药品安全与药物的手性课件

1、115 October 2022/药物分析与药物代谢实验室/第十章、药品安全与药物的手性 浙江大学药学院 曾苏111 October 2022www.cps.zju.ed215 October 2022手性（chirality）一词源于希腊词手，指左手与右手的差异特征。 211 October 2022手性（chirality）一315 October 2022左手性者为葎草(Humulus scandens)，图中以A标出，桑科，也叫拉拉秧，叶酷似啤酒花的叶。右手性者为牵牛(Pharbitis nil)，以B标出，被缠绕的植物为杨树。311 October 2022左手性者为葎草(Humul

2、u415 October 2022穿龙薯蓣（左手性） 常青油麻藤 （右手性 ） 在植物界许多藤本植物的茎是右手性的，少量是左手性的，一部分则不显现手性。 411 October 2022穿龙薯蓣（左手性） 515 October 2022511 October 2022615 October 2022611 October 2022715 October 2022NOMENCLATURECHIRAL CARBON: A carbon atom which has 4 different ligands attached and is thereby asymmetric.Result is:

3、nonsuperimposable mirror images rotate polarized light711 October 2022NOMENCLATURECH815 October 2022dextrarotatory d or (+)levorotatory- l (-)Terms for non-superimposable images:Optical isomersOptical antipodesEnantiomers identical physical/chemical properties811 October 2022dextrarotatory915 Octobe

4、r 2022911 October 20221015 October 2022rotation = configurationR rectus or DS sinister or LThermodynamic equilibrium 50:50 mixtureRacemic mixture: d, l or +,- Ex: d,l-propranolol1011 October 2022rotation = co1115 October 20221111 October 20221215 October 2022PREFIXES USED TO DENOTE CHIRAL PROPERTIES

5、PREFIX PROPERTY d-/l-Rightward (dextro), clockwise/Leftward (leuvlo), counterclockwise, optical rotation. Used interchangably with (+)/(-)D-/L-Rightward/leftward arrangement of substituents about chiral center (archaic, used for amino acids & carbohydrates)R-/S-Rightward (rectus)/leftward (sinister)

6、 arrange- ment of substituents about chiral center (modern, used for drugs)e.g., R-(-)- levorotatory, but with absolute configuration R1211 October 2022PREFIXES USED1315 October 2022STEREOCHEMISTRY CONSIDERATIONS Most natural organic products, the essential products of life, are asymmetric . This es

7、tablished perhaps the only well marked line of demarcation that can at present be drawn between the chemistry of dead matter and the chemistry of living matter. Louis Pasteur, circa. 18481311 October 2022STEREOCHEMIST1415 October 2022Non-optically activeDrugs (40%)Optically active drugs (60%)Therape

8、utic Armamentarium天然和半合成药物523种非手性6种以单个对映体给药509种手性517种 以外消旋给药8种化学合成药物1327种非手性799种以单个对映体给药61种手性528种 以外消旋给药467种药物1850种1411 October 2022Non-optically1515 October 2022天然农药13种非手性0种以单个对映体13种手性13种以外消旋应用0种化学合成农药537种非手性447种以单个对映体给药7种手性90种以外消旋体或异构体混合物应用83种农药550种1511 October 2022天然农药13种非手性0种1615 October 2022 美国

9、FDAS POLICY STATEMENT FOR THE DEVELOPMENT OF NEW STEREOISOMERIC DRUGS,1992中国SFDA:手性药物药学研究技术指导原则(HGPH8-1),2006年6月Canada Minister of Health ,GUIDANCE FOR INDUSTRY, Stereochemical Issues in Chiral Drug Development欧洲、日本。 1611 October 2022 美国FDAS POLI1715 October 2022Enantiomeric interactions with a chir

10、al biological macromolecule (Easson-Stedman model). 1711 October 2022Enantiomeric 1815 October 2022Only the (-) enantiomer of epinephrine has the OH group in the binding site, and therefore has a much more potent pressor activity. 1811 October 2022Only the (-) 1915 October 20221。Association of adver

11、se events with one enantiomers2。Differences in enantiomers to drug metabolism, pharmacokinetics, toxicity3。Enantioselective drug-drug interactions（ Effects of one enantiomer on the PK of the other）When racemic mixtures are used, complications arise1911 October 20221。Association2015 October 2022一, 对映

12、体作用类型1. Enantiomers have identical efficacy and toxicity2011 October 2022一, 对映体作用类型1. 2115 October 20222. Both enantiomers may be pharmacologically active but have qualitatively different therapeutic and toxic effects2111 October 20222. Both enant2215 October 20222R,3S(+)右旋丙氧吩镇痛药2S,3R(+)左旋丙氧吩镇咳药两种对映

13、体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 2211 October 20222R,3S(+)右旋丙氧吩2315 October 2022噻吗洛尔(timolol)，其S-对映体的口服制剂和滴眼剂分别用于治疗心血管疾病和青光眼。在眼部用药后，药物被吸收产生心血管和肺部作用，已有引起哮喘病人和其他慢性肺病患者严重支气管痉挛和一些死亡的报道；R-型的受体阻断作用比S-型弱5090倍，而降低眼内压作用仅弱3倍；R-型还增加视网膜和脉络膜的血流，S-型有相反作用。噻吗洛尔两对映体有各自专一的治疗作用，S-型治疗心血管疾病，R-型治疗青光眼。 2311 October 2022噻吗洛尔(timolol)

14、2415 October 2022These compounds are enantiomers! They haveidentical physical properties, except for odor and rotation of light in a polarimeter!2411 October 2022These compoun2515 October 20223. 对映体具有相反的作用5-(1,3-二甲基丁基)-5-乙基巴比妥酸，其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的镇静作用比右旋体的兴奋作用更强

15、，因此其外消旋体表现为镇静作用。索他洛尔(sotalol)R-对映体具有抗心律失常作用，而S-对映体具有受体阻断作用。一些二氢吡啶钙通道阻滞剂的对映体，用于治疗心绞痛和高血压时，对通道功能有相反的作用。S-对映体对L-型电压依赖性钙通道是强激活剂，而R-对映体是阻滞剂。这些药物对映体与通道结合具有相反的立体构型要求，这样与不同钙通道状态相互作用，使之开放(活化)或关闭(失活)。 2511 October 20223. 对映体具有相反的作用2615 October 2022 4. 一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用氯胺酮(ketamine)是非巴比妥类中枢抑制药，发挥麻醉或镇

16、痛作用的是其S-(+)-体，而兴奋中枢产生精神症状的是其R-(-)-体。2611 October 2022 2715 October 2022抗结核药乙胺丁醇(ethambutol)，D-型活性比L-型强200多倍，毒性也比L-型小得多。喷他佐辛(镇痛新，pentazocin)的镇痛作用主要源于左旋对映体，右旋体几无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。羟苯哌嗪(droproizine)是中枢性非成瘾性镇咳药，S-(-)-体几乎无中枢神经副作用，R-(+)-体则主要产生中枢副作用。司立吉林(deprenyl)是治疗抑郁症的单胺氧化酶抑制剂，其治疗作用来源于左旋体；右旋体不但无治疗作用，而且其

17、代谢物(+)-安非他明(amphetamine)有中枢兴奋作用，因此，在临床上以(-)-体供药用。 2711 October 2022抗结核药乙胺丁醇(etha2815 October 20225. 对映体作用的互补性普萘洛尔(propranolol)的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而R-型对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。抗休克药多巴酚丁胺(dobutamine)左旋体是受体激动剂，对受体的激动作用很弱；而右旋体为受体激动剂，对受体的激动作用很弱，以外消旋体给药，能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。 28

18、11 October 20225. 对映体作用的互补性普2915 October 2022茚达立酮(indacrinone)是利尿药，用于治疗高血压性和充血性心力衰竭，同时具有显著的尿酸潴留作用，利尿酸作用来自R-(-)-对映体，而尿酸潴留作用来自S-(+)-对映体。在由R-和S-对映体混合组成的药物中，若增加S-型的比例，尿酸潴留活性增强，但混合物中S-(+)-/R-(-)-茚达立酮为1:4时，对尿酸作用不明显，当该比例达到1:8时，混合物则具有显著减低尿酸作用 .2911 October 2022茚达立酮(indacrin3015 October 2022 6.一个对映体具有药理活性，另一

