临床试验监查员实用技能培训班

1、第四期药物临床试验监查员（Monitor）实用技能培训班目录TOC o 1-2 h z HYPERLINK l _Toc120413912 第一部分 GCP原则、药品研发过程以及临床试验流程 PAGEREF _Toc120413912 h 3 HYPERLINK l _Toc120413913 GCP的核核心概念念 PAGEREF _Toc120413913 h 3 HYPERLINK l _Toc120413914 GCP的基基本原则则 PAGEREF _Toc120413914 h 3 HYPERLINK l _Toc120413915 药物研发的的阶段 PAGEREF _Toc12041

2、3915 h 44 HYPERLINK l _Toc120413916 药物临床研研究分期期 PAGEREF _Toc120413916 h 4 HYPERLINK l _Toc120413917 临床试验项项目的生生命周期期 PAGEREF _Toc120413917 h 5 HYPERLINK l _Toc120413918 临床试验项项目的基基本要素素 PAGEREF _Toc120413918 h 6 HYPERLINK l _Toc120413919 临床试验流流程图 PAGEREF _Toc120413919 h 66 HYPERLINK l _Toc120413920 第二部分研

3、研究者的的职责和和选择 PAGEREF _Toc120413920 h 77 HYPERLINK l _Toc120413921 研究者的职职责 PAGEREF _Toc120413921 h 7 HYPERLINK l _Toc120413922 研究者的责责任 PAGEREF _Toc120413922 h 9 HYPERLINK l _Toc120413923 选择研究者者 PAGEREF _Toc120413923 h 9 HYPERLINK l _Toc120413924 第三部分申申办者和和监查员员的职责责 PAGEREF _Toc120413924 h 11 HYPERLINK

4、l _Toc120413925 申办者职责责 PAGEREF _Toc120413925 h 11 HYPERLINK l _Toc120413926 监查员的职职责： PAGEREF _Toc120413926 h 112 HYPERLINK l _Toc120413927 第四部分临临床试验验方案的的要求和和制定 PAGEREF _Toc120413927 h 113 HYPERLINK l _Toc120413928 基本要求 PAGEREF _Toc120413928 h 113 HYPERLINK l _Toc120413929 临床研究方方案的要要求内容容 PAGEREF _Toc

5、120413929 h 13 HYPERLINK l _Toc120413930 试验设计和和方案 PAGEREF _Toc120413930 h 114 HYPERLINK l _Toc120413931 第五部分试试验前监监查员的的责任及及工作要要点 PAGEREF _Toc120413931 h 155 HYPERLINK l _Toc120413932 伦理委员会会职责 PAGEREF _Toc120413932 h 115 HYPERLINK l _Toc120413933 知情同意书书 PAGEREF _Toc120413933 h 16 HYPERLINK l _Toc12041

6、3934 研究者手册册的内容容和准备备 PAGEREF _Toc120413934 h 17 HYPERLINK l _Toc120413935 研究者合同同的讨论论和制定定 PAGEREF _Toc120413935 h 17 HYPERLINK l _Toc120413936 试验药物的的要求及及供应管管理 PAGEREF _Toc120413936 h 188 HYPERLINK l _Toc120413937 试验前GCCP文件件的收集集 PAGEREF _Toc120413937 h 19 HYPERLINK l _Toc120413938 研究者文档档的建立立 PAGEREF _T

7、oc120413938 h 20 HYPERLINK l _Toc120413939 试验前准备备工作检检查清单单 PAGEREF _Toc120413939 h 20 HYPERLINK l _Toc120413940 第六部分试试验启动动中监查查员的责责任及工工作要点点 PAGEREF _Toc120413940 h21 HYPERLINK l _Toc120413941 临床试验启启动会议议 PAGEREF _Toc120413941 h 21 HYPERLINK l _Toc120413942 试验启动拜拜访 PAGEREF _Toc120413942 h 211 HYPERLINK

8、l _Toc120413943 患者录入计计划 PAGEREF _Toc120413943 h 222 HYPERLINK l _Toc120413944 第七部分试试验进行行中监查查员的责责任及工工作要点点 PAGEREF _Toc120413944 h 22 HYPERLINK l _Toc120413945 管理研究中中心 PAGEREF _Toc120413945 h 222 HYPERLINK l _Toc120413946 常规监查 PAGEREF _Toc120413946 h 223 HYPERLINK l _Toc120413947 不良事件监监查 PAGEREF _Toc1

9、20413947 h 244 HYPERLINK l _Toc120413948 试验文件检检查清单单 PAGEREF _Toc120413948 h 25 HYPERLINK l _Toc120413949 应对重要稽稽查和视视察 PAGEREF _Toc120413949 h 266 HYPERLINK l _Toc120413950 第八部分试试验后监监查员的的责任及及工作要要点 PAGEREF _Toc120413950 h 266 HYPERLINK l _Toc120413951 主要工作 PAGEREF _Toc120413951 h 226 HYPERLINK l _Toc12

10、0413952 试验结束拜拜访 PAGEREF _Toc120413952 h 277 HYPERLINK l _Toc120413953 试验结束检检查清单单 PAGEREF _Toc120413953 h 27 HYPERLINK l _Toc120413954 临床研究总总结报告告撰写 PAGEREF _Toc120413954 h 227 HYPERLINK l _Toc120413955 第九部分临临床试验验的数据据管理与与盲态审审核 PAGEREF _Toc120413955 h 311 HYPERLINK l _Toc120413956 药物临床试试验过程程 PAGEREF _T

