房颤康栓治疗策略

关于房颤康栓治疗策略第1页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药第2页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三中国及其它国家房颤的发生率

5.5%5.4%≥50yrs,美国(CHS),singleECG≥65yrs,英国,singleECG≥60yrs,荷兰,singleECG&医疗记录≥50yrs,英国,singleECG≥55yrs,荷兰,singleECG≥35yrs,美国,医疗记录≥50yrs,英国,singleECG回顾结果≥60yrs,澳大利亚,triennialsurvey≥40yrs,日本,singleECG≥60yrs,香港,singleECG≥35yrs,中国大陆,singleECG≥35yrs,丹麦,singleECG25-64yrs,西德,singleECG≥15yrs,印度,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%

中国的房颤患者达1千万第3页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤（AF）是一种流行病！一般人群发病率0.4-1%，随着年龄增加，发病率升高80岁以上人群中发病率可增加至11%中国目前有1千万左右房颤患者，随着老龄化社会化进程加速，房颤的发病人数逐渐增加4JAMA2001.第4页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤（AF）与脑卒中第5页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤与栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％卒中：Framingham研究：

年卒中率平均5%，

50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%

非瓣膜病房颤卒中率

普通人群的2-7倍

瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤：卒中率为1.3％，外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％肾动脉加内脏血管占15％第6页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三至少1/6的中风源于房颤！“在6个人的图像中，其中一个人变成红色”，意思是说，全世界每6个人中就有1个人一生之中会遭遇卒中，每6秒钟就有1人死于卒中，每6秒钟就有一人因为卒中而永久致残。这是世界卒中日（10月29日）的一张宣传画上的情景抗栓治疗是预防卒中的有效措施第7页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药第8页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三2%华法林60%

无抗凝阿司匹林38%

中国心房颤动患者华法林使用现状胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260

9.64%华法林90.36%非抗凝人群流调住院病人第9页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三

房颤应用华法林现状

SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR超过目标

6%未达到治疗剂量INR

13%INR在目标范围15%无华法林65%房颤患者抗凝治疗一级预防的现状第10页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药第11页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三抗凝治疗房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）第12页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤-中风危险分层CHADS2危险因素积分Cardiacfailure心力衰竭1HTN高血压1Age≥75y年龄1Diabetes糖尿病1Stroke中风2LipGY,HalperinJL.AmJMed.2010;123(6):484-488.0房颤患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确抗凝治疗策略的基础101520第13页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三在CHADS2分数为0-1的患者中，或要求更详细的卒中风险评估者，建议使用更综合性的基于危险因素的评分方法CHA2DS2-VASc进行评分。危险因素积分Cardiacfailure心力衰竭1HTN高血压1Age≥75y年龄2Diabetes糖尿病1Stroke中风2Vascdz(MI,PAD,aorticath)血管病变1Age65-74y年龄1Sexcategory(female)女性1CHA2DS2-VASc第14页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三危险分层-CHADS2评分新拓展

危险因素

2006ACC/AHA/ESC

CHADS2积分

2010ESC

房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C）11高血压（H）11年龄>75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新

≥2分口服抗凝治疗第15页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三我国房颤抗凝治疗原则》2分长期口服抗凝药1分阿司匹林（100-300mg，qd）0分不用口服抗凝药长期口服抗凝药CHADS2评分第16页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药第17页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三华法林阿司匹林肝素类新型抗凝药物第18页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三凝血过程第19页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三凝血过程内源性途径：12因子与带负电荷的异物表面接触后激活，12因子激活11因子，同时12因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶，后者可反过来激活12因子，形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物，可进一步激活10因子外源性途径：当血管损坏时，组织细胞释放组织因子，与钙离子和7因子形成复合物，迅速激活10因子，同时还可激活9因子，使外源性途径与内源性途径相互联系，相互促进。激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物，进一步是凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最后纤维单位聚集就形成凝块，第20页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三