19、个对映体无活性或活性很弱-甲基多巴(-methyldopa)只有S-对映体具有降血压作用；氨已烯酸(vigabatrin)只有S-对映体是GABA转氨酶抑制剂。左氧氟沙星（levofloxacin）是广谱抗菌药物，并可用于治疗艾滋病病毒引起的感染，其体外抗菌活性是R-(+)-对映体的8128倍。萘普生（naproxen）S-(+)-异构体的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体的1020倍，因此，临床上以S-(+)-对映体用药。 3011 October 2022 6.一个对映体具3115 October 2022多巴(Dopa)，2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸3111 October

20、 2022多巴(Dopa)，2-氨3215 October 2022* labetalol*3211 October 2022* labetalol*3315 October 2022Mixed agonist activity from chiral mixturesRelationship between steric structure and the biological activity of labetalol. 3311 October 2022Mixed agonist3415 October 2022CompoundRelative ActivityBiological Re

21、sponseterbutaline- + (3000:1)trachea relaxationpropranololS R (100:1)block tachycardiapindolol- + (200:1)inhibit tachycardiamethadone- + (3:1) respiratory depressionketamineS R (4:1)anesthesiatocainideR S (3:1)antiarrhythmicflecainide+ = -antiarrhythmicpropafenone+ = -antiarrhythmicdisopyramideS Ran

22、tiarrhythmicwarfarinS R (8:1)anticoagulantverapamil- + (5-18:1)block AV conduction Relative Pharmacodynamic Potency of Selected Enantiomers3411 October 2022CompoundRel3515 October 2022二、手性的毒理学意义 抗风湿药青霉胺(penicillamine)其D-型无生物毒性，而L-型毒性强且具致突变作用。青霉胺对映体的致突变选择性 化 合 物鼠伤寒沙门菌缓冲液肾S9肝S9 L-青霉胺125527 D-青霉胺1.5 72

23、.33511 October 2022二、手性的毒理学意义 抗风3615 October 2022对映体生物转化增加毒性 Toxicity!3611 October 2022对映体生物转化增加毒性 T3715 October 2022布洛芬服用的S/R比例排泄的S/R比例(S)-(+)95:595:5(R)-(-)6:9480:20外消旋体50:5070:30手性转化增加毒性 3711 October 2022布洛芬服用的S/R比例排泄3815 October 2022由于个体差异等原因，使用NSAIDs外消旋体不易控制有效剂量；特别是当肾功能减弱时，S-(+)-优映体易在体内蓄积, 通过抑制

24、肾环氧化酶，可加剧肾局部缺血，而发生毒副反应。3811 October 2022由于个体差异等原因，使用N3915 October 2022震惊世界的沙立度胺(thalidomide，反应停) 致畸事件 3911 October 2022震惊世界的沙立度胺(tha4015 October 2022三、手性药物的相互作用（一）对映体对映体代谢性相互作用氯胺酮，R()-对映体抑制S(+)-体(优映体)的清除，但副作用（致幻现象等）主要由R()-体 (劣映体)引起。贝尼地平 ：劣映体副作用很少或无，且能抑制其优映体的清除，那么这种相互作用被视为是有益的，并且临床上该药可以以消旋体形式给药 。4011

25、 October 2022三、手性药物的相互作用（一4115 October 2022（二）对映体其它药物代谢性相互作用（1）相互作用可能会引起立体选择性改变 普萘洛尔在大鼠肝微粒体中一相代谢的立体选择性被-萘黄酮（CYP1A诱导剂）预处理所逆转，而被苯巴比妥(CYP2B诱导剂)预处理所增强。普萘洛尔葡醛酸化的立体选择性经苯巴比妥预处理后，立体选择性差异缩小，但仍未改变顺序。提示CYP1A亚族显示出对R(+)型对映体的选择性，而CYP 2B亚族则表现出对S()对映体作用的立体选择性。苯巴比妥诱导产生的UGT亚族更有利于R(+)对映体的代谢。4111 October 2022（二）对映体其它药物

