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文档简介

药物临床试验药物临床试验1主要内容2药物临床试验主要内容2药物临床试验2什么是临床试验(ClinicalTrial,CT)任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效和安全性。3药物临床试验什么是临床试验(ClinicalTrial,CT)3临床试验的类型观察性研究(Observationalstudy):研究者观察受试者,评估结果,但不对研究进行实质性的干预。SOLVE,A1chive干预性研究(InterventionalStudy):研究者对受试者给予特定的药物或其他治疗措施,通常与没有接受治疗或接受传统治疗的受试者进行比较,然后评估疾病的变化情况。LEAD4药物临床试验临床试验的类型观察性研究(Observationalstu4临床试验流程图计划立项撰写方案摘要选择研究者撰写完善方案/病例报告表(CRF)试验前访视伦理委员会批准试验药物供应启动访视试验中访视试验结束访视收集病例报告表数据录入解决数据质疑统计分析终版报告GCP原则贯穿始终5药物临床试验临床试验流程图计划立项撰写方案摘要选择研究者撰写完善方案/病5GCP与GCP原则GCP:GoodClinicalPractice,药物临床试验质量管理规范。定义:临床试验全过程的标准规定,包括方案设计,组织实施,监查,稽查,记录,分析总结和报告。为保证药物临床试验过程规范,结果科学可靠,保护受试者的权益并保障其安全。GCP原则:保证试验科学可靠;保证过程标准规范;受试者的权益和安全得到充分保证。6药物临床试验GCP与GCP原则GCP:6药物临床试验6GCP的发展19世纪末,出现了大量的化学药物,但上市前未经严格的临床试验研究,出现很多严重不良反应和患者死亡;1938年,美国规定药品上市前必须进行临床试验,并成立FDA对药品进行监督管理;1960年,欧洲“反应停”事件使药物临床试验及安全性评价更受重视;1964年,第18届世界医学大会通过《赫尔辛基宣言》,要求确保受试者的权益和安全;1970-1990年代,多国颁布实施GCP;6个国家发起召开“人用药物注册技术国际协调会议(ICH)”,并制订技术标准和指导原则;WHO也颁布《WHO药品临床试验规范指导原则》;1998年,我国首次颁布实施了GCP,并与2003年进行了修订。7药物临床试验GCP的发展19世纪末,出现了大量的化学药物,但上市前未经严7临床试验的组成-GCP的参与者临床试验申办者研究者伦理委员会受试者SFDA8药物临床试验临床试验的组成-GCP的参与者临床试验申办者研究者伦理委员会8临床试验的发起及承担机构申办者:临床试验的发起者,如药品生产企业,药物研究机构,CRO组织;获得SFDA药物临床试验批件;药品检验合格证明书;药物临床试验方案,CRF表,知情同意书,研究者手册。研究者:临床试验的承担者,即药物临床试验机构;机构及下属各专业必须经过SFDA认定通过;主要研究者必须获得国家GCP培训证书。9药物临床试验临床试验的发起及承担机构申办者:临床试验的发起者,如药品生产9临床试验的基本程序申请:申办者提出;审核:临床试验机构办公室审核相关资料;批准:医院伦理委员会审查批准或备案;协议:申办者与临床试验机构签定协议;启动:召开临床试验启动会,正式启动临床试验。10药物临床试验临床试验的基本程序申请:申办者提出;10药物临床试验10申办者的职责申办者:发起一项临床试验,并对该试验的启动,管理,财务和监查负责的公司,机构或组织。职责:获取试验批文,选择研究者,提供研究者手册;与研究者共同设计试验方案、知情同意书、病例报告表;提供试验用药;指派监查员;建立质控和质保系统;与研究者处理SAE,保证受试者安全,向监管部门报告,并通报其他研究者;提供保险,对与试验相关损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应经济补偿;向研究者提供法律与经济担保,但医疗事故所致除外;提前终止或暂停试验时通知研究者、伦理委员会和监管部门,并说明理由;纠正研究者不遵从已批准方案或有关法规,如情况严重或坚持不改,应终止其参加试验并向监管部门报告。11药物临床试验申办者的职责申办者:发起一项临床试验,并对该试验的启动,管理11监查员的职责申办者和研究者之间的主要联系人:医学或药学背景,经过GCP培训,熟悉临床试验项目;监查目的:保证监查目的是使受试者权益受到保障,试验记录与报告的数据准确、完整无误,保证试验遵循方案、GCP和有关法规;监查内容:确定研究者是否符合研究条件和要求;确认试验前受试者是否签署知情同意书;了解试验进度;确认CRF与原始资料一致;确认不良反应是否记录在案;核实试验药物是否按规定供应。12药物临床试验监查员的职责申办者和研究者之间的主要联系人:医学或药学背景,12研究者的职责详细阅读和了解试验方案,严格执行方案;软硬件合格,确保受试者安全;检查结果准确;按时完成试验。有足量合格的受试者;熟悉试验用药;负责试验用药:包括药物监管,记录,使用,回收;确保试验用药仅用于受试者;指导受试者用药;向受试者说明临床试验,并获得知情同意书;保证受试者安全,及时报告SAE,并采取适当的治疗措施;在试验文件上签名;确保CRF中数据准确、完整、清楚和及时,有原始资料支持;保存相关文件至药物上市后5年;接受监查员和稽查员的监查及监管部门的稽查和视察,确保临床试验质量。