透和蒸汽的质量负载的所有位置：接触时间，温度过度灭菌

培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性181无菌药品制造过程控制湿热灭菌73181无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌验证安装确认操作确认：空载热分布性能确认：满载热分布，满载热穿透生物指示剂KAYE验证仪的使用；热电偶的校验；验证方法验证结果判断设备管道的灭菌验证再验证F0值的使用及意义存活概率（无菌保证水平）182无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌验证74182无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证安装确认：说明书、备品备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过滤器；仪器仪表；热电偶入口通道操作确认：安全装置设定；控制系统的确认；泄漏试验；透气过滤器完整型测试空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。连续进行三次。通常选择时间最长的灭菌参数热分布确定最冷点，应重复出现；温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距；同一时间腔内的各点的温差；热电偶布置位置的选择183无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证75183无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证性能确认：满载热分布，装载量应固定，不同负载分别进行，连续执行三次；确定系统的最冷点；冷点应重复出现；满载生物挑战性试验；ATCC7953；生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间；生物指示剂的空白对照生物指示剂的结果判断系统的再验证：验证频率及验证方法验证时记录的管制；冷空气排除阶段、升温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段184无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证76184无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证几个需要注意的地方灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置负载热分布验证以前应首先确认负载的最大和最小批量灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影响生物指示剂的数据是灭菌效果的最终证明185无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证77185无菌药品制造过程控制设备管道灭菌验证验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同缺少满载热分布管道的灭菌生物指示剂的安装方法设备灭菌验证后的处置员工操作与设备灭菌效果的影响其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同186无菌药品制造过程控制设备管道灭菌验证78186无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌FDA关注的内容灭菌器的生产商、灭菌器容积灭菌剂的名称（蒸汽，过热水）夹套的温度和压力使用的呼吸器的类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率循环控制方法（手动、自控）监测及控制探头的类型控制器的校验，是否与NIST一致Autoclave是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时）灭菌过程控制参数（时间、温度、压力、压力衰减速率）冷点是否被监控其他的特征（空气质量、水质量、警报）是否蒸汽灭菌后直接对产品进行放行187无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌FDA关注的内容79187无菌药品制造过程控制干热灭菌

待灭菌物品的清洗区域环境要求灭菌腔内空气应保持循环和正压 经过过滤的空气灭菌温度和时间必须进行记录如温度适当，可以除去热原

验证(使用内毒素指示剂进行挑战性测试)188无菌药品制造过程控制干热灭菌80188无菌药品制造过程控制干热灭菌验证安装确认操作确认：空载热分布性能确认：满载热分布，满载热穿透生物／内毒素指示剂验证方法验证结果判断