化学毒物在体内的生物转运与转化课件

10/18/20221第三章化学毒物在体内的生物转运与转化

10/15/20221第三章10/18/20222要求：掌握外源化学物在体内的来龙去脉；掌握生物转化类型及意义；熟悉影响外源化学物生物转化因素；了解毒物动力学。10/15/20222要求：10/18/20223吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）（ADME）过程生物转运（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物转化

（biotransformation）－－代谢10/15/20223吸收（Absorption）（ADME10/18/20224研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标10/15/20224研究ADME过程的意义了解毒物在体内的10/18/20225

在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学方程或动力学参数来描述。

毒物动力学（toxicokinetics）10/15/20225在机体对化学毒物的处置过10/18/20226毒物动力学研究意义①明确靶器官；②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系；③探讨中毒机制。10/15/20226毒物动力学研究意义①明确靶器官；10/18/20227

第一节化学毒物在体内的生物转运（一）生物膜（biomembrane）：是细胞膜和细胞器膜的总称。●维持细胞内环境的稳定；●参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。一、生物膜与生物转运10/15/20227第一节化学毒物在体内的生物转运●维10/18/20228生物膜特点①流动镶嵌模型；②由脂质、蛋白和糖组成；③厚度约7~9nm。10/15/20228生物膜特点①流动镶嵌模型；10/18/20229生物膜结构

1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，4nm~70nm。10/15/20229生物膜结构1.磷脂双分子层10/18/202210(二)化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运2.特殊转运①简单扩散②滤过①主动转运②易化扩散③其他转运方式：

吞噬，胞饮10/15/202210(二)化学物通过生物膜的转运方式1.10/18/2022111.被动转运（passivetransport）外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。10/15/2022111.被动转运（passivetra10/18/202212（1）简单扩散（simplediffusion）

也称脂溶扩散。该方式不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。

10/15/202212（1）简单扩散（simpledif不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量不需要载体简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量10/18/202214

外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（filtration）10/15/202214外源化学物透过生物膜上亲10/18/202215意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。滤过（filtration）10/15/202215意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物10/18/2022162.特殊转运（specialtransport）化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。10/15/2022162.特殊转运（specialtra10/18/202217

指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。（1）主动转运（activetransport）10/15/202217指外源化学物在载体的参与需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运需要载体主动转运消耗能量逆浓度差转运10/18/202219需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可饱和。主动转运特点10/15/202219需有载体参加；主动转运特点10/18/202220利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。（2）易化扩散（facilitateddiffusion）10/15/202220利用载体，顺浓度梯度的转需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量需要载体易化扩散顺浓度差转运不消耗能量10/18/202222①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；②由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。易化扩散特点10/15/202222①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；易10/18/202223吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等与细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞。胞饮作用：液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。（3）其他转运方式10/15/202223吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等与细10/18/202224二、吸收吸收（absorption）：是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。三条主要途径：呼吸道胃肠道皮肤10/15/202224二、吸收吸收（absorpti10/18/202225（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但主要是在小肠，其次是胃。吸收方式：主要是简单扩散，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收10/15/202225（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整（二）经呼吸道吸收：吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；（二）经呼吸道吸收：10/18/202227

（三）经皮肤吸收1.穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表皮（角质层）的阶段。2.吸收阶段：由角质层进入真皮层，并被吸收入血。吸收方式：主要是简单扩散。10/15/202227（三）经皮肤吸收1.穿10/18/202228（四）其他途径吸收

腹腔、皮下、肌肉和静脉注射

10/15/202228（四）其他途径吸收10/18/202229三、分布（distribution）

分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。

组织或器官的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学物分布的最关键因素。10/15/202229三、分布（distributi10/18/2022301.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在血液中；2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局10/15/2022301.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存10/18/202231（一）化学物在组织中的贮存蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。10/15/202231（一）化学物在组织中的贮存蓄积（ac10/18/202232

贮存库（storagedepot）凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。10/15/202232贮存库（storage10/18/202233体内贮存库1、血浆蛋白2、肝和肾3、脂肪组织4、骨骼组织10/15/202233体内贮存库1、血浆蛋白10/18/202234