11、oc120413956 h 31 HYPERLINK l _Toc120413957 临床试验的的数据管理 PAGEREF _Toc120413957 h 311 HYPERLINK l _Toc120413958 建立计算机机系统的的确认考考核 PAGEREF _Toc120413958 h 366 HYPERLINK l _Toc120413959 临床试验数数据的盲盲态核查查 PAGEREF _Toc120413959 h 40 HYPERLINK l _Toc120413960 第十部分统统计分析析计划书书及统计计分析报报告的撰撰写要求求 PAGEREF _Toc120413960 h

12、 42 HYPERLINK l _Toc120413961 统计分析计计划书 PAGEREF _Toc120413961 h 442 HYPERLINK l _Toc120413962 统计分析报报告 PAGEREF _Toc120413962 h 455 HYPERLINK l _Toc120413963 第十一部分分 II期临床床试验方方案设计计的原则则和方法法学验证证及监查查 PAGEREF _Toc120413963 h 47 HYPERLINK l _Toc120413964 主要内容 PAGEREF _Toc120413964 h 447 HYPERLINK l _Toc12041

13、3965 I期临床试试验简介介 PAGEREF _Toc120413965 h 47 HYPERLINK l _Toc120413966 耐受性试验验设计 PAGEREF _Toc120413966 h 448 HYPERLINK l _Toc120413967 药代动力学学试验方方案设计计 PAGEREF _Toc120413967 h 49 HYPERLINK l _Toc120413968 生物等效性性试验设设计 PAGEREF _Toc120413968 h 522 HYPERLINK l _Toc120413969 方法学考核核 PAGEREF _Toc120413969 h 53

14、HYPERLINK l _Toc120413970 监查员监查查的侧重重点 PAGEREF _Toc120413970 h 544 HYPERLINK l _Toc120413971 总结 PAGEREF _Toc120413971 h 54第一部分 GCPP原则、药药品研发发过程以以及临床床试验流流程孙晓春葛兰素史克克公司医医学部GCP的核核心概念念药物临床试试验质量量管理规规范是临临床试验验全过程程的标准准规定，包包括方案案设计、组组织实施施、监查查、稽查查、记录录、分析析总结和和报告。保护受试者者的权益益和保障障其安全全。试验资料完完整、准准确、公公正、结结果科学学可靠。注：试验方方案中

15、的的灰色区区域也应应该是符符合伦理理性和科科学性的的。GCP的基基本原则则临床试验必必须过程程规范，结结果科学学可靠，保保护受试试者的权权益并保保障其安安全，根根据中中华人民民共和国国药品管管理法、中中华人民民共和国国管理法法实施条条例，参参照国际际公认原原则，制制定本规规范。每每个公司司必须要要有自己己的SOOP这是是一项视视察申办办者能力力的重要要标准。试验前，必必须周密密考虑该该试验治治疗效果果和可能能产生的的危害；预期的的受益应应超过可可能出现现的损害害。选择择临床试试验方法法必须符符合科学学和伦理理要求。立项时就要考虑受益/风险比。受试者的个个人权益益、安全全应得到到最大程程度的保保

16、护，受受试者的的权益、安安全和健健康必须须高于对对科学和和社会利利益的考考虑。伦伦理为天天。进行临床试试验前，申申办者必必须提供供试验药药物的临临床前研研究资料料，和临临床资料料，作为为科学依依据。临床试验必必须具有有科学性性，试验验方案应应具有详详细的规规定和描描写。（作作为监查查员，要要对试验验方案充充分了解解，这样样才能做做到和医医生进行行平等对对话，让让医生尊尊重自己己。）临床试验必必须遵循循方案实实施，该该试验方方案需经经伦理委委员会批批准。受受试者应应在参加加临床试试验前签签署知情情同意书书。应给给受试者者提供医医疗关爱爱。监查查员监查查的重点点之一就就是看是是否有伦伦理委员员会的

17、批批准文件件。研究者应具具备承担担该项临临床试验验的专业业特长、资资格和能能力。所有临床试试验文件件应完整整记录、处处理及保保存。原原始资料料是不能能再生的的，没有有记录就就等于没没做。这这也是监监查的要要点。药物研发的的阶段药品新化合物实验室筛选化合物的处方设计临床研究上市及四期临床试验临床前研究合成或发现新的化合物通过组织培养模式进行体外筛选是否有活性药品新化合物实验室筛选化合物的处方设计临床研究上市及四期临床试验临床前研究合成或发现新的化合物通过组织培养模式进行体外筛选是否有活性动物的药理、毒理及药效试验获得SFDA的临床试验批文后才能进行临床试验临床试验的结果证实药品的有效性和安全性后

18、，在申请药品的SFDA的上市或生产批准I期临床试试验：初初步的临临床药理理学及人人体安全全性评价价试验。观观察人体体对于新新药的耐耐受程度度和药物物代谢动动力学，为为制定给给药方案案提供依依据。II期临床床试验：治疗作作用摸索索阶段。其其目的是是摸索药药物对目目标适应应症患者者的治疗疗作用和和安全性性，也包包括为IIII期期临床适适应研究究设计和和给药剂剂量方案案的确定定提供依依据。此此阶段的的研究设设计可以以根据具具体的研研究目的的，采用用多种形形式，包包括随机机临床对对照试验验III期临临床试验验：治疗疗作用确确证阶段段。其目目的是进进一步验验证药物物对预期期适应症症患者的的治疗作作用和安

