抗CD3单抗临床研究进展课件

1、抗CD3单抗产品研究进展报告人：XX2012年11月目录背景知识介绍1临床研究现状2结语43其他研究结果背景知识介绍白细胞表面标志(surface marker) 指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受体及其它分子。（白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础）白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA） 指白细胞(及血小板、血管内皮细胞等)正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标志，多为跨膜糖蛋白。分化群(cluster of differentiation, CD) 用以单克隆抗体鉴定为主的聚类

2、分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群 。 迄今为止，人CD分子的序号已从CD1命名至CD339，大致划分为14个组。CD3表达于所有成熟T细胞表面，T细胞表面组成性表达其他组织细胞无表达由、5种6条多肽链组成主要CD3 ，少数为CD3每条多肽链胞浆区均有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），即酪氨酸磷酸化位点，在细胞信号传递和活化中起重要CD3与T细胞受体（TCR）形成TCR/CD3复合体常见的TCR-CD3复合体形式是TCR/CD3稳定TCR结构，参与 活化信号向细胞内的传导分布结构功能CD3分子Anti-CD3 mAb 与CD3分子链结合鼠源Muromona

3、m-CD3商品名：Orthoclone OKT3 1986年获FDA批准用于器官移植后抗排斥反应缺点：免疫原性（鼠源）、丝裂原性（Fc段与B淋巴细胞表面Fc受体结合，细胞因子释放综合征） 人鼠嵌合Otelixizumab别名： ChAglyCD3 ，TRX4抗体类型：IgG1适应症：T1DM，RA， Graves眼病人源化Visilizumab别名：HuM291商品名：Nuvion抗体类型：IgG2适应症： GVHD ，UC，CD全人源NI-0401抗体类型：IgG1适应症：CD临床研究现状抗CD3单抗用于急性排斥反应移植物抗宿主病（GVHD）同种异体组织移植后常见的并发症移植物中的特异性淋巴

4、细胞识别宿主抗原，并对宿主身体内的细胞进行攻击的一种反应。通常与干细胞或骨髓移植相关，现在也常用于其他器官移植物中 多发生于移植术后100天（急性、慢性）排斥反应的免疫学机制杀伤T细胞（CTL）针对靶细胞的适应性免疫应答反应，以细胞免疫 (T细胞介导) 和体液免疫 (B细胞介导)为主，固有免疫应答反应 (吞噬细胞和可溶性免疫蛋白)同时参与。 不同组织的移植排斥反应机制侧重不同移植物排斥反应机制血液抗体（不同血凝素）肾脏抗体，细胞免疫心脏抗体，细胞免疫皮肤细胞免疫骨髓细胞免疫角膜无血管时通常接受，细胞免疫相关临床研究2005年，Carpenter等进行了Visilizumab(HuM291)用于

5、GVHD的多中心II期临床试验，44名患有急性GVHD受试者接受经治疗安全性及疗效显著2011年，黄洪锋等报道了浙大医学院第一附属医院肾脏疾病中心对肾移植术后单剂量应用Visilizumab的临床观察结果，结果提示人源化抗CD3单抗不同剂量单次给药在肾移植受者体内安全性良好临床研究现状抗CD3单抗用于I型糖尿病治疗I型糖尿病(T1DM )发病机制： 称胰岛素依赖性糖尿病，是多种致病T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，胰岛细胞损伤引起胰岛素分泌不足导致的糖代谢失调疾病特点：多数为40岁以下发病，20岁以下的青少年及儿童绝大多数为1型糖尿病有典型的消瘦和多饮，多尿、多食的临床症状易并发眼底视网膜

6、病变、肾脏病变和神经病变重要的临床试验Protg study受试药物：Teplizumab临床分期: 为期2年的随机、安慰剂对照期临床试验受试者：入选513例835岁、新诊断（12周以内）的T1DM患者给药方案：Teplizumab 治疗组（全剂量治疗14天、1/3全剂量治疗14天、全剂量治疗6天、6个月后重复治疗）或安慰剂组结果：随访1年后，胰岛素用量0.5U/kg/day，且糖化血红蛋白（HbA1c） 6.5%无显著差异。全剂量治疗组患者C肽水平较基线得到最大保留，5%患者在1年时无需应用胰岛素，而安慰剂组患者却全部应用了胰岛素。此外，治疗组患者应用极小剂量胰岛素（每天小于0.25U/kg

