M0CRPC管理和治疗策略课件

1、M0 CRPC的管理和治疗策略M0 CRPC的管理和治疗策略 前列腺癌不断演化直至进展为mCRPC临床局限性肿瘤生化复发PSA升高非转移激素敏感转移激素敏感非转移性CRPC转移性CRPC死于前列腺癌死于其他病因前列腺癌发展至mCRPC的疾病进程2 前列腺癌不断演化直至进展为mCRPC临床局雄激素依赖和AR依赖雄激素非依赖和AR非依赖内源性雄激素依赖和AR依赖雄激素非依赖和AR依赖STATE 01STATE 03STATE 02STATE 04前列腺癌进展阶段雄激素依赖和AR依赖雄激素非依赖和AR非依赖内源性雄激素依赖M0CRPC管理和治疗策略课件CRPC进展的关键驱持续的AR转录活性Imamu

2、ra Y, Sadar MD. Androgen receptor targeted therapies in castration-resistant prostate cancer: Bench to clinic. Int J Urol 2016 Aug; 23 (8): 654-65.基础转录复合物1. AR基因扩增AR蛋白过表达2. AR功能获得性突变3. 共激活因子过表达4. 配体非依赖性AR NTD反式激活5. 肾上腺和前列腺肿瘤内的雄激素合成6. AR剪切变异持续的AR转录活性CRPC肿瘤生长CRPC的分子生物学CP-138658CRPC进展的关键驱持续的AR转录活性Imamu

3、ra Y, CRPC诊断标准血清睾酮达到去势水平PSA进展：间隔1周连续3次PSA上升且较最低值升高超过50%，且PSA升高绝对值2ng/ml影像学进展：骨扫描发现2处及以上的骨转移病灶或符合RESIST标准的软组织病灶增大。CRPC诊断标准血清睾酮达到去势水平M0CRPC血清睾酮水平50ng/dL情况下PSA进展通过传统影像学检测无远处转移M0 CRPC的诊断需同时满足CRPC及无远处转移的定义 M0 CRPC诊断标准1. Hong JH, Kim IY. Korean J Urol 2014; 55: 153-60. 2. Scher HI, et al. J Clin Oncol 200

4、8; 26: 1148-59. 3. Mottet N, et al. EAU/ESTRO/ESUR/SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2018. Available from: /guideline/prostate-cancer. Accessed April 2018.M0 CRPCM0CRPC血清睾酮水平50ng/dL通过传统影像学检测M M0 CRPC患者来源M0-CRPC的中国患者主要来源： 局限性前列腺癌患者，根治性治疗（RP/RT）后BCR，接受持续内分泌治疗（ADT）后PSA再次进展局限性前列腺癌患者，根治性治疗（RT/RP），接受持续内分

5、泌治疗（ADT）后PSA进展未进行根治性治疗患者，接受持续内分泌治疗（ADT）后PSA进展局限/局限晚期前列腺癌生化复发治愈性治疗持续内分泌治疗（ADT）持续内分泌治疗（ADT）持续内分泌治疗（ADT）M0-CRPC M0 CRPC患 M0 CRPC诊断争议诊断标准存在争议2015年APCCC会议70%专家认为CT+骨扫描阴性即可诊断 M0 CRPC M0 CRPC诊断争议诊断标肿瘤分期指导意见肿瘤分期指导意见 M0 CRPC治疗积极治疗？延迟治疗？2016版NCCN指南推荐 M0 CRPC 患者在维持去势状态基础上参加临床试验 M0 CRPC治疗积极治疗 M0 CRPC治疗目标 治疗目标 延

6、缓发生远处转移 延长无转移生存期 延迟症状进展 推迟化疗发生 提高生活质量 有效控制PSAPSA TESTM0 CRPC M0 CRPC1. Scher HI, et al. PLoS ONE 2015; 10 (10): e0139440.2. Smith MR, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2918-25.M0 CRPC前列腺癌进展的独立、特殊阶段在各疾病阶段间发生进展及全因死亡风险位居第二，仅次于mCRPC1,2初诊mHSPC74%各临床阶段每年发生进展的患者15%11%14%各临床阶段全因死亡风险15%6%16%56%新诊断的PC局部治疗后 生化复发/P