华法林1939年KarlPaulLink从变质的草木犀中分离出了一种能使牛发生出血性疾病的化合物：双香豆素上世纪50年代，苄丙酮香豆素即华法林问世抗凝机制：干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX和X，从而抗血栓起效时间慢：口服后至少需要36-48小时才能表现出抗凝作用循证医学证明：华法林能有效减少房颤患者的卒中率华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。

第21页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三

华法林临床应用方法美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5-10mg/d我国人群应从较低剂量（如1.5-3mg/d）开始不达标时，可按照1.0mg-1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（<1.5mg/d）开始用药定期监测INR，并据此调整华法林用量，将INR控制在2.0-3.0之间INR监测频度：治疗初期，每3-5天检测INR一次，达标后，每4周检测一次第22页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三华法林可使脑卒中的相对危险降低68%！第23页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三

影响华法林代谢的药物、食物增强华法林的药物：抗血小板药、非甾体类抗炎药、奎尼丁、水合氯醛、氯霉素、丙咪嗪、西咪替丁减弱华法林的药物：苯巴比妥、苯妥英钠、维生素K、雌激素、制酸剂、缓泻剂、利福平、氯噻酮、螺内酯、中医（丹参、人参、当归、银杏）食物（葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）第24页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素第25页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三华法林禁忌围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病第26页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险第27页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三INR增高或发生出血性并发症的处理分类需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，无出血并发症减量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗INR>9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论INR水平如何）停华法林；肌注VitK1（5mg），输注凝血因子，随时监测INR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性第28页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三HAS-BLED评分增高者不应成为抗凝治疗的禁忌症此类患者应注意筛查，并纠正增加出血风险的可逆因素，加强监测其华法林的起始治疗剂量宜更低（1.0mg-1.5mg/d）每1-2日监测INR，达标后每2周监测1次第29页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三房颤抗栓指南房颤的发病率与危害房颤抗栓治疗现状常用抗栓药物新型抗凝药第30页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三新型维生素k拮抗剂凝血启动抑制剂凝血通路抑制剂已经上市的有勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制剂达比加群（dabigatran）拜耳公司的Ⅹa因子直接抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）百时美施贵宝/辉瑞公司的Ⅹa因子直接抑制剂阿哌沙班（apixaban）日本第一制药三共株式会社生产的依杜沙班（edoxaban）第31页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三研究中的新型抗凝剂TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717

YM150DU-176b

BetrixabanTAK42Dabigatran（达比加群酯）

口服胃肠外DX-9065a

OtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物第32页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三口服前体药物，转化为达比加群起效强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI)半衰期为14-17h,85%经由肾脏排泄生物利用度为6.5%起效迅速可预测的稳定的抗凝效果较少发生药物相互作用，

无药物食物相互作用无需进行常规凝血监测

通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素2010ESC指南推荐：当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗2012中国共识：在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者

新型口服抗凝剂：达比加群酯Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation第33页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三达比加群酯与华法林的比较-

RELY研究第34页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三35RE-LY®:研究设计EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF，伴有

1项高危因素无禁忌症*R达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率第35页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三36达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞(%/年)事件数量:183/6015134/6076202/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性第36页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三37达比加群110和150mg显著降低总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林01025总体出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性第37页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三RELY研究提示：在房颤患者中应用达比加群酯（150mgbidpo）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似；达比加群酯剂量为110mgbidpo时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。

第38页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三Xa纤维蛋白原IIa凝血瀑布启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.纤维蛋白口服利伐沙班(Rivaroxaban)

阿哌沙班

(Apixaban)DU-176bBetrixabanYM150注射磺达肝癸钠艾卓肝素

(Idraparinux)Biotinylatedidraparinux第39页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三利伐沙班

全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008第40页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/

双模拟(n~14,000)每月监测危险因素心衰高血压病年龄

75岁糖尿病或既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项

研究设计第41页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果第42页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三AVERROEStrial不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010ESC随机、双盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布第43页，共48页，2022年，5月20日，17点28分，星期三ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT0