高尿酸血症肾损害课件

1、高尿酸血症肾损害 高尿酸血症肾损害 汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症肾损害4高尿酸血症的治疗55 降尿酸药物的分类及药物特点汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿尿酸分子量 168D，pKa 5.3-5.8，以尿酸单盐溶于血中。 尿酸 尿酸盐+H+嘌呤分解代谢终产物。人类：尿酸不能被再利用。尿酸分子量 168D，pKa 5.3-5.8，以尿酸单盐溶于1. 尿酸是人体内强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C, 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2. 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L时

2、，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。3. 在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4. 尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。5. 尿酸提高智力。尿酸的生理功能1. 尿酸是人体内强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C,体内尿酸合成过程嘌呤核苷酸嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶体内尿酸合成过程嘌呤核苷酸嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧尿酸的代谢凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天

3、排泄约5001000mg)2/31/3尿酸的来源及排泄尿酸的代谢凡是影响血尿酸生成和（或）外源性尿酸肾脏排泄600 尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度1 -2mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约5-6 mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能 尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸氧化酶尿酸氧化中间产物 H2O2H2O+O2尿囊素+CO2尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸氧化酶尿酸

4、氧化中间产物 肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸 98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收4个步骤经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%随尿液排出体外高级哺乳动物尿酸代谢的进化肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键肾小球：100%滤过4个步骤经肾小球滤过的的尿酸仅有高级哺乳为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高 人类尿酸代谢的进化尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中

5、尿酸逐渐升高 高尿酸血症的诊断标准男：150350mol/L(37mg/dL)女：100300mol/L（26mg/dL)血尿酸正常值中国医学前沿.2010;2(3):49-55Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608高尿酸血症的诊断标准男：150350mol/L(37m汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症肾损害4高尿酸血症的治疗55 降尿酸药物的分类及药物特点汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿高尿酸血症的病因尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua

6、/Ccr比值, HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型： Cua/Ccr 450umol/l，女性340umol/l）与尿酸正常者的IgA肾病患者比较，累计生存率明显下降（P0.01 and P15mg/dl ( 893umol/L)尿尿酸排泄增多尿尿酸（mg）/尿肌酐（mg）1.0 （其他ARF 9 ( 535)10 (591)12 (714)1.5 (132)1.52.0(132176)2.0 (176)Murray T, et al. Ann Intern Med 1975, 82: 453459血尿酸水平与肾功能不平行血尿酸（mg/dl)/(umol/

7、L汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症肾损害4高尿酸血症的治疗55 降尿酸药物的分类及药物特点汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA420mol/L(男)SUA360mol/L(女)SUA540mol/L420（男） 360(女) SUA540mol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者540mol/L无效有无有无降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素

8、或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl 有痛风，开始治疗降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223发生痛风的相对危险痛风累计发

9、病率 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主 入选267例有过1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸300mol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸540mol/L的患者复发率将近80%，是300mol/L患者的8倍。Arthritis Rheum 2004;51:3215. 随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低 入选267例有过1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。Sherman M, et al, Adv Drug Deliv

10、Res, 2008尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在6m 改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 避免长期应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物治 疗 原 则 改善生活方式治 疗 原 则饮 食 控 制饮食控制： 低嘌呤饮食（ 避免动物内脏，海鲜 ！） 控制蛋白质入量（1.0g/ kg d） 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 避免酒精饮料，包括啤酒和葡萄酒多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。饮 食 控 制饮食控制：高尿酸血症肾损害课件碱化尿液碳酸氢钠 口服 0.5-1.0，tid将尿pH维持在6

11、.2-6.9范围最为适宜。碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。碱化尿液危险因素控制积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素积极降压降脂治疗纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗及时控制高尿酸，保护肾功能危险因素控制积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素HUA的饮食治疗 荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 严格的饮食控制难以长期坚持。 1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。HU

12、A的饮食治疗 1.Curr Opin Rheumatol汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿酸血症肾损害4高尿酸血症的治疗55 降尿酸药物的分类及药物特点汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿降尿酸药物种类降尿酸药物促进尿酸 排泄类药物抑制尿酸生成类药物 - 黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物 - 尿酸氧化酶促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布索坦降尿酸药物种类降尿酸促进尿酸 排泄类药物抑别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine o

13、xidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖 别嘌呤醇别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物 别嘌醇的特殊地位价格低廉，历史长 别嘌醇的特殊地 1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎(4)在美国发生率是1： 1000(5) 死亡率达20%25%别嘌呤醇引起的超敏反应 1.主要发生在最初使用 别嘌呤醇引起的

