非唑类抗真菌药课件

1、第3章 合成抗菌药Chapter 3 Synthetic anti-bacterial agents第3章 合成抗菌药Chapter 3 Synthetic Main ContentsSection I Synthetic Anti-bacterial agents 合成抗菌药磺胺类抗菌药和抗菌增效剂: 代表药物：磺胺甲噁唑,甲氧苄啶;(P223)喹诺酮类抗菌药: 代表药物：诺氟沙星, 左氟沙星(P229)Section II 抗结核药合成抗结核药: 代表药物：异烟肼、盐酸乙胺丁醇; 抗结核抗生素: 代表药：利福平。Section III Synthetic Anti-fungus agent

2、s 合成抗真菌药唑类抗真菌药: 代表药物 ：氟康唑;非唑类抗真菌药: 代表药：特比萘芬。Section IV Anti-fugus agents 抗真菌药物Main ContentsSection I SyntheAntimicrobial agentsDefinition: Antimicrobial agents are the drugs which could inhibit or kill the pathogenic microorganism.ClassificationSynthetic agents Antibiotics (narrow sense)Anti-bacteri

3、al Anti-fugusAnti-virusAntimicrobial agentsDefinitionSection I 喹诺酮类抗菌药 （一）喹诺酮类药物的发展 分代第一代60-70第二代第三代第四代萘啶酸Nalidixic acid吡哌酸Pipemidic Acid诺氟沙星Norfloxacin曲伐沙星Trovafloxaxin那氟沙星 Nafloxacin西诺沙星Cinoxacin氧氟沙星 Ofloxacin环丙沙星 Ciprofloxacin莫西沙星Moxifloxaxin克林沙星Clinafloxaxin司帕沙星Sparfloxacin托氟沙星 TosufloxacinSecti

4、on I 喹诺酮类抗菌药 （一）喹诺酮类药物的发展第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acidPipemidic Acid对革兰氏阴性菌有活性物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 仅对革兰氏阴性菌显活性,副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出,对尿路及肠道感染也有作用。第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acidPipe第二代喹诺酮类抗菌药第二代和第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6-引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显

5、的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。第二代喹诺酮类抗菌药第二代和第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的第二代喹诺酮类代表物诺氟沙星 (Norfloxacin)环丙沙星 (Ciprofloxacin)氧氟沙星 (Ofloxacin)左氟沙星 (Levofloxacin)依诺沙星 (Enoxacin)洛美沙星 (Lomefloxacin)培氟沙星 (Perfloxacin)氟洛沙星 (Fleroxacin)诺氟沙星 (Norfloxacin)环丙沙星 (Ciprofloxacin)第二代喹诺酮类代

6、表物诺氟沙星 (Norfloxacin)诺氟Some Structures of 2TDs 培氟沙星 (Perfloxacin)依诺沙星 (Enoxacin)洛美沙星 (Lomefloxacin)左氧氟沙星 (Levofloxacin)Some Structures of 2TDs 培氟沙星 第三代喹诺酮类代表物那氟沙星 (Nafloxacin)斯帕沙星 (Sparfloxacin)格帕沙星 (Grepafloxacin) 加替沙星 (Gatifloxacin)托氟沙星 (Tosufloxacin)帕珠沙星 (Pazofloxacin)伊洛沙星 (Iroxacin)阿拉曲沙星 (Alatrof

7、loxacin)病原体：结核分枝杆菌衣原体支原体 第三代喹诺酮类代表物那氟沙星 (Nafloxacin)斯帕沙第四代喹诺酮类抗菌药物曲伐沙星(Trovafloxaxin)莫西沙星(Moxifloxaxin)克林沙星(Clinafloxaxin)吉米沙星(Gemifloxaxin)超广谱抗菌药物： 拓扑异构酶IV第四代喹诺酮类抗菌药物曲伐沙星(Trovafloxaxin)Mechanism喹诺酮类药靶点：DNA拓扑异构酶, 又称回旋酶gyrase。 DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，能催化DNA断裂和结合，控制DNA拓扑状态。在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与超螺旋结构模板调节。主要存在