19、安全性，并并为利益益与风险险关系的的评估提提供依据据，最终终为药物物注册申申请获得得标准提提供充分分的依据据。试验验一般是是有足够够样本量量的随机机盲法对对照试验验。 IV期临床床试验：新药上上市后由由申请人人自主进进行的应应用研究究阶段。其其目的是是考察在在广泛使使用条件件下的药药物治疗疗和不良良反应：评价在在普通或或特殊人人群中使使用的利利益与风风险关系系；改进进给药剂剂量等。（改进给药剂量不能偏离药品说明书范围，不然需要重新申请注册新药）临床试验项项目的生生命周期期立项立项计划（试验前）实施（试验中）结束（试验后）立项是整个个项目最最为重要要的，在在这个阶阶段要充充分考虑虑项目的的收益/

20、风险比比，以确确定是否否值得立立项。临床试验项项目的基基本要素素产品资源：包括括经费和和人员时间表：要要制定一一个研究究者和申申办者都都能适应应的时间间表，符符合试验验的客观观要求。临床试验流流程图计划阶段计划阶段撰写方案摘要撰写及完善方案/CRF试验前访视伦理委员会批文试验药物供应启动访视试验中访视试验结束访视收集CRF数据录入解决数据质疑统计分析终版报告选择研究者在这整个周周期中，选选研究者者是非常常重要的的，可以以说“选对研研究者试试验就成成功了880%”。第二部分 研究者者的职责责和选择择孙晓春葛兰素史克克公司医医学部研究者的职职责主要研究者者的资格格：在医疗机构构中具有有相应专专业技

21、术术职务任任职和行行医资格格；具有试验方方案中所所要求的的专业知知识和经经验对临临床试验验方法具具有丰富富经验或或者能得得到本单单位有经经验的研研究者在在学术上上的指导导；熟悉申办者者所提供供的与临临床试验验有关的的资料与与文献；有权支配参参与该项项试验的的人员和和使用该该项试验验所需的的设备。（主要研究者的中心应该选择有权威的专家，而其他研究者应该选择有实权的研究者；当研究单位的人员即将发生变动时，最好等人员调整结束后再启动试验。）研究者必须须详细阅阅读和了了解试验验方案的的内容，并并严格按按照方案案执行。研究者需遵遵从申办办者同意意的方案案实施试试验；（专专家通常常希望使使用新颖颖的指标标

22、，而临临床试验验要求使使用金标标准的指指标，要要针对这这点对专专家进行行说明）方案应获得得伦理委委员会的的批准；研究者及申申办者在在方案上上签字；研究者不可可随意违违反方案案，除非非有影响响受试者者安全的的突发事事件发生生；研究者应记记录和说说明任何何违背方方案的现现象。有良好的医医疗设备备、实验验室设备备、人员员配备的的医疗结结构进行行临床试试验，该该机构具具有处理理紧急情情况的一一切设施施，以确确保受试试者的安安全，实实验室检检查结果果应准确确可靠。应获得所在在医疗机机构主管管单位的的同意，保保证在规规定时间间内完成成临床试试验，确确保有足足够数量量并符合合方案入入选标准准的受试试者进入入

23、临床试试验。应了解并熟熟悉试验验药物的的性质、作作用、疗疗效及安安全性。确确保试验验协作者者熟知试试验相关关信息。主要研究者者负责试试验用药药；主要研究者者克指派派药师或或合适人人员具体体监管试试验用药药；药师应保留留药品接接收、分分发、返返回记录录。这些些记录应应包括时时间、数数量、批批号及失失效期等等；试验用药应应按药品品储存条条件保存存；研究者应确确保试验验用药仅仅用于试试验人群群；应指导受试试者用药药研究者应向向受试者者说明经经伦理委委员会同同意的有有关试验验的详细细情况，并并取得知知情同意意书。（监监查员在在对研究究者进行行培训时时就要说说明获得得知情同同意是研研究者的的责任，并并说

24、明知知同意书书是保证证病人依依从性的的重要环环节，引引起研究究者的注注意）研究者负责责做出与与临床试试验相关关的医疗疗决定，保保证受试试者在试试验期间间出现不不良事件件时得到到适当的的治疗。保障受试者者的安全全，及时时报告严严重不良良事件，并并采取适适当的治治疗措施施。在试验文件件上签名名，以确确保数据据真实、准准确、完完整、及及时、合合法地载载入病历历和病例例报告表表。研究者确保保CRFF中数据据准确、完完整、易易认和及及时；CRF的任任何信息息均有原原始资料料支持；CRF中的的任何改改动均应应有日期期、签名名和解释释；研究者应保保存试验验相关文文件，并并避免损损毁；相关文件需需保存上上市后

25、55年。研究者应接接受申办办者派遣遣的监查查员或稽稽查员的的监查和和稽查及及药品监监督管理理部门的的稽查和和视察，确确保临床床试验的的质量。（要要花费时时间接待待监查员员）。研究者应与与申办者者商定有有关临床床试验的的费用，并并在合同同中写明明。不得得向受试试者收取取试验用用药所需需的费用用。（签签订合同同再开始始试验）。临床试验完完成后，研研究者必必须写出出总结报报告，签签名并注注明日期期后送申申办者。研究者提前前中止或或暂停一一项临床床试验必必须通知知受试者者、申办办者、伦伦理委员员会和药药品监督督管理部部门，并并阐明理理由。研究者的责责任理解理解研究者手册GCP规定试验方案获得伦理委员会