1、血浆蛋白作为贮存库

结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。10/15/2022341、血浆蛋白作为贮存库10/18/2022352、肝和肾作为贮存库如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白10/15/2022352、肝和肾作为贮存库如肝10/18/202236

肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白能与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出50倍。10/15/202236肝、肾还有一种可诱导蛋10/18/202237

3、脂肪组织作为贮存库

但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。10/15/2022373、脂肪组织作为贮存库10/18/202238

由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库10/15/202238由于骨骼组织中某些成分与10/18/202239化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。

如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。10/15/202239化学毒物在骨中的沉积和贮10/18/202240屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。血-脑屏障血—脑脊液屏障胎盘屏障（二）特殊的屏障10/15/202240屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障Blood-BrainBarrier胎盘屏障Placentalbarrier体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障10/18/202242是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。四、排泄（excretion）10/15/202242是指外源化学物及其代谢产物由10/18/2022431、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。2、经粪便排出。3、经肺排泄。4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。化学物排泄途径10/15/2022431、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。10/18/202244外源化学物①接触皮肤肺②吸收血液循环白蛋白结合型游离型③分布靶器官（损害）器官组织（贮存）肾肺分泌腺尿呼气乳汁汗⑤排泄肝④代谢消化道②吸收再吸收胆汁粪便⑤排泄外源化学物在体内的动态过程生物膜性屏障10/15/202244外源①接触皮肤②吸收血液循环③分布靶10/18/202245第二节化学毒物在体内的生物转化10/15/202245第二节化学毒物在体内的生物转化10/18/202246一、生物转化的意义生物转化（biotransformation）

是指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。10/15/202246一、生物转化的意义生物转化（biot10/18/202247（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒（metabolicdetoxication）:化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程。代谢活化（metabolicactivation）:外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。10/15/202247（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒（m活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性。活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或2、自由基（freeradicals）：指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。3、亲核物：较少见；4、氧化还原反应物：少见。2、自由基（freeradicals）：指由化合物共价键均10/18/202250（二）化学毒物溶解度的变化

由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体死亡。10/15/202250（二）化学毒物溶解度的变化10/18/202251Ⅰ相反应

Ⅱ相反应（结合反应）生物转化类型水解反应还原反应氧化反应葡萄糖醛酸化硫酸化乙酰化甲基化与谷胱甘肽结合与氨基酸结合增加或暴露化学物的功能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于进行II相反应，水溶性也有所增加水溶性显著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低10/15/202251Ⅰ相反应生物转化类型水解反应葡萄糖10/18/202252二、生物转化酶10/15/202252二、生物转化酶10/18/202253底物广泛性：一类/种酶可代谢多种化学物可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性：即基因结构的不同，导致生物转化速度的个体差异。立体选择性：某些具有立体异构体的外源化学物的生物转化速度不同。（一）生物转化酶的基本特性10/15/202253底物广泛性：一类/种酶可代谢多种化学10/18/202254（二）生物转化酶的命名建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统10/15/202254（二）生物转化酶的命名建立基于氨基酸10/18/202255

毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。

（三）生物转化酶的分布10/15/202255毒物代谢过程主要在肝脏进10/18/202256转化能力器官细胞强肝脏实质细胞（肝细胞）肺脏Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞中等肾脏进曲小管细胞小肠粘膜内层细胞皮肤上皮细胞弱睾丸输精管与支持细胞生物转化的主要器官和细胞10/15/202256转化能力器官细胞强肝脏实质细胞（肝细10/18/202257

内质网（微粒体）细胞质线粒体细胞核溶酶体细胞中的生物转化酶分布10/15/202257内质网（微粒体）细10/18/202258三、生物转化反应类型（一）I相反应：氧化、还原、水解（二）II相反应：结合反应10/15/202258三、生物转化反应类型（一）I相10/18/202259（一）Ⅰ相反应