8、两种哺乳动物拓扑异构酶。哺乳动物拓扑异构酶DNA拓扑异构酶I拓扑异构酶II形成短暂单链裂解-结合循环催化DNA复制拓扑异构状态变化II型II型引起瞬间双链酶桥断裂打通和再封闭，改变DNA拓扑状态拓扑异构酶III拓扑异构酶IVGram + Mechanism喹诺酮类药靶点：DNA拓扑异构酶, 又称非唑类抗真菌药课件（二）诺氟沙星（Norfloxacin）【又名】氟哌酸； 【Chemical Name】：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸；【Usage】为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病 1-ethyl-6-fluoro-4-ox

9、o-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid（二）诺氟沙星（Norfloxacin）【又名】氟哌酸； 1【Properties】1 诺氟沙星母核为喹啉环，由于3-羧基，7-哌嗪基，因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。2 诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。 【Properties】1 诺氟沙星母核为喹啉环，由于3-（三）环丙沙星（Ciprofloxacin）【又名】环丙氟哌酸； 【Chemical Name】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，【Usages】临

10、床以其盐酸盐一水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。（三）环丙沙星（Ciprofloxacin）【又名】环丙氟哌【Properties】稳定，但加热或光照可致分解。为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。【Properties】稳定，但加热或光照可致分解。（四）氧氟沙星(Ofloxacin)【又名】氟嗪酸；【Chemical Name】()-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸，氧氟沙星为第二代喹诺酮类药物，结构中3-为手性碳原子，其左旋体称为左氟沙星(Levofloxacin)抗菌活性为氧氟沙星

11、（消旋体）2倍。氧氟沙星主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、扁桃体、泌尿道等感染。 （四）氧氟沙星(Ofloxacin)【又名】氟嗪酸；【CheSynthesis Route-1环合成醚取代立体选择性还原环合Chiral intermediates-2 EtOHSynthesis Route-1环合成醚取代立体选择性还原Synthesis Route-2水解定位保护选择性N-烃基化反应Synthesis Route-2水解定位保护选择性N-烃基（五）依诺沙星（Enoxacin）又名氟啶酸;Chemical Name 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮萘-3-

12、羧酸，第二代喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，抗菌谱与氧氟沙星相似。 Enoxacin（五）依诺沙星（Enoxacin）又名氟啶酸;Enoxa喹诺酮类药物的毒性喹诺酮类药物的毒性（六）喹诺酮类药物的构效关系1 3-羧基和4-羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。2 1-取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。3 5-以氨基取代最好。4 6,8-分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。5 7-引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。 （六）喹诺酮类药物的构效关系1 3-羧

13、基和4-羰基是活性必Section II 磺胺类药物及抗菌增效剂Sulfonamides also called as sulfa drugs;1908, German Chemist, Sulfanilamide used as intermediate of azo-dye;1932, Domagk discover Prontosil,1933, Foerster used prontosil to treat blood poisoning; To overcome the poor solubility, Prontosil soluble was synthesized for b

14、etter effect. Section II 磺胺类药物及抗菌增效剂SulfonamHistory of SulfonamidesSulfanilamideProntosilProntosil solubleHistory of SulfonamidesSulfaniDevelopment of Sulfonamides30s in 20 century rapid 20 kinds clinical drugs;After 40s, Because of the antibiotics such as pennicillin，the importance of sulfa drugs d

15、ecreased; Sulfa drugs still have lots of merits, such as wide spectra of anti-bacteria, good effects, being took orally, adsorbed rapidly, etc.; Together with TMP, Sulfa drugs are commonly used antibacterial agents; Diuretics and hypoglycemics.Development of Sulfonamides30sReview -2015，10，10Typical

16、drugs of quinolone： Ofloxacin， Ciprofloxacin， etcSAR of quinolone drugsDevelopment of sulfa drugs Typical drugs of sulfa drugsImportant theoryAnti-metabolism theoryReview -2015，10，10Typical drugSulfa drugs widely used in clinical磺胺醋酰 (Sulfaacetamide); 磺胺噻唑 (Sulfathiazole); 磺胺甲氧嗪 (Sulfamethoxypyridaz

17、ine); 磺胺乙基胞嘧啶 (Sulfa-1-ethyl-cytosine); 柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine).磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole)磺胺嘧啶 (Sulfadiazine)Sulfa drugs widely used in cli磺胺类药物的基本结构Structural features of sulfa drugs: 对氨基苯磺酰胺的衍生物For structure specific drugs, mechanism should be specific.Mechanism ?磺胺类药物的基本结构Structural features （