26、批文知情同意书完整、准确数据确保足够时间充足的资源最新简历负责SAE通报患者治疗研究保密选择研究者者谁是我们希希望找到到的研究究者？需要你花费费精力和和时间去去选择研研究者，选选对研究究者你的的研究就就成功了了80%！有充足的时时间保证证试验的的实施（要了解研究者处是否有竞争性试验、家庭、晋升情况）对试验的科科学性感感兴趣按时完成受受试者的的录用计计划不应同时参参与其它它同类药药物的临临床试验验遵守GCPP要求的的研究者者的职责责人正派、严严谨、团团队如何选择研研究者主要研究者者的选择择：（与与市场部部沟通）基地名单新药审评中中心医学会其他公司的的合作经经验其他研究者者的选择择主要研究者者的推

27、荐荐基地名单其他公司的的经验最好能有自自己的意意见（最最好能让让主要研研究者采采纳你的的建议，但但是如果果你的候候选人和和主要研研究者有有矛盾时时，千万万不要对对主要研研究者进进行推荐荐）获得研究者者联系的的信息电话、E-maiil、单单位地址址和邮编编准备拜访临床研究相相关文件件准备熟悉药物的的机理和和作用（是是医生对对你尊重重的起码码条件）临床研究方方案的设设想明确拜访目目的应具有职业业化和自自信 拜访选择合适的的时间和和地点（选选择专家家时间比比较充分分的时候候；在建建立自己己的科学学形象前前不要轻轻易在饭饭桌上与与专家谈谈）准备好交谈谈内容研究者交流流需解决决的问题题兴趣（事先先了解专

28、专家的兴兴趣、观观察专家家办公室室内物品品捕捉专专家的兴兴趣所在在）团队情况时间和竞争争试验的的情况既往的临床床研究经经验在拜访后，完完成随访访记录，存存放在申申办者文文档中在拜访过程程中，应应注意探探求研究究者的需需求，根根据情况况获得成成功的沟沟通！（通通过探求求选择切切入的话话题、注注意自己己沟通时时的语气气）。同时要坚持持最为一一个监查查员最基基本的道道德和科科学原则则。第三部分 申办者者和监查查员的职职责孙晓春葛兰素史克克公司医医学部申办者职责责定义：申办办者发起起一项临临床试验验，并对对该试验验的启动动、管理理、财务务和监查查负责的的公司、机机构或组组织。申办者获得得临床试试验的申

29、申请和批批文。申办者选择择临床试试验的机机构和研研究者，认认可其资资格及条条件以保保证试验验的完成成。申办办者的责责任申办者提供供研究者者手册，其其内容包包括试验验药物的的化学、药药学、毒毒理学、药药理学和和临床的的（包括括以前的的和正在在进行的的试验）资资料和数数据。申办者在获获得国家家食品药药品监督督管理局局批准并并取得伦伦理委员员会批准准件后方方可按方方案组织织临床试试验。必必须在得得到伦理理委员会会的批文文后才能能将药品品发送到到各中心心。这也也是监查查的要点点之一。申办者、研研究者共共同设计计临床试试验方案案，述明明在方案案实施、数数据管理理、统计计分析、结结果报告告、发表表论文方方

30、式等方方面职责责及分工工。签署署双方同同意的试试验方案案及合同同。申办者向研研究者提提供试验验用药。申办者任命命合格的的监查员员，并为为研究者者所接受受。申办者应建建立对临临床试验验的质量量控制和和质量保保证系统统，可组组织对临临床试验验的稽查查以保证证质量。申办者应与与研究者者共同迅迅速研究究所发生生的严重重不良事事件，采采取必要要的措施施以保证证受试者者的安全全和权益益，并及及时向药药品监督督管理部部门和卫卫生行政政部门报报告，同同时向涉涉及同一一药物的的临床试试验的其其他研究究者通报报。各中中心都要要有收到到不良事事件的报报告的记记录，并并考虑要要研究者者协同处处理。申办者提前前终止或或

31、暂停一一项临床床试验，须须通知研研究者、伦伦理委员员会和国国家食品品药品监监督管理理局，并并述明理理由。申办者应对对参加临临床试验验的受试试者提供供保险，对对于发生生与试验验相关的的损害或或死亡的的受试者者承担治治疗的费费用及相相应的经经济补偿偿。申办办者应向向研究者者提供法法律上与与经济上上的担保保，但由由医疗事事故所致致者除外外。（目目前国内内没有一一家保险险公司提提供临床床试验的的保险。临临床试验验之间差差异非常常大，加加大保险险难度）。研究者不遵遵从已批批准的方方案或有有关法规规进行临临床试验验时，申申办者应应指出以以求纠正正，如情情况严重重或坚持持不改，则则应终止止研究者者参加临临床

32、试验验并向药药品监督督管理部部门报告告。监查员的职职责：监查的目的的是为了了保证临临床试验验中受试试者的权权益受到到保障，试试验记录录与报告告的数据据准确、完完整无误误，保证证试验遵遵循已批批准的方方案和有有关法规规。监查员是申申办者与与研究者者之间的的主要联联系人。工作内容包包括：在试验前确确认研究究单位及及研究者者；确认在试验验前取得得所有受受试者的的知情同同意书，了了解试验验的进展展状况；确认所有数数据的记记录与报报告正确确完整，所所有病例例报告表表填写正正确，并并与原始始资料一一致。确认所有不不良事件件均记录录在案，严严重不良良事件在在规定时时间内作作出报告告并记录录在案；核实试验用用