13药物临床试验研究者的职责详细阅读和了解试验方案,严格执行方案;13药物临13伦理委员会的职责组成:≥5人;不同性别;有其他专业(法律);有其他单位;参与临床试验不投票;非委员专家不投票;从保障受试者权益的角度严格审议方案:研究者,试验方案,受试者入选方法、知情同意书等;受试者因临床试验受到损害甚至死亡时,督促试验机构给予及时治疗,督促申办者提供相应的治疗费用和经济赔偿;对试验方案的修正意见进行审核;定期审查临床试验进行中受试者的风险;主要意见:同意;不同意;作需要的修正后同意;终止或暂停已批准的试验。14药物临床试验伦理委员会的职责组成:≥5人;不同性别;有其他专业(法律);14药物不良事件药物不良反应(AdverseDrugReaction):在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的,与药品应用有因果关系的反应。不良事件(AdverseEvent):病人或临床试验受试者接受某一种药品后出现的不良医学事件,但不一定与治疗有因果关系。严重不良事件(SevereAdverseEvent,SAE):临床试验过程中发生的需住院治疗,延长住院时间,伤残,影响工作能力,危及生命或死亡,导致先天畸形等事件。15药物临床试验药物不良事件药物不良反应(AdverseDrugReac15主要内容16药物临床试验主要内容16药物临床试验16临床试验的基本原则17药物临床试验临床试验的基本原则17药物临床试验17临床试验的基本原则——对照对照试验:为什么要做对照试验?为尽可能避免或减少由于各种因素干扰造成的误差,排除非药物因素对新药临床评价的影响,新药临床试验必须设置对照组。18药物临床试验临床试验的基本原则——对照对照试验:18药物临床试验18常见的对照试验类型:平行对照试验平行对照试验:最常用,是目前应用的随机对照试验中的最好者。NNeRsEE-II--II-DDDDN:受试对象Ne:合格的受试对象R:随机分配S:分层Rs:分层随机分配E:试验组(暴露组)E:对照组(非暴露组)-II-:治疗时间D:阳性结果D:阴性结果19药物临床试验常见的对照试验类型:平行对照试验平行对照试验:NNeRsEE19平行对照试验的特点优点:组间可比性强,各种干扰因素可因随机分配而平衡;结果及结论较可靠,常与随机,盲法结合,具有说服力。缺点:需耗费较大的人力,物力和时间20药物临床试验平行对照试验的特点优点:20药物临床试验20常见的对照试验类型:交叉对照试验交叉对照试验:两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组,接受对照措施或试验措施。NNeRsR2R1DDDDR2R1DDDDWWW:洗脱21药物临床试验常见的对照试验类型:交叉对照试验交叉对照试验:NNeRsR221交叉对照试验的特点优点:随机分配,设立对照,论证强度好;自身比较和组间比较相结合,可减少个体差异的影响;所需样本量较少,比平行对照试验少一半。22药物临床试验交叉对照试验的特点优点:22药物临床试验22交叉对照试验的特点缺点:观察期长,为清除延滞效应影响,需设残效清除期;进行结论推导时,仍需充分考虑延滞效应的作用;残效清除期无任何治疗,对某些病情病例不利;难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗,其同一病例难以在两个阶段保持完全相同的病情;使用受限,常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜(用药后病情稳定,停药后病情重现),对急性,重症病例为研究对象时,不宜采用。23药物临床试验交叉对照试验的特点缺点:23药物临床试验23对照药物的选择:阳性对照药物应为已在国内上市销售的药物(公认,有效);若必须从国外购进,需经SFDA批准,并经口岸药物检验所检验合格(合法,科学);应按以下顺序选择:原开发企业的品种;有明确临床试验数据的同品种;活性成分和给药途径相同,但剂型不同的品种;作用机制相似,适应症相同的其他品种。24药物临床试验对照药物的选择:阳性对照药物应为已在国内上市销售的药物(公认24对照药物的选择:安慰剂对照提供反映病情变化过程的真实对照,了解新药的真实疗效与毒副反应,避免假阳性结果;常用于轻症或功能性疾病患者,不用于急,重或器质性患者;必须符合伦理学要求;如果已有有效药物,宜作阳性对照。25药物临床试验对照药物的选择:安慰剂对照提供反映病情变化过程的真实对照,了25临床试验中的偏倚(Bias)在设计试验方案,执行临床试验,分析评价临床试验结果时,有关影响因素的系统倾向,致使疗效或安全性评价偏离真值;偏倚可以干扰临床试验得出正确的结论,因此,在临床试验的全过程中应尽可能防范或减少偏倚的发生;随机化(Randomization)和盲法(Blinding)是控制偏倚的重要措施。26药物临床试验临床试验中的偏倚(Bias)在设计试验方案,执行临床试验,分26临床试验的基本原则27药物临床试验临床试验的基本原则27药物临床试验27临床试验的基本原则——随机化目的:使临床试验中的受试者有同等的机会分配到试验组或对照组中,而不受研究中和(或)受试者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相似;方法:根据不同试验的要求,可采用随机数字表,计算机随机,配对随机,分层随机,区组随机。28药物临床试验临床试验的基本原则——随机化目的:28药物临床试验28随机数字表《化学药物和生物制品临床试验生物统计学指导原则》规定,当样本量,分层因素及区组大小决定后,有生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表;随机化的结果列出一张随机安排表,随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如:

病人顺序组别1A2B3B4B5A6A29药物临床试验随机数字表《化学药物和生物制品临床试验生物统计学指导原则》规29临床试验的基本原则30药物临床试验临床试验的基本原则30药物临床试验30临床试验的基本原则——盲法目的:为了控制在临床试验过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚,这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者,照顾受试者,受试者对治疗的态度,对终点的评价,对脱落的处理,在分析中剔除数据等等的影响。方法:可根据实际情况决定设盲的程度,根据设盲程度分为双盲,单盲和非盲(open-label,开放)法试验。如条件许可,应采用双盲试验。若双盲不可行,应优先考虑单盲试验。31药物临床试验临床试验的基本原则——盲法目的:31药物临床试验31单盲法试验(SingleBlind)一般为受试者设盲,研究者不设盲,不能排除研究者主观因素的影响;疗效考核有严格客观指标的某些疾病,可考虑采用单盲法。32药物临床试验单盲法试验(SingleBlind)一般为受试者设盲,研究32双盲法试验(DoubleBlind)受试者,研究者,参与疗效和安全性评价的医务人员,监查员,数据管理人员,统计分析人员均不知治疗分配程序,即受试者所属组别;双盲原则应始终贯彻于整个试验过程,从随机表产生,编制盲底,药品编码,受试者入组,研究记录和评价,监查,数据处理直至统计分析,均须保持盲态;试验药与对照药,形,色,香,味及用法等均完全一致;应规定盲底保存,破盲条件,时间和程序,并应明确系采用两次揭盲或仅有一次揭盲;发生紧急情况,必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时,可按规定程序紧急揭盲,同时该编码病例亦终止试验。33药物临床试验双盲法试验(DoubleBlind)受试者,研究者,参与疗33双盲法试验的实施-1药物编盲:由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程;盲底保存:随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间,编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录,完成编盲后的盲底应一式二份密封,分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存;紧急破盲:为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救,应当准备好外面有病人编号,内部有所用药物的应急信封,以便医生在紧急情况时拆开,称为紧急破盲,破盲超过20%视为试验失败;34药物临床试验双盲法试验的实施-1药物编盲:34药物临床试验34双盲法试验的实施-2应急信件:为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物,可制备“应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者;数据锁定和第一次揭盲:在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后,由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的人员锁定数据库。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲,将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析;第二次揭盲:当统计分析结束后进行第二次揭盲,此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。35药物临床试验双盲法试验的实施-2应急信件:35药物临床试验35双盲法试验的困难由于伦理问题不能进行双盲:链霉素治疗肺结核,不能对对照进行许多次注射;不可行:手术与保守疗法的比较,手术组可用安慰剂,但对照组不能开一刀;药物反应影响双盲:药物反应对双盲有时有影响,如采用安慰剂时。36药物临床试验双盲法试验的困难由于伦理问题不能进行双盲:36药物临床试验36双盲双模拟法试验(DoubleBlind,DoubleDummy)用于试验药与对照形,色,香,味及用法等不同,但又无法改变其一时,为试验药与对照药各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照组外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施,以至影响受试者的依从性。双盲,双模拟图示:A药:

1B药:

3试验组:A+b=1+4对照组:a+B=2+3a药:

2b药:

43,4药分别为1,2药的模拟剂(安慰剂)37药物临床试验双盲双模拟法试验(DoubleBlind,DoubleD37双盲双模拟法试验(DoubleBlind,DoubleDummy)安慰剂药检(证明与受试药或对照形,色,香,味一致,但无药效成分);双盲编码的分层分段随机及编码计划的补充;剂型变化(试验药剂型与获准上市后药物相同,亦不允许改变对照药物剂型);被盲者的好奇心理。38药物临床试验双盲双模拟法试验(DoubleBlind,DoubleD38开放试验(OpenLabel)不设盲的试验,所有的人,包括受试者,研究者,监查员都有可能知道试验随机分组方案,即受试者采用的何种处理。为达到试验结果的科学评价,尽可能减少试验偏倚,即使在开放试验中,要求参与评价疗效和安全性的研究者在评判过程中始终处于盲态,数据管理员和统计分析人员也要求处于盲态;开放试验并不是单有试验组,在评价药物的有效性时仍然需要设置相应对照组;国内的开放open-label有时指不设对照。39药物临床试验开放试验(OpenLabel)不设盲的试验,所有的人,包括39临床试验的基本原则40药物临床试验临床试验的基本原则40药物临床试验40临床试验的基本原则——多中心临床试验多中心临床试验(MulticenterClinicalTrial):由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责,并作为个中心间的协调研究者。目的:保证样本量的均衡性;保证试验数据与结论和科学性,客观性,可靠性。优点:收集病例快,病例多,试验周期短;减少偏倚,所获结论可信度大;通过多中心合作,提高试验设计和研究水平。41药物临床试验临床试验的基本原则——多中心临床试验多中心临床试验(Mult41多中心临床试验应注意的问题-1多中心试验的研究计划制订,管理及执行都较单中心复杂,要求各分中心充分合作;试验开始前,进行中及总结阶段均需交换信息,召开会议;各中心试验组和对照组样本量比例应与总样本比例一致;保证不同中心以相同程序管理试验用药,包括分发,储存和回收。42药物临床试验多中心临床试验应注意的问题-1多中心试验的研究计划制订,管理42多中心临床试验应注意的问题-2建立标准化评价方法,各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制,对分中心研究者应事先充分培训;数据资料应集中管理与分析,应建立数据传递,管理,检查与查询系统;保证各中心研究者遵从试验方案。43药物临床试验多中心临床试验应注意的问题-2建立标准化评价方法,各中心所采43多中心临床试验的组织申办者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物统计学家数据管理员程序员监查员44药物临床试验多中心临床试验的组织申办者主要研究者各中心研究者各中心研究者44临床试验的统计分析受试者分配情况和及试验完成情况:试验完成情况指标;依从性;可比性分析:人口学特征;生命体征;疾病基线情况;治疗前影响因素;有效性分析主要疗效指标;次要疗效指标;全局评价;治疗中影响因素;安全性分析安全性评价;不良反应;不良事件发生情况;治疗后生命体征;治疗前后指标正异情况。45药物临床试验临床试验的统计分析受试者分配情况和及试验完成情况:45药物临45统计分析中的数据集-FAS全分析集:FullAnalysisSet,FAS指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者集。该数据集从所有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除(严重违反纳入标准的病例、纳入后未曾用药的病例)受试者后得到。包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者,用全分析数据集进行FAS分析。对脱落病例疗效相关部分的缺失数据,用最后一次观察数据结转到试验最终结果(LastObservationCarriedForward,LOCF)的方法进行补充。46药物临床试验统计分析中的数据集-FAS全分析集:FullAnalysi46统计分析中的数据集-PPS,SS符合方案集:PerProtocolSet,PPSPPS是FAS的一个子集,所有符合试验方案,依从性好(实际用药量占应用药量80%~120%),试验期间未用禁止药物,完成CRF规定填写内容且没有对试验方案有重大违反的受试者。一般是指FAS中至少符合以下三个条件的受试者:主要指标的基线值完备;符合纳入排除标准,不违背方案;依从性好。安全数据集:SafetySet,SS所有经随机化分组,至少服用一次研究药品,并具有用药后安全性评价数据的受试者(注意包括符合条件的剔除病例在内)。47药物临床试验统计分析中的数据集-PPS,SS符合方案集:PerProt47统计分析中的数据集的选择基线均衡性分析:全分析数据集(FAS)有效性分析:全分析数据集(FAS),符合方案集(PPS)安全性分析:安全数据集(SS)48药物临床试验统计分析中的数据集的选择基线均衡性分析:48药物临床试验48临床试验的统计分析-有效性分析具重要意义的专业特异性指标的变化,在有效性评价中具有重要作用;有效性评价分级评定标准因不同专业,不同药物及不同目标适应症而异;疗效判定标准应准确,无歧义。有效性分析-定量指标:对基线和不同访视点及其相对基线的评价指标变化进行统计描述,计算例数,均数,标准差,中位数,最小值,最大值;有效性分析-定性指标:对定性指标(如治疗是否成功),分别对各访视点(包括终点)按该指标的分类情况进行描述,计算各分类的例数和百分比。49药物临床试验临床试验的统计分析-有效性分析具重要意义的专业特异性指标的变49临床试验有效性分析中的ITT原则ITT原则:意向治疗原则(Intention-To-TreatPrinciple)临床试验有效性分析应包括所有的随机化后的受试者,也即原计划好处理(治疗)的全部受试者都需进入分析,而不是根据实际上完成的受试者;按这种原则所做的分析是最好的分析,其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访,记录研究结果,而不管他们的依从性如何。50药物临床试验临床试验有效性分析中的ITT原则ITT原则:50药物临床试验50临床试验的统计分析-安全性分析凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应,包括异常症状,体征,实验室或特殊检查异常,均应准确记录及随访;应尽可能确认上述异常与所试药物的关系;不良事件与不良反应。51药物临床试验临床试验的统计分析-安全性分析凡临床试验中出现的与治疗目的无51临床试验的统计分析-安全性分析不良事件与所疑药物的因果关系判断依据:不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型;可疑药物与不良事件的出现是否有合理的事件关系;停药后不良事件是否有所缓解或消失;重复用药时不良事件是否重现(应尽量不重复用药);不良事件是否与原发病,并发症,合并用药及食物,环境等有关。52药物临床试验临床试验的统计分析-安全性分析不良事件与所疑药物的因果关系判52临床试验的统计分析-安全性分析不良事件与试验药物的相关性评定:5级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定53药物临床试验临床试验的统计分析-安全性分析不良事件与试验药物的相关性评定53主要内容54药物临床试验主要内容54药物临床试验54临床试验的分期药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,是药品研究过程中的重要环节;目的:确定药物的安全性和有效性,为国家食品药品监督管理局批准药物生产提供科学依据。55药物临床试验临床试验的分期药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床55I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制订给药方案提供依据;健康志愿者中进行,必要时为患者;20-30例56药物临床试验I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对56II期临床试验治疗作用摸索阶段;目的:探索药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床适应试验设计和给药剂量的确定提供依据。此阶段的试验设计可根据具体的试验目的,采用多种形式,包括随机临床对照试验;≥100例57药物临床试验II期临床试验治疗作用摸索阶段;57药物临床试验57III期临床试验治疗作用确证阶段;目的:进一步验证药物对预期适应症患者的治疗作用和安全性,并为利益和风险关系的评估提供依据,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般是有足够样本量的随机盲法对照试验;≥300例58药物临床试验III期临床试验治疗作用确证阶段;58药物临床试验58IV期临床试验新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段;目的:考察在广泛使用条件下的药物治疗和不良反应;评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。上市后开放试验,可不设对照组,但病例入选,排除,退出标准,疗效评价及不良反应评价标准,各项观察指标等均可参考随机临床对照临床试验的设计;≥2000例(SFDA要求)59药物临床试验IV期临床试验新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段;59药59各期临床试验基本要求分期研究内容受试者试验组例数备注I耐受性试验药代动力学健康志愿者(必要时可为患者)不少于20-30例初步临床药理学和人体安全性试验II多中心临床试验患者≥100例治疗作用初步评价阶段III扩大多中心临床试验患者≥300例治疗作用确证阶段IV上市后监测患者≥2000例上市后研究阶段生物等效性试验:生物利用度比较试验需18-24例60药物临床试验各期临床试验基本要求分期研究内容受试者试验组例数备注I耐受性60从I期到III期,受试人群变化的特点I期试验中受试者主要为健康受试者,II-III期为病人;I期为单一剂量,II-III期为多次剂量;I期未进行生殖毒性试验,I期为男性健康受试者,II期加入妇女;I期受试者通常住在病房,II-III期受试者(患者)住在家里,定期复诊;I期由研究者/研究护士给受试者服药,II-III期受试者带药回家自行服药;从I期到III期,用药人数(样本量)增加,风险随之增加,安全性资料增多。61药物临床试验从I期到III期,受试人群变化的特点I期试验中受试者主要为健61主要内容62药物临床试验主要内容62药物临床试验62临床试验的方案随机对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)队列研究(CohortStudy)病例-对照研究(Case-ControlStudy)横断面研究(Cross-SectionalStudy)描述性研究(DescriptiveStudy)63药物临床试验临床试验的方案随机对照试验(RandomizedContr63随机对照试验,RCT将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下,这种方法可以确保已知和未知的混杂因素对各组的影响相同。RCT分类:根据试验设计:平行试验,交叉试验;根据结果:效力试验(Efficacy),有效性试验(Effectiveness);根据假设:优效(Superiority),非劣效(Non-inferiority),等效(Equivalence);64药物临床试验随机对照试验,RCT将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干64随机对照试验,RCT合格研究对象阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果随机分组试验组对照组实验措施试验组对照组统计分析干预随机对照试验基本模式:65药物临床试验随机对照试验,RCT合格研究对象阳性结果阴性结果阳性结果阴性65随机对照试验,RCT优点:最高等级的证据;随机化方法防止选择性偏倚;两组的可比性好(随机化,外界环境);显著性检验合理且统计方法简单;研究对象诊断明确。66药物临床试验随机对照试验,RCT优点:66药物临床试验66随机对照试验,RCT缺点:样本量大,试验周期长,费时费力;试验费用昂贵;病人由纳入标准和排除标准选择,代表性较差;使用安慰剂不当可导致医德方面的问题;研究罕见和长时间才能发生的事件(肿瘤)时受限。67药物临床试验随机对照试验,RCT缺点:67药物临床试验67优效,非劣效和等效的判断