7、SA升高M0 CRPCmCRPC34%16% 前列腺癌全因死亡风险M0 CRPC1. Scher HI, et al. PLoS ONE 2 M0 CRPC风险评价PSA20ng/mLPSA-DT10月患者基因学标志为基础的评价体系 M0 CRPC风险评价PS 基因组学评价体系 基因组学评价体 Decipher风险分级的预后Decipher风险高、中、低危分组远处转移、前列腺癌相关死亡及总生存差异显著远处转移前列腺癌相关死亡总生存Presented By Felix Feng, 2020 ASCO-GU Decipher风险分级的PSADT10个月的NM-CRPC患者约1.5年出现骨转移1.

8、Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. New Engl J Med. 2018; 378: 1408-18. 2. Hussain M, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New Engl J Med. 2018; 378: 2465-74. 3. Fizazi K, et al. Darolutamide in Nonme

9、tastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New Engl J Med. 2019; 380 (13): 1235-1246.4. 王伟. PSADT在前列腺癌患者随访中的价值. 现代泌尿外科杂志. 2008; 13 (2): 154-156.16.2个月SPARTAN研究114.7个月PROSPER研究218.4个月ARAMIS研究3SPARTAN研究，一项随机双盲安慰剂对照、III期研究，纳入1207名PSADT10个月的NM-CRPC患者，2:1随机接受阿帕他胺（240mg/天）或安慰剂治疗。同时所有患者接受ADT治疗。主要终点是无转

10、移生存期。PROSPER研究，一项随机双盲安慰剂对照、III期研究，纳入1401名PSADT10个月的NM-CRPC患者，2:1随机接受恩扎卢胺（160mg/天）或安慰剂治疗。同时所有患者接受ADT治疗。主要终点是无转移生存期。ARAMIS研究，一项随机双盲安慰剂对照、III期研究，纳入1509名PSADT10个月的NM-CRPC患者，2:1随机接受达鲁他胺（160mg/天）或安慰剂治疗。同时所有患者接受ADT治疗。主要终点是无转移生存期。三项RCT研究中安慰剂组PSADT10个月的M0-CRPC患者中位无转移生存期PSADT：PSA水平倍增所需的时间，是M0 CRPC患者发生转移的风险预测因

11、子PSADT10个月的M0-CRPC患者发生骨转移的时间约1.5年PSADT =（T2-T1）log2 /（logPSA1-logPSA2）4PSADT10个月的NM-CRPC患者约1.5年出现骨转移 二次穿刺活检意义在CRPC过程中往往伴随前列腺癌成分改变CRPC中20%30%经免疫组化检查证实为神经内分泌前列腺癌NEPC低水平PSA高分期肿瘤、进展迅速、ADT效果差是主要特征以铂类为主的化疗或放疗 二次穿刺活检意义在C M0 CRPC治疗策略二线内分泌治疗化疗新型内分泌治疗更换或撤退抗雄药物局部治疗联用5还原酶抑制剂? M0 CRPC治疗策略二线内 二线内分泌治疗非甾体类抗雄药物更换雌激素

12、酮康唑类固醇PSA下降50%反应率13.562% 二线内分泌治疗非甾 更换或撤退抗雄药物对于OS并没有帮助研究表明抗雄药物撤退可使15%30%患者PSA下降50%以上仅是延缓进入化疗时间 更换或撤退抗雄药物对于OS并没研究者药物患者（n） PSA缓解*（%）持续时间（月）Kelly1氢化可的松30204Storile l2地塞米松3861未报道Tannock3泼尼松81224Dawson4氢化可的松 + 抗雄撤退34291.8Sartor5氨鲁米特 + 抗雄撤退 + 氢化可的松29484Small6酮康唑 + 氢化可的松50633.5Small7酮康唑 + 氢化可的松 + 抗雄撤退20558.