33、药品按按照有关关法规进进行供应应、储藏藏、分发发、收回回，并做做相应的的记录；每次访视后后做一书书面报告告递送申申办者，报报告应述述明监查查日期、时时间、监监查员姓姓名、监监查的发发现等。第四部分 临床试试验方案案的要求求和制定定基本要求方案必须严严格遵守守中国注注册法规规要求符合法规基基本要求求（疗效效指标要要选择符符合金标标准和SSFDAA注册要要求的指指标，不不要选那那些新的的研究方方向指标标，注册册不是搞搞科研）需要与主要要研究者者和新审审中心讨讨论（新新审中心心没有针针对方案案内容做做严格要要求）避免不应有有的错误误方案的内容容应该清清晰和简简洁临床研究方方案的要要求内容容试验题目；

34、试验目的，试试验背景景，临床床研究中中有临床床意义的的发现和和与该试试验有关关的临床床试验结结果、已已知对人人体的可可能危险险与受益益，及试试验药物物存在人人种差异异的可能能；申办者的名名称和地地址，进进行试验验的场所所，研究究者的姓姓名、资资格和地地址；试验设计的的类型，随随机化分分组方法法及设盲盲的水平平；受试者的入入选标准准，排除除标准和和剔除标标准，选选择受试试者的步步骤，受受试者分分配的方方法；根据统计学学原理计计算要达达到试验验预期目目的所需需要的病病例数；试验药品的的剂型、剂剂量、给给药途径径、给药药方法、给给药次数数、疗程程和有关关合并用用药的规规定，以以及对包包装和标标签的说

35、说明；拟进行临床床和实验验室检查查的项目目、测定定的次数数和药代代动力学学分析等等；试验用药品品的登记记与使用用记录、递递送、分分发方式式及储藏藏条件；临床观察、随随访和保保证受试试者依从从性的措措施；中止临床试试验的标标准，结结束临床床试验的的规定；疗效评定标标准，包包括评定定参数的的方法、观观察时间间、记录录与分析析；受试者的编编码、随随机数字字表及病病例报告告表的保保存手续续；不良事件的的记录要要求和严严重不良良事件的的报告方方法、处处理措施施、随访访的方式式、时间间和转归归；试验用药品品编码的的建立和和保存，揭揭盲方法法和紧急急情况下下破盲的的规定；统计分析计计划，统统计分析析数据集集

36、的定义义和选择择；数据管理和和数据可可溯性的的规定；临床试验的的质量控控制与质质量保证证；试验相关的的伦理学学；临床试验预预期的进进度和完完成日期期；试验结束后后的随访访和医疗疗措施；各方承担的的职责及及其他有有关规定定；参考文献。试验设计和和方案强调方案的的伦理性性和科学学性。试验设计（平平行组、交交叉组和和析因）；盲法（单盲盲、双盲盲和双盲盲双模拟拟）；试验目的（主主要原因因，并定定义明确确、可达达到）与与指标相相匹配；试验的阶段段和人群群；治疗适应症症及主要要终点指指标；对照的选择择（阳性性对照、安安慰剂对对照和历历史对照照）；历历史对照照主要针针对罕见见疾病或或难治性性肿瘤样本量的估估

37、计；方案目的和和参数范范例试验阶段目的参数期开放、剂量量递增期开放、单剂剂或多剂剂确定新药的的最大耐耐受量。获得新药的的药代动动力学资资料不良事件、临临床实验验室结果果，和其其他特殊殊检查。生物样本中中的药物物浓度，分分析代谢谢、剂量量与暴露露的关系系，及有有无蓄积积。随机、双盲盲（也可可不设盲盲）、对对照试验验在特定的人人群中，确确定药物物的有效效性有效性终点点指标，和和安全性性资料。随机、双盲盲、阳性性药对照照在较大样本本中确定定药物的的安全性性和有效效性有效性终点点指标，和和安全性性资料第五部分 试验前前监查员员的责任任及工作作要点伦理委员会会职责伦理委员会会组成：至少五人组组成，有不同

38、性别别的委员员（一些些药物只只用于男男性或女女性，如如女性对对于男性性用药会会关注程程度较低低。反之之亦然。）有从事非医医药专业业人员（好好是法律律专家）（非非医药专专业人员员可能代代表更多多受试者者的利益益）；来自其他单单位的人人员；参参与该临临床试验验的委员员不投票票；非委员的专专家不投投票。从保障受试试者权益益的角度度严格按按下列各各项审议议试验方方案：研究者的资资格、经经验、是是否有充充分的时时间参加加临床试试验；试验方案是是否适当当，包括括研究目目的、受受试者及及其他人人员可能能遭受的的风险和和受益及及试验设设计的科科学性；受试者入选选的方法法，知情情同意书书是否完完整易懂懂，获取取

39、知情同同意书的的方法是是否适当当；受试者因参参加临床床试验而而受到损损害甚至至发生死死亡时，给给予的治治疗和/或保险险措施；对试验方案案提出的的修正意意见是否否可接受受；定期审查临临床试验验进行中中受试者者的风险险程度。伦理委员会会接到申申请后应应及时召召开会议议，审阅阅讨论，签签发书面面意见，并并附出席席会议的的委员名名单、专专业情况况及本人人签名。批文上应附附方案号号，及审审阅文件件。伦理委员会会的意见见：同意；作必要的修修正后同同意；不同意；终止或暂停停已批准准的试验验。知情同意书书知情和同意意是两个个重要的的方面，知知情和同同意这两两个内容容要装订订在一起起。以保保证病人人在签署署同书