26、代谢4215 October 2022（2）活性对映体代谢改变外消旋药物与其他合并用药发生相互作用时，若药物代谢发生显著改变，则应注意调整外消旋药物的剂量。例如，合用抗痛风药苯溴马隆可增加华法林抗凝血活性，其机制是苯溴马隆立体选择性地抑制活性对映体S-华法林经CYP2C9的7-羟化。两者合用时，华法林的剂量应下降3060。临床上会发现合并用药后产生的PK与PD不一致现象，而引入立体选择性概念、分析其手性过程后就不难理解。例如，在心力衰竭患者中并用氟西汀能使卡维地洛的总体血浓升高，但相互作用并不使卡维地洛的药效过强。机制为氟西汀立体选择性地抑制R(+)-卡维地洛代谢，而对活性体S()-对映体影响

27、不大。4211 October 2022（2）活性对映体代谢改变外4315 October 2022（3）代谢酶基因型的影响在CYP2D6慢代谢基因型个体中，美托洛尔的AUC、CL/F、CLNR无立体选择性差异，而且合用苯海拉明后，美托洛尔的AUC、CL/F、CLNR值没有改变，R/S比值仍为1.0。在CYP2D6快代谢基因型个体中，AUC的R/S比值为0.67，CL/F、CLNR的R/S比值为1.7，但合用苯海拉明后减少了这种立体选择性差异，AUC的R/S比值为0.76，CL/F、CLNR的R/S比值为1.4。氟伏沙明引起(R)-兰索拉唑AUC(0,)增加的幅度与CYP2C19的基因型有关。

28、纯合子型EMs中的增加幅度要显著大于PMs，(S)-的AUC(0,)和Cmax在纯合子型EMs中的增加幅度也要高于杂合子型EMs和PMs。合用氟伏沙明后，纯合子EMs中兰索拉唑的AUC(0,)对映体比值（R/S）显著降低（12.76.4)，但在PMs中R/S无显著差异。4311 October 2022（3）代谢酶基因型的影响在4415 October 2022需要注意的是手性药物的代谢性相互作用与年龄、性别和种属可能有关。并用利福平后，S-环己巴比妥的清除率的增加幅度无年龄相关性，但R-对映体清除率的增加幅度呈强烈的年龄相关性（老年组青年组）。在人肝微粒体中S-齐留通的葡醛酸化代谢能被R-对

29、映体竞争性抑制，而在狗肝微粒体中却能被R-对映体竞争性激活。合用丙磺舒后，雌性大鼠中S-酮洛芬的AUC增加182%，而在雄性大鼠中仅增加88%。 4411 October 2022需要注意的是手性药物的代谢4515 October 2022Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation)Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation)Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation, GSH, alcohol/alde

30、hyde dehydrogenase,hydrolysis, ox/red)三. STEROSELECTIVITY OF PHARMACOKINETIC PROCESSESAbsorptionDistributionMetabolismExcretion4511 October 2022Hepatic micro4615 October 20224611 October 20224715 October 2022Selected Drugs With Stereoselective Absorption无嗜睡作用的第二代H1受体阻断剂1. ABSORPTION4711 October 2022

31、Selected Drug4815 October 2022西替利嗪对映体双向转运试验 A B Transport rate of cetirizine enantiomers across Caco-2 cell monlayers in the absorptive (A) and secretary (B) direction. The insets represented the Eadie-Hofstee transformation of the data for the secretary direction4811 October 2022西替利嗪对映体双向转运试验4915 O

32、ctober 2022西替利嗪对映体对Caco-2细胞中转运蛋白 mRNA表达水平的影响 15: Globulin, MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 in non-treated Caco-2 cells 610: Globulin, MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 in cells treated with R-cetirizine1115: Globulin MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 in cells treated with S-cetirizineGlobulin: 268 bp, MDR1: 157 bpMRP1: 498 bp, MR