13、5Dawson8醋酸甲地孕酮14912未报道Osborn9醋酸甲地孕酮1414未报道Scher10高剂量比卡鲁胺51144Joyce11高剂量比卡鲁胺3123未报道1. Kelly WK,et al. J Clin Oncol. 1995 Sep;13(9):2208-13. 2. Storlie J A, et al. Cancer. 1995 Jul 1;76(1):96-100. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996 Jun;14(6):1756-64. 4. Dawson NA,et al. Cancer. 1995 Aug 1;76(3):

14、453-62. 5. Sartor O,et al. Can J Urol. 2009 Oct;16(5):4806-12. 6. Small EJ,et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1025-33. 7. Small EJ,et al. Cancer. 1997 Nov 1;80(9):1755-9. 8. Dawson NA,et al. J Urol. 1995 Jun;153(6):1946-7.9. Osborn JL,et al. Am J Clin Oncol. 1997 Jun;20(3):308-10. 10. Scher HI,e

15、t al. J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2928-38. 11. Joyce R,et al. J Urol. 1998 Jan;159(1):149-53.研究者药物患者（n） PSA缓解*（%）持续时间（月）Kel 化疗和新型内分泌治疗目前化疗（多西他赛）和新型内分泌治疗（阿比特龙、恩杂鲁胺）都是治疗M1 CRPC对M0 CRPC是否能带来获益，能在进行相关的临床研究 化疗和新型内分泌治疗目前化疗（多西他M0CRPC管理和治疗策略课件M0CRPC管理和治疗策略课件M0CRPC管理和治疗策略课件M0CRPC管理和治疗策略课件M0CRPC管理和治疗策略课件SPAR

16、TAN研究：阿帕他胺+ADT治疗NM-CRPC疗效汇总1. Smith MR, et al. ApalutamideTreatmentandMetastasis-freeSurvivalinProstate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378 (15): 1408-1418. 2. Eric J Small, et al. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019) 144-144.SPARTAN研究，一项随机双盲安慰剂对照、III期研究，纳入1207名PSADT10个月的NM-CRPC患者

17、，2:1随机接受阿帕他胺（240mg/天）或安慰剂治疗。同时所有患者接受ADT治疗。主要终点是无转移生存期。中位随访时间20.3个月。MFS：从随机化到BICR证实的放射学可检测的远处转移（骨或软组织）或死亡的第一证据的时间，以先到者为准。中位 40.5个月中位 16.2个月HR=0.28（95%CI 0.23-0.35）p0.001中位 3.7个月HR=0.06（95%CI 0.05-0.08）延长24.3个月（超过2年）中位 未达到截止SPARTAN研究发表72%远处转移或死亡风险降低94%PSA进展风险降低SPARTAN研究：阿帕他胺+ADT治疗NM-CRPC疗效汇EAU指南M0 CRP

18、C的治疗2017 EAU除非参加临床研究，否则不对M0 CRPC患者给予治疗（A）2019 EAU向有高危转移风险（PSADT10个月）的M0 CRPC患者提供阿帕他胺或恩扎卢胺治疗（强推荐）AUA指南M0 CRPC的治疗2017 AUA临床医生应当（Should）向M0 CRPC患者给予持续ADT治疗2018 AUA临床医生应当向有高危转移风险的M0 CRPC患者提供阿帕他胺或恩扎卢胺治疗（标准，A类）NCCN指南M0 CRPC的治疗2017 NCCN临床研究（推荐）尤其当PSADT10个月时给予观察PSADT10个月时给予二线内分泌：抗雄（比卡鲁胺/氟他胺/尼鲁米特）; 抗雄撤退；酮康唑+

19、皮质醇；皮质类固醇；DES或其他雌激素2019 NCCN当患者PSADT10个月：观察或其他二线内分泌治疗当患者PSADT10个月：阿帕他胺（1类证据）、恩扎卢胺（1类证据）或其他二线内分泌治疗SPARTAN研究公布之后，权威指南更新了NM-CRPC的治疗推荐1. EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2017; 2. EAU Guidelines: Prostate Cancer 2019; 3. AUA prostate cancer Guidelines 2017; 4. Lowrance WT, et al. J Urol

20、2018; 200 (6): 1264-1272; 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2017 v2; 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2019 v4.EAU指南M0 CRPC的治疗2017 EAU除非参加临床研2011-2014年国内外指南对于M0 CRPC的描述 2013 EAU 3 /2014 CUA 4：无清晰定义及诊断标准无标准治疗推荐：CUA：不推荐使用化疗及免疫治疗方法，可观察或选择二