40、时时是知情情的。受试者参加加试验应应是自愿愿的，而而且有权权在试验验的任何何阶段随随时退出出试验而而不会遭遭到歧视视或报复复，其医医疗待遇遇与权益益不会受受到影响响；必须使受试试者了解解，参加加试验及及在试验验中的个个人资料料均属保保密。必必要时，药药品监督督管理部部门、伦伦理委员员会或申申办者，按按规定可可以查阅阅参加试试验的受受试者资资料；试验目的、试试验的过过程与期期限、检检查操作作、受试试者预期期可能的的受益和和风险，告告知受试试者可能能被分配配到试验验的不同同组别；试验期间，受受试者可可随时了了解与其其有关的的信息资资料；在获取知情情同意书书前，研研究者应应给予受受试者或或法定代代理

41、人足足够的时时间了解解试验的的细节，并并有机会会获得对对试验质质疑的满满意回答答。知情同意书书的过程程应采用用受试者者或法定定代理人人能理解解的语言言和文字字。如发生与试试验相关关的损害害时，受受试者可可以获得得治疗和和相应的的补偿。由受试者或或其法定定代理人人在知情情同意书书上签字字并注明明日期，执执行知情情同意过过程的研研究者也也需在知知情同意意书上签签署姓名名和日期期；（研研究者不不能代病病人签时时间；研研究者本本人也应应该同时时签字）。对无行为能能力的受受试者，如如果伦理理委员会会原则上上同意、研研究者认认为受试试者参加加试验符符合其本本身利益益时，则则这些病病人也可可以进入入试验，同

42、时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；儿童作为受受试者，必必须征得得其法定定监护人人的知情情同意并并签署知知情同意意书，当当儿童能能做出同同意参加加研究的的决定时时，还必必须征得得其本人人同意；在紧急情况况下，无无法取得得本人及及其合法法代表人人的知情情同意书书，如缺缺乏已被被证实有有效的治治疗方法法，而试试验药物物有望挽挽救生命命，恢复复健康，或或减轻病病痛，可可考虑作作为受试试者，但但需要在在试验方方案和有有关文件件中清楚楚说明接接受这些些受试者者的方法法，并事事先取得得伦理委委员会同同意；这这种情况况现实中中非常少少见如发现涉及及试验药药物的重重要新资资料则必必须将知知情同意意书作书书

43、面修改改送伦理理委员会会批准后后，再次次取得受受试者同同意。（两两份知情情同意书书均应保保存）。研究者手册册的内容容和准备备GCP要求求内容包包括试验验药物的的化学、药药学、毒毒理学、药药理学（药药理学机机制是与与医生沟沟通时最最好的话话题，同同时也能能增加自自身的科科学形象象）和临临床的（包包括以前前的和正正在进行行的试验验）资料料和数据据。研究者合同同的讨论论和制定定合同内容双方合作方方式，目目的和内内容双方责任合同履行期期限和进进度合同结束后后对技术术的验收收标准及及方式试验费用及及支付方方式、支支付时间间知识产权归归属违约处理方方法合同变更及及其他事事项合同生效获得研究者者合同针对主要

44、内内容讨论论充分讨论确确保研究究者与你你有相同同理解；在中国，可可以中国国GCPP为双方方约定规规范；合同谈判过过程同样样可以确确定对方方是否可可作为合合作伙伴伴；完成合同后后，再进进行临床床试验。针对费用知道市场价价（建议议不要通通过同行行了解，可可以通过过询问一一些做过过类似研研究的研研究者来来了解）不要抬高或或过分压压低研究究者费用用充分发挥费费用的作作用（钱钱要用到到刀刃上上，比如如在一些些受试者者的交通通费上可可以适当当投入以以保证依依从性）试验药物的的要求及及供应管管理试验用药品品的管理理申办者负责责对临床床试验用用药品作作适当的的包装与与标签，并并标明为为临床试试验专用用。在双双

45、盲临床床试验中中，试验验药物与与对照药药品或安安慰剂在在外形、气气味、包包装、标标签和其其他特征征上均应应一致。（阳性药也要有药检报告，在购买阳性药的时候同时购买药检报告）临床试验用用药品不不得销售售。试验用药品品的使用用记录应应包括数数量、装装运、递递送、接接受、分分配、应应用后剩剩余药物物的回收收与销毁毁等方面面的信息息。试验用药品品的使用用由研究究者负责责，研究究者必须须保证所所有试验验用药仅仅用于该该临床试试验的受受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需要由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。试验

46、用药的的供给、使使用、储储藏及剩剩余药物物的处理理过程应应接受相相关人员员的检查查。并要要有证据据证明接接受了检检查。试验药物的的准备选择合理的的对照药药物（同同类、金金标准与与安慰剂剂）统计师提供供盲底，产产生过程程应具备备SOPP，并有有相应文文档；试验药物包包装的SSOP及及文件记记录（保保存在试试验药物物提供处处）；药物准备文件准备过程规范完整记录双核对可溯源GMP条件件双盲模拟药检部门的的检验报报告试验前GCCP文件件的收集集试验文件（研研究者手手册、签签字方案案、病例例报告表表、知情情同意书书）批文（SDDA批文文、伦理理委员会会批文）签字合同（研研究者合合同、财财务规定定）试验用