18、一）磺胺类药物作用机制 Theories for mechanism of sulfa drugs Wood-Fields “Anti-metabolism Theory”抗代谢学说A new method for new drug research. （一）磺胺类药物作用机制 Theories for mechAnti-metabolism theory磺胺药与对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗;PABA(p-Amino Benzoic Acid)为细菌生长所必需;干扰了细菌的酶系统对PABA利用;影响细菌生长，产生抑菌活性。Structure of PABAAnti-metabolis

19、m theory磺胺药与对氨基苯Biological activity of PABA PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸；为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。Biological activity of PABA PAPABA versus SulfonamidePABASulfonamidesL:0.67nm,W:0.23 nmL:0.69nm,W:0.24 nm磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似PABA versus SulfonamideP

20、ABASulMechanism of Sulfonamides二氢叶酸二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶Mechanism of Sulfonamides二氢叶酸二Mechanism of TMP辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱合成提供一个碳单位。二氢叶酸四氢叶酸进一步合成辅酶F；Mechanism of TMP辅酶F为DNA合成中所必需的Question to think about人体中的DNA合成如果受阻，人体正常代谢功能将会如何？Question to think about人体中的DNAHuman beings versus microbes人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取

21、四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢;微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。Notes !Without harm to human body, except for allergy. Human beings versus microbes人体（二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)【Chemical Name】4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺；【English Name】 4-amno-N-(2-pyrimidinyl) benzenesulfonamide（二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)【Chemical【Usage】对

22、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强；能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎(epidemic encephalitis) 。【Usage】对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强；【Physical properties】White crystal or powder；No smell, no taste，Slightly soluble in ethanol or acetone，Not soluble in water，But soluble in basic water solution. Soluble in dilute hydrochloride solution. ?

23、【Physical properties】White cry【Properties】-1 磺胺嘧啶为两性化合物，(可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解)。磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。芳伯氨基则显碱性。芳伯氨基的性质联想 ？ 【Properties】-1 磺胺嘧啶为两性化合物，芳伯氨【Properties】-2磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基；Aromatic primary amine显芳香第一胺鉴别反应：重氮化-偶合反应芳香第一胺基遇亚硝酸纳-盐酸试液发生重氮化反应生成重氮盐，再加碱性-萘酚，则发生偶合反应，产生橙红色偶氮化合物沉淀。Ar-NH2+2HX+NaNO2

24、Ar-N2X +NaX+2H2O 【Properties】-2磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基；S：General reaction formular橙红色偶氮化合物沉淀S：General reaction formular橙红色【Properties】-3磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。原因：磺胺药物分子中磺酰氨基的H有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。与硝酸银溶液反应，生成磺胺嘧啶银(Sulfadiazine silver)用于烧伤创面磺胺药。 【Properties】-3磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，

25、与硫（三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）【又名】新诺明，SMZ 【Chemical Name】4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺【Chemical Name】 4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) benzenesulfonamideMother skeleton（三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）【又名】Clinical usages抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强；常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用；临床用于尿路感染、呼吸道感染等。Clinical usages抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用【Physical P

26、roperties】White crystal powder；No smell, no taste；Not soluble in water，But soluble in basic and dilute acid solution. ？【Physical Properties】White cry【Physical Properties】1） 两性，Reasons？2）与磺胺嘧啶相似，其酮盐为草绿色沉淀。【Physical Properties】1） 两性，ReaSynthesis analysisGeneral method for synthesis of sulfa drug!Commo

27、n intermediate!Synthesis analysisGeneral meth国外早期合成：乙腈法国外早期合成：乙腈法日本学者改进法日本学者改进法丁酮法丁酮法Synthesis Route：丙酮法Synthesis Route：丙酮法Synthesis analysisGeneral method for synthesis of sulfa drug!Important intermediate!Synthesis analysisGeneral methTMPTMP: Combined usage:Trimethoprim is was commonly used in a 1

28、:5 combination with sulfamethoxazole, a sulfonamide antibiotic, which inhibits an earlier step in the folate synthesis pathway. Monotherapy: It is used as a bacteriostatic antibiotic mainly used in the prophylaxis and treatment of urinary tract infections.TMPTMP: （四）甲氧苄啶(Trimethoprim)【Chemical Name】

29、5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺；【English Name】5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimidine diamine；对细菌代谢的二氢叶酸还原酶具有抑制作用,能阻断细菌的新陈代谢。TMP 与磺胺类药物合并应用,能显著提高磺胺药的抑菌作用,有时可产生杀菌效果。 磺胺增效剂Antibacterial synergist （四）甲氧苄啶(Trimethoprim)【Chemical 【Usage】甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四