非劣效性界值优效性界值等效性界值等效性界值0非劣效优效等效劣效68药物临床试验优效,非劣效和等效的判断非劣效性界值68举例:诺和锐30每日每次和每日三次对照的研究设计开放、随机、对照,非劣效(或优效)比较的临床试验入选标准:一种或多种口服药治疗至少6个月,FBG≥7.8%,HbA1c≥7.5%研究目的:对治疗OAD失效的中国T2DM患者,双相门冬胰岛素30每日3次是否非劣效于每日2次,如果非劣效被证实,需要评价每日三次是否优效于每日两次研究终点主要终点:24周时HbA1C变化次要终点:安全性参数、血糖控制参数门冬胰岛素30皮下注射Bid*24周随机分组,停用所有OADT2DM;OAD控制不佳;FPG≥7.8mmol/l且A1C≥7.5%;未应用过胰岛素门冬胰岛素30皮下注射Tid*24周治疗目标:餐前血糖<4.4~6.1mmol/L

WenyingYangetal.DiabetesCare;2008;31(5):852-85669药物临床试验举例:诺和锐30每日每次和每日三次对照的研究设计开放、随机、69队列研究,CohortStudy甲组:暴露于某因素合格研究对象乙组:不暴露于某因素阳性结局阴性结局阳性结局阴性结局观察期观察期将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组,追踪其各自的结局,比较不同亚组之间结局频率的差异,从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。70药物临床试验队列研究,CohortStudy甲组:暴露于某因素合格研究70队列研究,CohortStudy研究目的:病因研究;评价预防效果;研究疾病自然史;新药上市后的监测。研究类型:前瞻性队列研究:回顾性队列研究:双向性队列研究:又称混合性队列研究,即在回顾性队列研究的基础上,继续前瞻性观察一段时间。ProspectiveCohortStudyRetrospectiveCohortStudy研究者暴露未暴露结局71药物临床试验队列研究,CohortStudy研究目的:Prospect71队列研究,CohortStudy优点:资料可靠,一般不存在回忆偏倚;直接获得暴露组和对照组的发病或死亡率,计算RR、AR等;病因在前,疾病在后,检验假设能力强,可证实病因;有助于了解疾病的自然史,可分析一因多种疾病的关系。缺点:不适于发病率低疾病的病因研究;容易产生失访偏倚;研究耗费人财物和时间较多;随访中,未知变量引入,或人群中已知变量变化,可使结局受到影响,使分析复杂化72药物临床试验队列研究,CohortStudy优点:72药物临床试验72双相门冬胰岛素30对治疗2型糖尿病的有效性和安全性观察性研究国际性、开放、非随机、非干预的前瞻性的队列研究(观察性研究)研究目的:观察双相门冬胰岛素30的安全性和有效性研究终点主要终点:发生重度低血糖次要终点:其他安全性参数、血糖控制参数、胰岛素注射剂量及

频率和有效性指标未用药治疗组门冬胰岛素30治疗26周举例:IMPROVETM研究设计按研究前治疗情况分组任何患有DM(包括新

诊DM)的患者经诊断需用胰岛素治疗

并准备选用BIAsp30

的患者OADs治疗组胰岛素+OADs治疗组杨文英等.中国糖尿病杂志.2009;17(8):附录1-4WYYANG,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion2010;26(1):101–773药物临床试验双相门冬胰岛素30对治疗2型糖尿病的有效性和安全性观察性研究73举例:A1chieve®研究设计日常临床实践中2型糖尿病患者起始胰岛素类似物治疗的观察性研究国际多中心、非干预性前瞻性的队列研究(观察性研究)治疗6个月PhilipHome,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2011;94:352–63

OADs治疗组胰岛素±OADs治疗组研究目的主要:药物导致的不良反应(包括重度低血糖)数量

次要:其他安全性和有效性指标研究前患者分组未用药治疗组1.地特胰岛素2.双相门冬胰岛素3.基础+门冬胰岛素4.门冬胰岛素5.其他以下治疗均±OGLDsOGLDs,口服降糖药任何患有DM的患者经诊断需用胰岛素治疗

74药物临床试验举例:A1chieve®研究设计治疗PhilipHo741665份病历1089例被排除,其中225例不可用688例未行手术176例数据缺失576名患者CSII组N=226排除32名患者(CSII治疗少于四天)排除125名患者