10/15/202259（一）Ⅰ相反应10/18/2022601.氧化反应（oxidation）为化学毒物代谢的第一步，反应部位以微粒体内为主，也可发生在微粒体外。微粒体（microsome）：是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。10/15/2022601.氧化反应（oxidation）10/18/202261（1）细胞色素P－450酶系（2）黄素单加氧酶（3）微粒体外的氧化反应氧化反应酶系10/15/202261（1）细胞色素P－450酶系氧化反应10/18/202262（1）细胞色素P－450酶系

因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体，在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶（MFO）或单加氧酶（monoxygenase）。10/15/202262（1）细胞色素P－450酶系因10/18/202263血红素蛋白类（细胞色素P－450和细胞色素b5）黄素蛋白类（NADPH－细胞色素450还原酶和NADH－细胞色素b5还原酶）传递电子磷脂类（磷脂酰胆碱）固定组成10/15/202263血红素蛋白类（细胞色素P－450和10/18/202264细胞色素P450超家族命名原则①相同氨基酸序列低于40%的，划分为不同的基因家族；②40%以上的，划分为不同的亚族；③高于55%的则属于同一亚族成员。10/15/202264细胞色素P450超家族命名原则①相同10/18/202265细胞色素P450超家族命名方法①用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（Cyp）外所有物种的细胞色素P450基因；②其后的阿拉伯数字代表基因族；③再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇用小写英文字母表示）；④字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一个基因。10/15/202265细胞色素P450超家族命名方法①用斜10/18/202266CYP1A1细胞色素P450的第1基因族A亚族第1基因细胞色素P450超家族命名方法10/15/202266CYP1A1细胞色素P450的第1基10/18/202267细胞色素P450基因表达产物命名方法基因表达产物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名与基因相同，只是将全部斜体字改为正体字，全部小写改为大写。10/15/202267细胞色素P450基因表达产物命名方法10/18/202268P450催化的基本反应—单加氧反应底物（RH）+O2+NADPH+H+→产物（ROH）+H2O+NADP+10/15/202268P450催化的基本反应—单加氧反应底10/18/202269P450催化的反应机制P450(Fe3＋)-RH复合物→(Fe2＋)-RH复合物→(Fe2＋)-O2-RH复合物→(Fe2＋)-OOH-RH复合物→裂解→歧化→ROH（7步循环反应，加单氧，形成羟化物）10/15/202269P450催化的反应机制P450(Fe10/18/202270P450催化的主要反应类型①脂肪族与芳香族羟化②环氧化③杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化④杂原子（S-、N-、O-）脱烷基⑤氧化基团转移⑥酯裂解⑦脱氢10/15/202270P450催化的主要反应类型①脂肪族与10/18/202271（2）黄素单加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以FAD为辅酶，催化反应需要NADPH和O2催化S、N、P杂原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反应。有5种亚型，具有物种或组织特异性。10/15/202271（2）黄素单加氧酶位于肝、肾、小肠、10/18/2022721）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶5）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。（3）微粒体外的氧化反应10/15/2022721）醇脱氢酶（ADH）（3）微粒体外10/18/2022732.还原反应(reduction)参与反应的酶为细胞色素P450和黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。10/15/2022732.还原反应(reduction)10/18/202274还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。10/15/202274还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道10/18/202275

3.水解反应（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√环氧化物水解酶10/15/2022753.水解反应（hydr10/18/202276

哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外源化学物。酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解为羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶10/15/202276哺乳动物含有许多种水解酶10/18/202277

在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。

（2）肽酶10/15/202277（2）肽酶10/18/202278

催化由环氧化物与水的反式加成物，其产物是具有反式构型的邻位二醇。。（3）环氧化物水解酶10/15/202278催化由环氧化物与水的反式10/18/202279

Ⅱ相反应中，指化学毒物原有的或经Ι相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。（二）Ⅱ相反应（结合反应）10/15/202279Ⅱ相反应中，指化学毒物原有的10/18/202280是Ⅱ相反应中最主要的一种，由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。1.葡糖醛酸结合10/15/202280是Ⅱ相反应中最主要的一种，由UDP—10/18/202281

硫酸结合反应的辅因子是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基