30、氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。 【Usage】甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和Synthesis Route-1Synthesis Route-1Alternative Synthesis Route-2Alternative Synthesis Route-2Section III Other antimicrobial agents其他类抗菌药物Section III Other antimicr

31、obia其他抗菌药简介种类Oxazolidinnones噁唑烷酮类Isoquinolines异喹啉类Nitrofurans硝基呋喃类利奈唑胺Linezolid盐酸小檗碱Berberine chlorideNitroimidazoles硝基咪唑类呋喃坦啶Nitrofurantoin甲硝唑Metronidazole其他抗菌药简介种类OxazolidinnonesIsoqui3.1 噁唑烷酮类Oxazolidinones作用于细菌蛋白合成的最早期阶段，G+和耐药肠球菌均有有效噁唑烷酮类Dup721，105Stop at Phase I利奈唑胺羟哌噁酮3.1 噁唑烷酮类Oxazolidinones作用

32、于细菌蛋白利奈唑胺 Linezolid【用途】利奈唑胺临床上主要用于多重耐药的G+球菌感染。噁唑烷酮类、吗啉 利奈唑胺 Linezolid【用途】噁唑烷酮类、吗啉 3.2 异喹啉类 Isoquinolines盐酸小檗碱 Berberine Hydrochloride 【用途】 小檗碱主要用于菌痢和胃肠炎，也可用于眼结膜炎，化脓性中耳炎等，毒性低，副作用小，发现本品具有-受体阻断作用及抗心律失常作用。 异喹啉类，又名盐酸黄连素。季铵盐3.2 异喹啉类 Isoquinolines盐酸小檗碱 Be小檗碱的存在形式小檗碱以季铵碱式、醇式和醛式三种形式存在。季铵碱式最稳定。 小檗碱的存在形式小檗碱以季铵

33、碱式、醇式和醛式三种形式存在。3.3 硝基呋喃类 Nitrofurans 作用微生物的酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢而起抑菌作用。典型药物呋喃唑酮呋喃坦啶另含咪唑二酮另含噁唑酮3.3 硝基呋喃类 Nitrofurans 作用微生物的酶系作用特征：口服吸收快，代谢快，50%原药形式排出体外，不适合于全身感染，用于尿路感染。作用特征：3.4 硝基咪唑类Nitrofurans抗厌氧菌感染，用于抗滴虫和抗阿米巴原虫感染。药物举例甲硝唑Metronidazole替硝唑 Tinidazole奥硝唑Ornidazole3.4 硝基咪唑类Nitrofurans抗厌氧菌感染，用于抗甲、替、奥硝唑Me

34、tronidazole， Tinidazole，Ornidazole 【用途】 甲硝唑用于抗滴虫病及阿米巴病，还可用于抗厌氧菌感染和幽门螺旋杆菌感染。 替硝唑临床用于厌氧菌的系统与局部感染以及败血症、肠道或泌尿生殖道毛滴虫病、肠道和肝阿米巴病。 奥硝唑疗效优于甲硝唑和替硝唑。 右旋体具神经毒性甲、替、奥硝唑Metronidazole， TinidazoSection IV 抗结核药物 Tuberculostatics 抗结核药抗结核抗生素合成抗结核药根据化学结构氨基糖苷类大环内酰胺类Section IV 抗结核药物 Tuberculostat4.1 抗结核抗生素 Tuberculostatic

35、s 引起结核病的病原菌，可侵犯全身各器官，以肺结核为最多见。 结核分枝杆菌俗称结核杆菌4.1 抗结核抗生素 Tuberculostatics 引起4.1 抗结核抗生素一线用药：利福平(Rifampicin ）、链霉素(Streptomycin)二线用药：环丝氨酸(Cycloserin) 、紫霉素(Viomycin) 、卷曲霉素(Capreomycin)。抗结核抗生素氨基糖苷类大环内酰胺类其他类链霉素利福霉素Rifamycins卡那霉素Kanamycin环丝氨酸，等Chapter 4. Antibiotics（北雷）4.1 抗结核抗生素一线用药：利福平(Rifampicin 4.1.1 氨基糖苷