(每天胰岛素治疗少于1次)对照组N=225CSII组N=194对照组N=350举例:回顾性队列研究75药物临床试验1665份病历1089例被排除,其中576名患者CSII75病例-对照研究Case-ControlStudy患某病人群合格研究对象对照样本患病,并暴露于某因素患病,不暴露于某因素回顾调查回顾调查不患病,并暴露于某因素不患病,不暴露于某因素亦称回顾性研究,是比较患某病者与未患某病的对照者暴露于某可能危险因素的百分比差异,分析这些因素是否与该病存在联系。是分析流行病学方法中最基本的、最重要的研究类型之一。76药物临床试验病例-对照研究Case-ControlStudy患某病人76病例-对照研究Case-ControlStudy研究目的:探索疾病的可疑危险因素;验证病因假设;提供进一步研究的线索。研究类型:病例对照不匹配;病例对照匹配;其他衍生类型。研究者暴露未暴露结局77药物临床试验病例-对照研究Case-ControlStudy研究目的77病例-对照研究Case-ControlStudy优点:特别适用于罕见疾病的研究;省力,省时,省钱,容易组织实施;不仅用于病因的探讨,而且广泛用于许多方面;可同时研究多个因素与某疾病的联系,尤适合于探索性病因研究;对研究对象多无损害。缺点:不适于研究人群中暴露比例很低的因素;选择研究对象时,难以避免选择性偏倚;信息的真实性难以保证,暴露于疾病的先后常难以判断;获取既往信息时,难以避免回忆性偏倚;不能测定暴露组合非暴露组疾病的率。78药物临床试验病例-对照研究Case-ControlStudy优点:778胰岛素治疗的2型糖尿病患者中胰岛素和胰岛素类似物的剂量与癌症之间的关系举例:79药物临床试验胰岛素治疗的2型糖尿病患者中胰岛素和胰岛素类似物的剂量与癌症79连续收集1533例门诊2型糖尿病患者排除193例既往肿瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者纳入研究中位随访75.9[27.4;133.7]月患者来源:佛罗仑萨大学糖尿病门诊于1998年1月1日至2007年12月31日间起始胰岛素治疗病例组对照组入组患者满足以下条件:居住在佛罗仑萨临床诊断为2型糖尿病起始胰岛素治疗前5年未接受胰岛素治疗自1998年1月1日至起始胰岛素治疗前无报告肿瘤随访期间,共112例患者诊断新发肿瘤(发生率为1.9/100人年)巢式病例对照研究:对应每一例新发肿瘤病例,同时从队列中随机选取多达5名风险匹配的对照同时匹配性别、年龄(5年年龄分层)、BMI(18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30)研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]80药物临床试验连续收集1533例门诊2型糖尿病患者排除193例既往肿瘤病史80横断面研究,Cross-SectionalStudy合格研究对象暴露于某因素+患病不暴露于某因素+患病调查暴露于某因素+不患病不暴露于某因素+不患病又称横断面调查,获得的描述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集,客观反映这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于收集的资料是调查当时所得到的现况资料,故又称现况研究或现况调查;因横断面研究所用指标主要是患病率,又称患病率调查。81药物临床试验横断面研究,Cross-SectionalStudy合格研81横断面研究,Cross-SectionalStudy研究目的:描述疾病或健康状况的三间分布情况(时间,地点,人群);描述某些因素或特征与疾病的关联,确定危险因素;为评价防治措施及效果提供有价值的信息;为疾病监测或其他类型流行病学研究提供基础资料。研究用途:描述疾病或健康状况的分布;评价一个国家或地方的健康水平;研究影响人群健康和与疾病有关的因素;用于卫生服务需求的研究;用于医疗或预防措施及其效果的评价;用于有关卫生标准的制定和检验;用于检查和衡量既往资料的质量;用于社区卫生规划的制定与评估。82药物临床试验横断面研究,Cross-SectionalStudy研究目82举例:

中国2007-2008年2型糖尿病调查:横断面研究海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江北京台湾14个省市20以上的54240例中国人糖尿病的患病率糖尿病前期的患病率调查代谢综合症的患病率NEnglJMed2010;362:1090-101.83药物临床试验举例:

中国2007-2008年2型糖尿病调查:横断面研究海83中国2型糖尿病患病率高达9.7%,糖尿病前期患病率高达15.5%NEnglJMed2010;362:1090-101.84药物临床试验中国2型糖尿病患病率高达9.7%,糖尿病前期患病率高达15.84描述性研究,DescriptiveStudy阳性结局阴性结局暴露于某因素或接受试验性措施合格研究对象描述性研究利用已有的资料或对专门调查的资料,按不同地区、不同时间及不同人群特征分组,把事件状态的分布情况真实地描绘、叙述出来。85药物临床试验描述性研究,DescriptiveStudy阳性结局阴性结85主要内容86药物临床试验主要内容86药物临床试验86DCCT/UKPDS:强化降糖减少血管并发症ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FOLLOWUP2005ADA指南、IDF指南强调强化降糖重要的临床试验为临床治疗理念和规范提供参考依据EDIC:早期强化降糖明显获益2004CDS指南强调强化降糖ADA指南:强化降糖,个体化降糖199319982000200220042006200820102012IDF、CDS:血糖控制范围放宽大庆研究、FinnishDPS、DPP研究:生活方式干预IGT减少糖尿病的发病风险Steno-2:综合管理的意义翁氏研究:早期强化的意义2004年开始的各种糖尿病指南均强调生活方式干预贯穿始终ADA/EASD共识:个体化降糖87药物临床试验DCCT/UKPDS:ACCORD/ADVANCE2005A87糖尿病领域的重点研究分类临床随机对照试验(RCT)88药物临床试验糖尿病领域的重点研究分类临床随机对照试验(RCT)88药物临88糖尿病领域的重点研究分类89药物临床试验糖尿病领域的重点研究分类89药物临床试验89大庆研究:实验设计(随机对照试验)(DiabetesCare1997,20:537-44)577例来自33个中心的IGT患者随机分组试验组对照组实验措施干预饮食组运动组饮食+运动组糖尿病年发生率随访Lancet2008;371:1783–896年(1986年-1992年)随访第20年(1992-2006)90药物临床试验大庆研究:实验设计(随机对照试验)(DiabetesCar90生活方式干预组糖尿病发生风险减少51%(6年)和43%(20年)

Lancet2008;371:1783–8991药物临床试验生活方式干预组糖尿病发生风险减少51%(6年)和43%(2091糖尿病指南中推荐:生活方式干预贯穿始终2010年中国2型糖尿病指南2012年ADA与EASD共识92药物临床试验糖尿病指南中推荐:生活方式干预贯穿始终2010年中国2型糖尿92缬沙坦®

+安慰剂组n=2,315安慰剂+安慰剂组n=2,346那格列奈+安慰剂组n=2,329缬沙坦®

+那格列奈组n=2,316RobertM.Califf,MitradevBoolell,StevenM.Haffner,etal.AmHeartJ2008;156:623-32.9306例伴有心血管疾病或心血管危险因素的IGT患者多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2x2析因研究RobertM.Califf,MitradevBoolell,StevenM.Haffner,etal.AmHeartJ2008;156:623-32.随机分组随访6.5年观察糖尿病发生风险及心血管事件NAVIGATOR(