14、超敏反应别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr15ml/min 时禁用。3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿剂或ACEI合用，以降低过敏风险。4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量的1/4,防骨髓抑制。肾小球滤过率（GFR ml/min） 维持剂量 0100mg/3d 10100mg/2d 20100mg/天 40150mg/天 60200mg/天 80250mg/天 100300mg/天 120350mg/天 1

15、40400mg/天 别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*5801是引起AlloSFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示SFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6 ）。别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品 1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸

16、药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少。 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。 苯溴马隆 1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆 苯溴马隆的特点作用机理 促进尿酸排泄起效时间 快，1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2. 严重肾结石患者禁用；3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率1.5苯溴马隆应用中注非布司他非布司他1. 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。2. 通过肝脏代谢为非活性

17、物质，49%通 过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。3. 特别适合于痛风性肾病患者。4.最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹及肝功能异常，偶见房室传导阻滞和房颤。5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响，接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。非布司他非布司他1. 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。 非 布 司 他 的 特 点作用机理 抑制尿酸合成起效时间 快肝损害 有干扰嘧啶代谢 无常用剂量 40-80mg服用方法 一天一次 非 布 司 他 的 特 点作用机理 兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦在降压的同时，使血尿酸进一步下降7-15%非诺贝特在降甘油三酯的同时,可促进尿酸排泄，使血尿酸降1530%阿托伐他汀在降胆固醇

18、和甘油三酯同时,使血尿酸进一步下降 610% 兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦在降压的同时，使血尿酸进一步下降7其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中

19、国尚未上市。其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降尿酸药物间的联合应用非布司他别嘌呤醇苯溴马隆氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀培戈洛酶降尿酸药物间的联合应用非布司他别嘌呤醇苯溴马隆氯沙坦非诺贝特 HUA的伴发症糖尿病冠心病肾功能不全中风痛风性关节炎高血压脂代谢紊乱脂肪肝 HUA的伴发症糖尿病冠心病肾功能不全中风痛风性关节1. 复方降压片2. 复方罗布麻3. 北京降压零号4. 双氢克尿噻5. 速尿6. 利尿酸钠7. 珍菊降压片8. 寿比山9. 心得安10. 尼福达11. 美卡素12. 海捷亚13. 尼莫地平14. 所有含利尿剂的复方降压药物15. 阿司匹林 减少肾脏尿酸排泄的常见

20、药物1. 复方降压片9. 心得安 减少肾脏尿酸排泄的常见药16. 大剂量维生素C17. 喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等18. 青霉素类和头孢菌素类药物19. 洛伐他汀 20. 胰岛素 21. 优降糖、达美康等降糖 22. 抗结核药 23. 左旋多巴 24. 静脉注射硝酸甘油 减少肾脏尿酸排泄的常见药物16. 大剂量维生素C 20. 胰岛素 欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效Hamburger M, et

21、 al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年 EULAR指南建议：欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年 ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna促排药是降尿酸首选6890%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比

22、，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙) 适用于更广泛的HUA患者Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸促排药是降尿酸首选6890%以上的HUA是尿酸排泄不良型HU降尿酸药物作用机制比较降尿酸药物作用机制比较降尿酸药物对比药物名称用法用量不良发应药物相互作用注意事项别嘌呤醇常用剂量200-300mg/天，3次日包括胃肠道、皮疹、肝损、骨髓抑制等。偶有严重“别嘌呤醇超敏反应综合征”与增加尿酸的药物合用会减弱药效，与硫唑嘌呤合用有影响多饮水，碱化尿液；肾功能不全者需减量苯溴马隆50mg/次，1次

23、日或遵医嘱可能有胃肠不适、腹泻，罕见肝损，国外报道发生率为1/17000作用可因水杨酸盐而减弱与降压、降脂和降糖药合用无相互影响多饮水，碱化尿液；重度肾功能不全者需减量非布司他40 mg 或80 mg，1次日最常见的为肝功能异常，严重皮疹及关节疼痛 禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用不推荐无症状HUA，用前需检查肝功能，潜在的心血管风险，应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征降尿酸药物对比药物名称用法用量不良发应药物相互作用注意事项别降尿酸治疗苯溴马隆降尿酸达标率高Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65020406080100P0.001P0.00191%25%97%53%SUA5mg/dL（300mol/L）SUA6mg/dL（360mol/L）达标率（%）苯溴马隆别嘌醇90例HUA患者进行的临床试验显示，血尿酸控制目标为5mg/dL(300mol/L)时，苯溴马隆达标率为91%，别嘌醇仅为25%； 血尿酸控制目标为6mg/dL(360mol/L)时，苯