21、线内分泌治疗首次提及M0 CRPC患者2：在一项抗骨转移药物治疗激素抵抗的研究中，首次提出非转移激素抵抗的疾病阶段2015-2018年20182019年20世纪90年代19992002年国际指南更新M0 CRPC规范治疗建议：M0-CRPC患者推荐阿帕他胺治疗3,5-6“使用内分泌治疗后生化失败的阶段”M0 CRPC并未成为一个独特的疾病状态1阿帕他胺为首个批准用于M0 CRPC治疗药物7国际指南明确M0 CRPC诊断定义：2015 AUA 5/2015 EAU 3 中明确了M0 CRPC定义及诊断标准仍无标准治疗推荐1. Sharifi N, Dahut WL, Steinberg SM,

22、et al. BJU Int 2005; 96: 985989.2. Smith, M. R., et al. J. Clin. Oncol 2005;23, 29182925.3. EAU /guideline/prostate-cancer.4. 2014年前列腺癌诊断治疗指南（中国）.5. AUA: /guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline. 6. NCCN Guidelines Version 2. 2019 Prostate Cancer: /professionals/physician_gls/pdf/p

23、rostate.pdf7. El-Amm J, et al. Clin Med Insights Oncol 2019 Mar 7; 13: 1179554919833927.2011-2014年国内外指南对于M0 CRPC的描述 首次TITAN研究中mHSPC患者进行首次后续治疗（内分泌 vs 紫杉类化疗）至二次进展时间（PFS2）TITAN研究中mHSPC患者进行首次后续治疗（内分泌 vs 研究设计与研究结果回顾本次分析PFS2Presented By Neeraj Agarwal, 2020 ASCO GU 研究设计与研究结果回顾本次分析P 阿帕他胺组PFS2显著高于对照组首次后续治疗无

24、论是内分泌治疗还是紫杉类化疗，阿帕化胺组PFS2均显著高于对照组中，其中：紫杉组：HR=0.634，p=0.0062新型内分泌组：HR=0.684，p=0.0326Presented By Neeraj Agarwal, 2020 ASCO GU 阿帕他胺组PFS2显著高于对照组首次后OS是临床常用的研究终点，然而存在观察时间长、资源投入多、临床研究样本量大， 以及忽视后续治疗对疾病转归的影响等缺点；每种抗癌治疗方案对后续治疗都有其影响的范围，PFS2（自随机分组至首次接受后续治疗，且再次进展/死亡的时间）可以更加清楚地展示该方案的疗效、及对后续治疗的影响。近年来越来越多的肿瘤相关临床研究开始

25、考虑使用PFS2作为研究终点。1线治疗2线治疗3线治疗4线治疗抗肿瘤治疗方案与每个治疗方案的影响范围1线治疗的影响范围2线治疗的影响范围3线治疗的影响范围4线治疗的影响范围时间轴 PFS2意义OS是临床常用的研究终点，然而存在观察时间长、资源投入多、临Erleada(apalutamide)于2018年2月14日被美国FDA批准用于M0 CRPCErleada(apalutamide)于2018年2月14 局部治疗放疗减瘤性前列腺切除术 局部治疗放疗2项大型回顾性研究，SEER数据库ADT vs ADT + RP/RT结论：局部治疗或许能带来生存获益，但需要前瞻性研究验证N=6383ADT v

26、s ADT + 放疗N=15501ADT vs ADT + 放疗/手术3年生存率（69%vs 54%，P0.001）Rusthoven CG, et al. J Clin Oncol 2016; 34:2835Lppenberg B, et al. Eur Urol 20162项大型回顾性研究，SEER数据库N=6383N=15501 AUA 2018版M0 CRPC治疗指南对于非转移性CRPC但是有转移高风险的患者标准治疗方案：Apalutamide（证据级别A）或恩杂鲁胺（证据级别B），并采用持续雄激素剥夺治疗对于不愿意或不能接受标准治疗的，推荐在持续雄激素剥夺治疗过程中观察（证据级别C）对于不愿意观察的，可选择第