NateglinideandValsartaninImpairedGlucoseToleranceOutcomesResearch):试验设计93药物临床试验缬沙坦®+安慰剂组n=2,315安慰剂+安慰剂组n=2,393那格列奈组新发糖尿病与对照组无显著差异那格列奈治疗组安慰剂组空腹血糖(mmol/L)风险比:1.07(95%CI,1.00-1.15)那格列奈组Vs安慰剂组:P=0.05随机化后随访时间(年)504030201000123456TheNAVIGATORStudyGroupNEnglJMed2010.那格列奈治疗组安慰剂组94药物临床试验那格列奈组新发糖尿病与对照组无显著差异那格列奈治疗组安慰剂组9420151050201510500123456那格列奈治疗组安慰剂组风险比:0.93(95%CI,0.83-1.03)那格列奈组Vs安慰剂组:P=0.16随机化后随访时间(年)风险比:0.94(95%CI,0.82-1.09)那格列奈组Vs安慰剂组:P=0.43那格列奈治疗组安慰剂组核心CV终点累积发生率(%)随机化后随访时间(年)扩展CV终点累积发生率(%)扩展CV终点组间比较核心CV终点组间比较0123456TheNAVIGATORStudyGroupNEnglJMed2010.那格列奈组CV终点与对照组无显著差异那格列奈治疗组安慰剂组95药物临床试验20151050201510500123456那格列奈治疗组95糖尿病领域的重点研究分类96药物临床试验糖尿病领域的重点研究分类96药物临床试验96DCCT/EDIC:1型糖尿病血糖控制试验(RCT)715例有视网膜病变676例强化治疗711例强化治疗730例常规治疗1441例1型糖尿病726例无视网膜病变1983-1989年入选1993年DCCT结束,EDIC研究开始673例强化治疗2004年结束随机分组后干预97药物临床试验DCCT/EDIC:1型糖尿病血糖控制试验(RCT)715例97DCCT研究:干预措施强化治疗组(n=711):目的:无症状,餐前血糖

3.9-6.7mmol/L,餐后血糖<10mmol/L,临晨3点血糖>4.0mmol/l,HbA1c<6.5%每天注射3次,或胰岛素泵

每天血糖检测4全面教育经常进行饮食指导每月随访1次

常规治疗组(n=730):目的:避免出现高血糖和低血糖症状每天注射1~2次胰岛素,胰岛素可为预混的或短效的每天自我检测血糖或尿糖进行饮食、运动和教育每季度随访1次DCCT:NEnglJMed1993;329:977–8698药物临床试验DCCT研究:干预措施强化治疗组(n=711):常规98DCCT研究结果:强化治疗组血糖控制更佳

平均HbA1c:强化治疗组:7.3%常规治疗组:9.1%平均血糖:强化治疗组:8.6mmol/L常规治疗组:12.8mmol/LNEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1499药物临床试验DCCT研究结果:强化治疗组血糖控制更佳平均HbA1c:平均99DCCT研究结果:强化治疗组视网膜病变明显减少

无视网膜病变组有视网膜病变组下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14100药物临床试验DCCT研究结果:强化治疗组视网膜病变明显减少无视网膜病变组100

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究结果:强化治疗组蛋白尿明显减少101药物临床试验微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/101研究第5年神经病变情况常规治疗组强化治疗组NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14DCCT研究结果:强化治疗组糖尿病神经病变明显减少102药物临床试验研究第5年神经病变情况常规治疗组强化治疗组NEndJM102强化治疗组:减少了高胆固醇血症(LDL>160mg/L)危险性为34%;大血管并发症减少了41%;强化治疗组:减少了内生胰岛素消失的发生为57%;由于内生胰岛素存在,可减少严重低血糖的危险性达65%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14DCCT研究其他结果:103药物临床试验强化治疗组:NEndJMed,Volume329:9103DCCT:两组HbA1c有明显差异

EDIC:两组患者HbA1c相似糖化血红蛋白(%)年93年DCCT1110987609常规治疗强化治疗123456781234567DCCT结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究104药物临床试验DCCT:两组HbA1c有明显差异

EDIC:两组患者HbA104EDIC研究:强化治疗组视网膜病变发生率更低长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%(p<0.001)EDIC.JAMA2002;287:2563–9常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDIC105药物临床试验EDIC研究:强化治疗组视网膜病变发生率更低长期使用强化治疗105EDIC研究:强化治疗组微量蛋白尿发生率更低EDIC.JAMA2003;290:2159–2167EDIC常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者106药物临床试验EDIC研究:强化治疗组微量蛋白尿发生率更低EDIC.JA106EDIC研究:强化治疗组大血管并发症更少DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%107药物临床试验EDIC研究:强化治疗组大血管并发症更少DCCT/EDIC.107EDIC研究小结1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症;早期强化治疗对1型糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处。高糖毒性存在记忆效应108药物临床试验EDIC研究小结1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症;1081型糖尿病诊断和治疗指南:(从DCCT中的启示)为了预防微血管疾病,应该优化血糖控制,使其达到DCCT的HbA1c控制目标:HbA1c<7.5%,在高风险和有动脉疾病的患者,HbA1c≤6.5%是比较合适的109药物临床试验1型糖尿病诊断和治疗指南:(从DCCT中的启示)为了预防微血109糖尿病领域的重点研究分类110药物临床试验糖尿病领域的重点研究分类110药物临床试验110UKPDS(英国糖尿病前瞻性研究)20年干预性试验(1977—1997)1977-1991年间5,102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年,平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验

(1997—2007)每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17.0年,范围为16到30年111药物临床试验UKPDS(英国糖尿病前瞻性研究)20年干预性试验(197111UKPDS:试验设计5102例来自23个中心的新诊断2型患者随机分组常规治疗组强化治疗组实验措施干预药物包括随访Lancet1998;352:837–53常规治疗组:FBG<15mmol/L且无高血糖症状(多尿、多饮)强化治疗组:FBG<6mmol/L,胰岛素治疗的患者需餐前血糖4-7mmol/LRCT20年(1977年-1997年)随访10年(1997-2007年)磺脲组二甲双胍组胰岛素组112药物临床试验UKPDS:试验设计5102例来自23个中心的新诊断2型患者112UKPDS强化治疗组干预药物治疗模式