36、类一、 链霉素(Streptomycin ) 临床用药形式：硫酸盐4.1.1 氨基糖苷类一、 链霉素(Streptomyci硫酸卡那霉素 Knamycin Sulfate是由单硫酸卡那霉素或卡那霉素加一定硫酸制得。为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌阳性菌及结核杆菌有效。细菌易对其产生耐药性。 硫酸卡那霉素 Knamycin Sulfate是由单硫酸卡那阿米卡星 Amikacin阿米卡星结构中所引入的-羟基酰胺结构含有手性，为L()型，若为D()型，则抗菌活性大为降低。如为DL()型，则抗菌活性降低一半。 阿米卡星主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌引起的尿路、下呼吸道、生殖系统的感染及败血症

37、等。 -OH-amide阿米卡星 Amikacin阿米卡星结构中所引入的-羟基酰胺4.1.2 大环内酰胺类利福霉素及其衍生物利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如：利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。4.1.2 大环内酰胺类利福霉素及其衍生物利福平(Rifampicin, Rifampin)【Name】3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基-利福霉素，又名甲哌利福霉素。【Usage】主要用于肺结核和其

38、它结核病，也可用于麻风病等。 18234567甲基哌啶基2123利福平(Rifampicin, Rifampin)【NameMechanism利福平与细菌依赖DNA的RNA多聚酶(DDRP)的亚单位牢固结合，阻断RNA合成的链的起始，抑制细菌mRNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。 DDRP含2锌离子金属酶，C1-OHC8-OH与之螯合。C21-OHC23-OH 结合DDRP较强。但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。 Mechanism利福平与细菌依赖DNA的RNA多聚酶(DD4.2 合成抗结核药合成抗结核药主要包括：异烟肼(Isoniazid)：

39、一线用药对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)乙胺丁醇(Ethambutol)：一线用药。 4.2 合成抗结核药合成抗结核药主要包括：1异烟肼 (Isoniazid)【又名】雷米封（Rimifon）。 【Chemical Name】4-吡啶甲酰肼1异烟肼 (Isoniazid)【又名】雷米封（R【Properties】11. 烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质。2. 异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。【Properties】1【Properties】2异烟肼结构中有

40、肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。m.p. 228231, 熔融时同时分解。【Properties】2异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合【Properties】3异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。 【Properties】3异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原【Properties】4异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。 【Properties】4异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被【Properties】5异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解

41、生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。 【Properties】5异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或Feature of usage异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用，为临床用的抗结核药。常需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。 Feature of usage异烟肼对结核菌有良好的抗菌作Synthesis Route of IsoniazidSynthesis Route of Isoniazid异烟肼的作用机制Isoniazid被内源性的酶KatG催化的氧化反应所激活，与过氧化氢酶-过氧化物酶反应，生成各种活性中间体，对结核分

42、枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力。Prodrug：Isoniazid内源酶过氧化氢酶-过氧化物酶(catalase-peroxidase)还原型辅酶异烟肼的作用机制Isoniazid被内源性的酶KatG催化的过氧化氢酶-过氧化物酶与异烟肼反应生成的活性中间体活性中间体对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力过氧化氢酶-过氧化物酶与异烟肼反应生成的活性中间体活性中间体Metabolism of Isoniazid主要代谢物： 5090，并由尿排除肝毒性肝蛋白乙酰化，导致肝坏死Metabolism of Isoniazid主要代谢物： 2.对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)

43、【Chemical Name】4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物 【Usage】抗结核药。需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。 2.对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicyla【Properties】1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。 2）对氨基水杨酸钠在酸性条件下较易脱羧，生成间氨基酚，失去活性。 3）对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，露置日光下或遇热，脱羧生成间氨基酚，再被氧化生成棕色的联苯醌类化合物，颜色渐变深。 【Properties】1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易【Chemical Name】(2R, 2R)-(+)-2,2-(1, 2-乙二基

44、二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐 【结构特点】 乙二胺、双-丁醇、二盐酸盐【理化性质】1白色结晶，略有引湿性，极易溶于水。2具旋光性,药用右旋体,虽结构中含有两个手性中心，但却只有三个异构体。药用2R,2R() 右旋体：为消旋体21倍，左旋体200500倍。TD：盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride )【Chemical Name】(2R, 2R)-(+)-2Usages of Ethambutol hydrochloride盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药，用于其它抗结核药治疗无效的病例，需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。 Usages of Etham