33、P2: 133 bpMRP3: 139 bp Expression of the mRNA of MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 in Caco-2 cells treated with or without cetirizine enantiomers (100 mol/L). 4911 October 2022西替利嗪对映体对Caco-5015 October 2022西替利嗪对映体对P-gp表达水平的影响 Flow cytometry analysis of P-gp in Caco-2 cells treated with or without cetirizine en

34、antiomers (100 .0 mol/L)FACSC Calibur 流式细胞仪Anti-P-glycoprotein PE 5011 October 2022西替利嗪对映体对P-gp表5115 October 2022(1)Papp values of esmolol enantiomers in APBL (A) and BLAP (B) transport experiments. N=5AB5111 October 2022(1)AB5215 October 2022 (2) Transcellular transport of PPL enantiomers from apic

35、al to basolateral side (A-B) and from basolateral to apical side (B- A) by Caco-2 cells5211 October 2022 5315 October 2022手性药物摄取立体选择性（1）Propranolol enantiomers5311 October 2022手性药物摄取立体选择性5415 October 2022Effects of various inhibitors on accumulations of S-PPL and R-PPL in Caco 2 cells5411 October 20

36、22Effects of va5515 October 2022Concentration dependence of S-PPL and R-PPL uptake by K562 and K562/ADR cells (n=5)5511 October 2022Concentration5615 October 2022手性药物摄取立体选择性（2）Propafenone enantiomers uptake by K562 cells5611 October 2022手性药物摄取立体选择性5715 October 2022Propafenone enantiomers uptake by K

37、562/ADR cells5711 October 2022Propafenone e5815 October 2022芳氧丙醇胺类受体阻断剂 及与其结构类似的手性药物阿替洛尔索他洛尔塞利洛尔美托洛尔艾司洛尔卡维地洛普萘洛尔普罗帕酮5811 October 2022芳氧丙醇胺类受体阻断剂 5915 October 2022药物结构与转运特性的相关性 药物透过细胞单层时，其转运速率往往与药物的脂溶性和解离度有关，尤其对于通过被动扩散方式转运的药物，药物的理化性质更是决定其透过细胞屏障的主要因素。 5911 October 2022药物结构与转运特性的相关性6015 October 2022药物在

38、Caco-2细胞单层中双向转运试验 阿替洛尔、索他洛尔、美托洛尔、普萘洛尔及普罗帕酮的转运不存在立体选择性 在实验考察的浓度范围内，对映体的转运没有浓度依赖性和饱和性，同时转运没有方向性，Papp (APBL) 与Papp (BLAP) 大小相当。 因此认为，这些药物主要以被动扩散方式进行跨膜转运 艾司洛尔、塞利洛尔和卡维地洛的转运存在明显的立体选择性 6011 October 2022药物在Caco-2细胞单层6115 October 2022艾司洛尔转运的立体选择性APBL方向：S-艾司洛尔 R-艾司洛尔BLAP方向：S-艾司洛尔 R-艾司洛尔R-艾司洛尔：吸收方向的Papp是相应分泌方向

39、的1.3 2.2倍S-艾司洛尔：吸收和分泌方向的Papp无显著差异AAB6111 October 2022艾司洛尔转运的立体选择性A6215 October 2022艾司洛尔在Caco-2细胞中的分布AP侧：S-艾司洛尔含量大于R-对映体BL侧：S-艾司洛尔含量小于R-对映体艾司洛尔的总量在10 h的孵育过程中逐渐减小，尤其在6 10 h的阶段艾司洛尔结构中的酯键使其易被Caco-2细胞单层中表达的酯酶水解而代谢 艾司洛尔转运的立体选择性可能与其在 Caco-2细胞单层中的水解有着非常密切 的关系6211 October 2022艾司洛尔在Caco-2细胞6315 October 2022塞利