——阶梯式治疗模式磺脲组二甲双胍组胰岛素组Lancet1998;352:837–53113药物临床试验UKPDS强化治疗组干预药物治疗模式

——阶梯式治疗模式磺脲113实验目的20年干预研究的目的:血糖控制是否可以预防糖尿病的临床并发症;比较磺脲类药物(主要是一代或二代)、胰岛素及二甲双胍治疗的区别。后期追踪试验的目的:观察干预试验停止后HbA1c水平观察干预试验停止后血糖控制的方案评价早期血糖控制对微血管和大血管事件的长期影响健康经济学评估Lancet1998;352:837–53114药物临床试验实验目的20年干预研究的目的:Lancet1998;35114UKPDS结果:强化治疗组血糖控制更佳随机入组后的时间(年)常规治疗组强化治疗组

01512963690870151296311100897空腹血糖均值(mmol/l)HbA1c均值(%)Lancet1998;352:837–53115药物临床试验UKPDS结果:强化治疗组血糖控制更佳随机入组后115UKPDS结果:临床终点事件Lancet1998;352:837–53所有糖尿病相关的终点事件糖尿病相关的死亡所有原因引起的死亡心梗中风微血管病变相对风险强化治疗更好常规治疗更好116药物临床试验UKPDS结果:临床终点事件Lancet1998;352116UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS结果:HbA1c每降低1%的收益†p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(%)†

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%117药物临床试验UKPDS35.BMJ2000;321:405–4117036912151020304050003691215123450所有低血糖事件严重低血糖事件患者比例(%)年常规治疗组强化治疗组UKPDS结果:低血糖发生率Lancet1998;352:837–53118药物临床试验036912151020304050003691215123118诊断时间(年)B细胞功能(%)AdaptedfromUKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249.N=376诊断糖尿病时B细胞功能降低超过50%UKPDS结果:2型糖尿病诊断时B细胞功能仅剩余50%119药物临床试验诊断时间(年)B细胞功能(%)AdaptedfromUK119UKPDS结果:磺脲类药物失效由于细胞功能的进行性衰竭,磺脲类降糖药物的作用进行性下降每年的失效率为7%在糖尿病诊断时FPG较高的患者中,有较高的失效的发生率在诊断时的FPG水平(mmol/L) 6年时失效发生率%

>10 61

7.8-10 39

<7.8 23DiabMed,1998,15:297-303120药物临床试验UKPDS结果:磺脲类药物失效由于细胞功能的进行性衰竭,磺120实验目的20年干预研究的目的:血糖控制是否可以预防糖尿病的临床并发症;比较磺脲类药物(主要是一代或二代)、胰岛素及二甲双胍治疗的区别。后期追踪试验的目的:观察干预试验停止后HbA1c水平观察干预试验停止后血糖控制的方案评价早期血糖控制对微血管和大血管事件的长期影响健康经济学评估UKPDSStudyGroup.Lancet,1998121药物临床试验实验目的20年干预研究的目的:UKPDSStudyGro121后期追踪试验(1997-2007年):患者880

常规治疗2,118

磺脲类/胰岛素279

二甲双胍1997

#在活着的患者中2002门诊门诊门诊问卷调查问卷调查问卷调查2007

#最后的年数据379

常规治疗1,010

磺脲类/胰岛素136

二甲双胍PP死亡率44%(1,852)

失访率3.5%(146)平均年龄62±8岁122药物临床试验后期追踪试验(1997-2007年):患者880

常规治122第五年时的血糖控制治疗方案0%20%40%60%80%100%常规治疗组强化治疗组起始随机患者的比例单纯饮食单用口服药口服药联合治疗口服药+胰岛素基础胰岛素基础+餐时胰岛素77%123药物临床试验第五年时的血糖控制治疗方案0%20%40%60%80%100123后期追踪试验HbA1c两组无区别UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲类/胰岛素常规治疗124药物临床试验后期追踪试验HbA1c两组无区别UKPDSresults

124平均8.5年后续试验随访

总的终点事件 1997 2007任何糖尿病相关终点事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014所有原因导致的死亡率

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的益处125药物临床试验平均8.5年后续试验随访

RRR=Relative12520年干预研究显示:早期严格血糖控制可减少糖尿病微血管并发症血糖控制更严格,低血糖发生风险更高降低HbA1c可减少各种终点事件新诊断2型糖尿病B细胞功能仅剩50%10年的后续追踪试验显示,尽管早期血糖控制的差别已经消失,但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低结论126药物临床试验20年干预研究显示:结论126药物临床试验126UKPDS的影响:2型糖尿病的阶梯式治疗模式2型糖尿病指南推荐的治疗模式均为阶梯式治疗模式127药物临床试验UKPDS的影响:2型糖尿病的阶梯式治疗模式2型糖尿病指南推127UKPDS的影响:血糖控制达标的重要性及血糖控制目标的设立UKPDS证实强化血糖控制明显减少2型糖尿病的微血管和神经并发症UKPDS和DCCT的流行病学分析均证实了HbA1c与微血管并发症的曲线关系2012年ADA指南128药物临床试验UKPDS的影响:血糖控制达标的重要性及血糖控制目标的设立U128ACCORD研究的设计102510例有心血管疾病或高风险的2型患者随机分组常规治疗组强化治疗组实验措施干预(可用任何药物)观察血糖控制情况对大血管并发症的影响由美国和加拿大的全国心、肺、血液研究所(NHLBI)资助并牵头,77个中心参与此研究NEnglJMed2008;358:2545­59.

观察3.5年129药物临床试验ACCORD研究的设计102510例有心血管疾病或高风险的2129ADVANCE研究的设计11140例有心血管疾病或高风险的2型患者随机分组常规治疗组强化治疗组实验措施干预观察血糖控制情况对大血管并发症的影响所有强化治疗组均接受达美康缓释片治疗由施威雅公司资助并牵头,20个国家

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