47、药品品接收单单和药检检报告实验室文件件（正常常值范围围、质控控证明）研究者简历历、研究究者登记记表及相相关文件件沟通往来文文件建立自己公公司的表表格和操操作规范范1、CRFF准备设计原则：收集方方案规定定的所有有信息；明快、逻逻辑；减减少不必必要的重重复；可可以从研研究者处处或CRRO处得得到帮助助。2、药物接接收表内内容试验方案编编码、试试验题目目、申办办者、研研究者、中中心编码码、时间间药品名称、批批号、剂剂型、有有效期、药药品量、规规格签字3、研究者者登记表表研究者姓名名在研究中的的责任开始时间结束时间登记查员报告按照GCPP的要求求对研究究者的评评估对试验相关关内容的的报告可能不满足足

48、的问题题如何改进和和随访研究者文档档的建立立1、研究文文档试验文档中心文档研究者文档档2、内容要要求各申办者应应该建立立自己的的文档目目录提供各自标标准表格格参照参考书书籍试验前准备备工作检检查清单单方案（准备备、讨论论、签字字）研究者手册册（撰写写、讨论论、签字字）CRF（准准备、讨讨论、印印刷、运运至中心心）试验药物（准准备、标标签、运运至中心心）选择研究者者（保密密协议、研研究者合合同、临临床试验验前访视视、确定定中心）财务预算：包括研研究者费费用、检检查费、研研究者会会议费、印印刷费、MMoniitorr 费、不不良事件件处理费费、数据据处理费费、统计计分析费费等等。注册需要文文件（S

49、SFDAA临床批批文、伦伦理委员员会批文文、知情情同意书书）其他相关的的供应启动中心在试验启动动前就应应该做好好详细的的准备工工作，通通常在拿拿到临床床试验批批文前55个月就就开始准准备工作作。一个个没有充充分准备备工作的的临床试试验就好好比是“沙滩上上盖楼”。第六部分 试验启启动中监监查员的的责任及及工作要要点临床试验启启动会议议参加人员：大会及及各中心心研究者者、参与与临床试试验的所所有人员员准备（沟通通、费用用、文件件、会议议室）；地点（酒店店）；会议内容和和控制会会场：GCP的核核心内容容（研究究者责任任、不良良事件报报告）；药品和试验验方案介介绍；注注意在启启动会上上不要让让方案再再

50、引起争争论。特殊关键操操作的培培训；CRF的填填写指导导；应该保留会会议记录录和研究究者签到到表。试验启动拜拜访目的：保证证试验中中心做好好试验前前准备，及及获得所所有GCCP相关关文件。准备：文件件（试验验前要求求的文件件）；试试验供应应（试验验用药、CCRF和和其他供供应）可可准备一一些方案案缩写本本，方便便研究者者使用。拜访：再次次完整地地回顾方方案；CCRF填填写；GGCP指指导原则则；研究究药物管管理；告告知联系系方法患者录入计计划确定合理可可行的患患者录入入计划；应与各中心心确立入入组计划划；应包括可能能的加快快入组手手段（广广告、CCRO）如果实际录录入明显显落后于于计划：提供改

51、善意意见应考虑增加加中心数数在实际执行行中，如如果某个个中心入入组速度度进展的的很快，不不要高兴兴，要及及时进行行监查，因因为刚开开始入组组时问题题最大，要要把可能能出现的的问题在在试验早早期就及及时消灭灭。同时时要非常常注意与与研究者者沟通。第七部分 试验进进行中监监查员的的责任及及工作要要点管理研究中中心1、沟通的的重要性性倾听计划和控制制语言的选择择沟通手段的的选择沟通时要注注意强调调对方的的利益，要要制造一一个双赢赢的局面面。2、保留受受试者把握好知情情同意书书访视前电话话提醒较好的访视视环境研究者的关关爱快速的服务务小礼品不要认为受受试者退退出试验验就是负负面的信信息，如如果在各各个

52、环节节都执行行有力的的情况下下，有受受试者退退出，可可能提示示试验方方案设计计存在问问题。3、知情同同意书确保获得正正确的知知情同意意书过程规范4、对试验验中心帮帮助试验方案缩缩写本及及重要信信息日历：可标标示患者者访视时时间定期发送简简报常规监查1、目的确保受试者者权益的的保护和和受试者者的安全全。并保保证资料料的质量量和真实实准确。2、准备熟悉方案和和药物和和CRFF填写：要让研研究者觉觉得你就就是方案案的最高高理解者者与研究者约约定时间间/地点点重要问题与与主管沟沟通备齐所需用用品：建建议准备备一个监监查员包包，装一一些常用用物品，如如订书机机、打孔孔器、胶胶条等。3、拜访评估知情同同意

53、书的的获得情情况：知知情同意意书是临临床试验验的重要要文件，再再强调也也不过分分。评估依从方方案情况况：主要要是看原原始记录录。CRF与原原始资料料的比较较原始资料的的核查：门诊病病人的原原始记录录也要保保留在研研究者处处，如果果病人需需要使用用病例报报销可让让医生抄抄一份让让其带走走。CRF的填填写和修修改研究药物的的管理（建建议每个个病人建建立一个个发药的的表格）不良事件报报告（报报告的事事件，以以及是否否给各中中心、申申办者、SSFDAA报告）整理研究者者文档资资料（注注册要求求文件）拜访后报告、随访访和回馈馈（报告告要有一一个固定定格式）5、需要调调整拜访访频度的的原因试验中心的的表现