40、洛尔转运的立体选择性APBL方向：S-塞利洛尔 R-塞利洛尔，随着转运药物浓度的增加，转运速率有增大的趋势BLAP方向：低浓度时， S-塞利洛尔 R-塞利洛尔；当转运的药物浓度增大至960.0、2400.0 mol/L时，对映体间的转运差异消失塞利洛尔对映体具有明显的外排转运现象，在实验考察的浓度范围内，ER值介于9.0 2.2 之间 AB6311 October 2022塞利洛尔转运的立体选择性A6415 October 2022卡维地洛转运的立体选择性APBL方向：S-卡维地洛 R-卡维地洛BLAP方向：S-卡维地洛 R-卡维地洛具有明显的外排转运现象， S-卡维地洛的ER值明显小于相应的

41、R-对映体提示S-对映体受外排的影响程度小于R-对映体 AB6411 October 2022卡维地洛转运的立体选择性A6515 October 2022通过研究八个结构类似的芳氧丙醇胺类受体阻断剂在Caco-2细胞中的转运，发现药物的脂溶性与其在Caco-2细胞模型中透过性正相关。 艾司洛尔在细胞单层中的转运和水解代谢均存在立体选择性。塞利洛尔和卡维地洛的转运具有立体选择性的外排转运特性，该立体选择性可能与P-gp或其他外排转运蛋白的手性识别作用有关。6511 October 2022通过研究八个结构类似的芳氧6615 October 20222. DISTRIBUTIONDrugFree

42、Fraction Ratio (+/-) + -disopyramide0.27 0.390.7ibuprofen0.006 0.00391.5mexilitine0.283 0.1981.4methadone0.092 0.1240.7propoxyphene0.018 0.0181.0propranolol0.203 0.1761.2tocainide0.17 0.141.2verapamil0.064 0.110.6warfarin0.012 0.0091.36611 October 20222. DISTRIBUTI6715 October 2022Chiral Drugs Stere

43、oselectivelyBinding with HSA6711 October 2022Chiral Drugs 6815 October 2022Acid metabolitesesmololISGITC 衍生化-HPLC6811 October 2022Acid metaboli6915 October 2022The mean concentration of the enantiomers of esmolol and the acid metabolite vs. time in human plasma6911 October 2022The mean conc7015 Octo

44、ber 2022The binding of esmolol enantiomers to AGP.The bound fraction of esmolol enantiomers vs. concentration in 0.1% AGPScatchard plots for the binding of esmolol enantiomers in 0.1% AGP7011 October 2022The binding o7115 October 2022Protein-binding of propafenone enantiomers in human plasma（n=3)The

45、 bound fraction of esmolol enantiomers vs. concentration in plasma Scatchard plots for the binding of propafenone enantiomers in plasma7111 October 2022Protein-bindi7215 October 2022The binding constants of propafenone enantiomers and thermodynamic parameters in 0.1%AGP T（）K106 (L/ mol)H103（J/mol）S（

46、J/K）G103（J/mol）S377.659.90163.71-40.85276.73163.70-39.21R372.8110.28156.61-38.27272.46156.60-36.707211 October 2022The binding c7315 October 2022在治疗浓度范围内，安博律定和奎尼丁能将普罗帕酮从蛋白上置换下来，增加其游离浓度，对R-对映体的置换能力强于S-对映体，这与 S-对映体具有更高的蛋白亲和能力相一致 7311 October 2022在治疗浓度范围内，7415 October 2022rat , SRRabbit, S=R cow ,SR 74

47、11 October 2022rat , S1）。 9311 October 2022人肝CYP3A4转基因细胞9415 October 20220.5865mmol/L 0.0147mmol/L人肝CYP1A2转基因细胞人肝CYP3A4转基因细胞2。而以普罗帕酮单个对映体作为底物，对映体代谢均具有立体选择性，但高浓度时S 体代谢快于R 体，而低浓度时 R 体代谢快于S 体 9411 October 20220.5865mmol/L 9515 October 2022结果表明：普罗帕酮N-去丙基代谢途径具有浓度依赖性对映体选择性；高底物浓度时两对映体有相互作用，相互作用的结果导致立体选择性丧失。而低底物浓度时两对映体无相互作用或相互作用较弱，结果仍表现出R体代谢优先的立体选择性。R-普罗帕酮对S-普罗帕酮N-去丙基代谢有抑制作用。 意义：外消旋体药物中对映体之间的相互作用研究，将为合理使用手性药物、减少和