7、），且HbA1c小于7%的比例也显著高于安慰剂组。提示： Teplizumab用于细胞衰退的预防效果显著，年轻患者（811岁）和尽早启动治疗（6周之内）能获益更多AbATE study受试药物：Teplizumab临床分期：多中心、随机、开放标签、期临床试验 受试者：81例835岁、新诊断（8周以内）T1DM患者给药方案: 14天为1个治疗周期，入组和1年时先后进行2个周期治疗或安慰剂给药结果：随访24个月后，治疗组C肽水平降幅显著低于安慰剂组，且胰岛素用量显著减少。Delay study(ongoing)试验名称：Phase II Trial of hOKT3gamma1(Ala-Ala)

8、Teplizumab for Treatment of Patients With Recent Onset Type 1 Diabetes临床分期： II期临床试验受试药物：Teplizumab纳入标准： 830岁，糖尿病持续4-12个月，体重大于27.5kg，刺激后C肽0.2pmol/ml临床试验注册号：NCT00378508临床研究现状抗CD3单抗用于炎症性肠病(IBD)治疗溃疡性结肠炎（UC）病变部位:大肠黏膜与黏膜下层，多数在直肠乙状结肠临床表现：腹泻、黏液脓血便、腹痛病理表现： UC 患者炎症肠黏膜组织内有大量激活T 细胞浸润, 体外培养发现T 细胞分泌高水平的促炎症细胞因子( 如

9、IL-4 、IL-13 、TNF- 等) 抗CD3用于UC治疗的临床研究2010年，Sandborn等报道的一项随机双盲对照研究证实，连续2天静注Visilizumab (5g/kg)治疗重度激素抵抗UC不仅无效，还会增加心血管不良反应发生率2007年，Plevy评价了Visilizumab用于严重类固醇难治UC患者治疗的安全性与生物活性，及最大耐受剂量的I期临床试验。结果显示Visilizumab使用剂量为10ug/kg时安全性可接受 2010年，Baumgart 等报道了Visilizumab治疗严重固醇难治UC的随机，开放，多中心前瞻性/期剂量递增临床试验，Visilizumab的安全性

10、和剂量反应性结果良好克罗恩病特点 慢性反复发作和非特异性的消化道透壁性炎症 病变呈节段性分布， 可累及消化道任何部位，以末端回肠最为常见虽为良性疾病，但仍缺乏有效治疗手段。克罗恩病病灶分布示意图 2010年，Woude等报道了全人抗CD3单抗NI-0401的期临床研究表明其对CD活动指数(CDAI)无影响，但1mg/d的NI-0401能改善CD的内镜下疾病活动指数(CDEIS)。 此外，可以诱导剂量依赖性 抗原调变作用抗CD3用于CD治疗的临床研究其他研究结果Anti-CD3与IL-1RA联合治疗对新发T1DM的非肥胖糖尿病小鼠有协同治疗作用Fc段非结合性的抗CD3抗体通过选择性消除致病T细胞

11、同时保护调节性T细胞从而提高治疗耐受性Visilizumab能够诱导分离自UC患者的固有膜T淋巴细胞凋亡，此作用依赖于凋亡酶Caspase 3和8，对UC患者外周血T细胞没有诱导凋亡作用口服抗CD3抗体可以抑制鼠类狼疮，其机制在于诱导型CD4+CD25-LAP+ Treg细胞生成增加，自身抗体产生依赖的IL-17+卵泡助T细胞的减少抗TNF和抗CD3两种抗鼠抗体对胶原诱导型关节炎（CIA) DBA/1小鼠有显著协同治疗作用，长期抑制疾病进程Teplizumab用于中重度银屑病的/期临床试验由于注射部位严重不良反应而终止。抗CD3单抗对自发型非肥胖糖尿病（nonobese diabetic，NOD）小鼠的高糖条件引起的唾液腺组织损伤重建及功能恢复都