54、：一贯表表现好的的中心可可以减少少拜访频频度。研究者变更更：对新新研究者者培训。受试者入组组速度：（如果果过快要随随时注意意拜访；如果过过慢，可可能有入入组困难难。）中心出现特特殊问题题：有些些发现问问题，在在解决不不理想时时，应该该增加拜拜访频度度。严重不良事事件：通通常在出出现死亡亡时，应应立即到到中心。方案的修订订：增加加拜访，确确保研究究者知晓晓并执行行。试验长度：长期试试验频度度小，短短期试验验频度大大。试验阶段：入组、治治疗和随随访应调调整拜访访频度。患者和CRRF的数数量：决决定周期期拜访的的频度。不良事件监监查1、搞清不不良事件件定义病人或临床床试验受受试者接接受一种种药品后后

55、出现的的不良医医学事件件，但不不一定与与治疗有有因果关关系。2、不良事事件的评评估试验药物实验室检查查结果查体记录不良事事件记录不良事事件严重不良事事件的报报告：检检查不良良事件电电话记录录和传真真传出时时间。不良事件的的处理：要告诉诉研究者者，发生生不良事事件时首首先要热热情救治治。破盲不良事件的的治疗费费用：在在病人利利益受到到干扰时时，要给给予一定定的治疗疗费用。试验文件检检查清单单研究者简历历伦理委员会会批文（呈呈递文件件、方案案修订、严严重不良良事件报报告）联系文件（研研究者和和申办者者）：根根据申办办者处的的文档检检查对应应的研究究者处文文档。知情同意书书（空白白，特别别是已填填写

56、的）方案（原始始签字方方案和所所有修订订方案）研究者手册册试验药物运运送和分分发记录录CRF（空空白和完完成签字字的）严重不良事事件报告告（表格格、报告告）试验进展实验室证书书和正常常值范围围监查报告、电电话监查查报告、监监查登记记表费用管理和和登记应对重要稽稽查和视视察1、申办者者和研究究者应做做的工作作通过研究者者获知视视察的信信息，尽尽可能帮帮助研究究者作好好相应的的准备。应帮助研究究者了解解视察员员/稽查查员关心心的问题题。准备所有视视察员要要求的临临床试验验文件、研研究文档档。帮助主要研研究者熟熟悉需向向视察员员介绍研研究背景景、解释释试验目目的、计计划受试试者人数数、试验验方法及及

57、步骤。试验人群、严严重不良良事件、退退出人群群等。2、视察员员/稽查查员会关关注试验验方案的的全过程程研究者是否否熟悉方方案；是是否制定定了保证证依从性性的措施施；是否否按方案案要求获获得临床床试验数数据；是是否依从从方案实实施各步步骤检查查。受试者是否否签署知知情同意意书后参参加试验验。确定参加人人员的资资格及对对方案实实施的培培训。研究者是否否了解并并熟悉试试验药品品的性质质及安全全性；试试验药品品管理制制度。试验方案要要求的检检查设备备的视察察。随机抽查CCRF与与原始资资料进行行比较。CRF是否否按规定定及时填填写，受受试者不不良事件件的随访访及治疗疗，严重重不良事事件的报报告。双盲试

58、验的的破盲情情况；偏偏态数据据的核实实及说明明。第八部分 试验后后监查员员的责任任及工作作要点主要工作试验用药的的回收和和销毁：（回收收后放在在办公室室，北京京大兴有有个销毁毁医疗垃垃圾的基基地。）CRF的回回收及数数据的质质疑试验文件完完整性的的确认伦理委员会会的通报报临床试验的的报告试验结束拜拜访目的：确保保试验完完成，所所有药物物归还，所所有文件件置放在在相应部部位，确确定文档档资料完完整，所所有CRRF正确确并送回回申办者者处。准备：文件件（试验验前要求求的文件件）；费费用（及及时结清清，试验验前做好好预算）拜访：完成成常规的的拜访；与研究究者见面面；核准准各个文文档的内内容完整整要做

59、到解决决遗留问问题/完完成临床床监查报报告，通通知伦理理委员会会试验结束检检查清单单1、试验药药物已用和未用用药物，以以及所有有表格盲底2、资料所有CRFF、确保保都有研研究者签签字收回空白CCRF解决所有质质疑3、注册文文件所有签署的的知情同同意书在在研究者者文档研究者文档档中的试试验报告告通知伦理委委员会终终止试验验4、试验文文档研究者、研研究中心心和研究究文档临床研究总总结报告告撰写原则：药物临床研研究总结结报告应应符合国国家要求求临床研究总总结报告告的主要要内容应应与试验验方案要要求一致致。首篇标题：含受受试药通通用名、研研究类型型首页：包括括研究编编号、研研究单位位、研究究负责人人、

60、主要要研究人人员（主主要研究究者、主主要疗效效指标观观察者）、统统计分析析负责人人、临床床研究报报告撰写写人、研研究起止止日期、报报告日期期、原始始资料保保存地、申申报单位位、及其其联系人人和联系系方式等等。摘要：对临临床研究究摘要介介绍，包包括文字字叙述、重重要数据据和P值值等。缩略语：临临床研究究报告中中所用缩缩略语全全称。伦理学：申申明已完完成的临临床研究究严格遵遵守赫尔尔辛基宣宣言的人人体医学学研究的的伦理准准则；研研究方案案及其修修订申请请均经伦伦理委员员会审核核批准，并并于附件件中提供供对受试试者介绍绍的研究究信息及及知情同同意书样样本。报告正文引言：介绍绍受试药药品研发发背景及及