45、butol hydrochloProperties1) 盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有引湿性，极易溶于水。2) 分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。3) 盐酸乙胺丁醇水溶液，加硫酸铜试液，再加氢氧化钠试液，生成络合物显深蓝色。 Properties1) 盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有Synthesis RouteSynthesis RouteMechanism影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖(arabino furanose，A)和半乳糖 (galactose，G)

46、AG组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(1ipoarabinomannan，LAM)的构架中，抑制阿拉伯糖基转移酶(arabinosyl transferase)，阿拉伯糖转移酶的作用为催化d-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG。耐药性: 被embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过度表达。模拟前体合成受阻Mechanism影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一非唑类抗真菌药课件Section 5 Antifungal drugs真菌大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起重要作用。1. 浅表真菌感染: 发生在皮肤、黏膜、皮下组织.2.深部真菌感染：侵

47、害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等。Section 5 Antifungal drugs真菌大多抗真菌药物的分类抗生素类：灰黄霉素 多烯类 两性霉素B、 制霉菌素合成药：唑类 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、依曲康唑 其它类： 氟胞嘧啶、特比萘芬抗真菌药物的分类抗生素类：灰黄霉素抗真菌药物的分类 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 麦角甾醇生物合成抑制剂：唑类抗真菌药 麦角甾醇生物合成抑制剂：烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 不影响膜上麦角甾醇的药物抗真菌药物的分类 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物各类抗真菌药物的作用部位图解各类抗真菌药物的作用部位图解一、作用于真菌膜上麦角甾醇的

48、药物(Agents on Ergosterol of Fungi Membrane)多烯类抗生素制霉菌素A那他霉素两性霉素60多种哈霉素曲古霉素结构特征：分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。溶解性质：多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中溶解度较小，只是在DMF、DMSO、Pyridine 等极性溶剂中溶解度较大。一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物(Agents on Erg多烯类抗生素举例制霉菌素A(nystatin A1)那他霉素(natamycin，pimaricin)哈霉素(hamycin)曲古霉素(hachimycin)氨基糖共轭双键的发色

49、团亲脂大环内酯环多烯类抗生素举例制霉菌素A(nystatin A1)那他霉素代表药物：两性霉素B (Amphotericin B)对深部真菌有强大抑制作用，治疗深部感染首选药。体内过程口服、肌注均难吸收，主用静滴给药；难入血/脑屏障；主经肾缓慢排出，t1/2 2448h。橙黄色针状或柱状结晶氨基和羧基，故兼有酸、碱两性。代表药物：两性霉素B (Amphotericin B)对深部作用、用途抗菌谱：仅对多种深部真菌有强大抑制作用。机理：与真菌胞膜麦角固醇结合 胞膜透性增加特点：低抑高杀。耐药性：少见。应用：静滴全身性深部真菌感染（首选）鞘内注射真菌性脑膜炎口服消化道感染作用、用途两性霉素B的作用

50、机制多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，损伤膜而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质(钾离子、核苷酸、氨基酸)外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用,造成细胞死亡。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不受多烯类抗生素作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减弱。 人体等哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾醇的固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。两性霉素B的作用机制多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗两性霉素B的不良反应本品口服后在胃肠道的吸收少而不稳定，主要不良反应较多，有寒颤、高热、恶心、呕吐等。本品消除缓慢，一次静

51、滴给药后，有效血浓度可维持24 h以上，半衰期为1824 h。静滴后少量自肾排出。本品静滴后，少量可达脑脊液。静滴速度过快，引起心律失常、惊厥，还可致深损害及溶血。滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基甙类药物合用，以防肾毒性。两性霉素B的不良反应本品口服后在胃肠道的吸收少而不稳定，主要二、麦角甾醇生物合成抑制剂：唑类抗真菌药(Ergosterol biosynthesis inhibitors)1960 克霉唑(Clotrimazole):抗真菌活性良好，咪康唑(Miconazole) :奠定此类结构抗真菌药物的地位。大量唑类药物被开发，此类药物不仅可治疗浅表性真菌感染，且可口服治疗全身性真菌感染。这极大推动了唑类抗真菌药物的快速发展，并取得了很好的效果。二、麦角甾醇生物合成抑制剂：唑类抗真菌药(Ergostero唑类抗真菌药的分类唑类抗真菌药物是临床治疗真菌感染的主要药物，代谢稳定、可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。唑类药物分类咪唑类三氮唑结构母核唑类抗真菌药的分类唑类