甲状腺机能亢进症培训课件

1、甲状腺机能亢进症2甲状腺机能亢进症3甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症（Hyperthyroidism) ：由于血循环中甲状腺激素过多造成以机体神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种综合症。甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因导致的甲状腺激素水平增高。4甲状腺机能亢进症引起甲状腺机能亢进的疾病Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）毒性结节性甲状腺肿毒性甲状腺腺瘤甲状腺炎（亚急性甲状腺炎、产后甲状腺炎）桥本甲状腺炎伴甲状腺毒症碘甲亢人为（外源性）甲状腺毒症新生儿甲亢垂体性甲亢（分泌TSH的垂体瘤）绒毛膜癌或葡萄胎（异位TSH综合症）卵巢甲状腺肿毒性甲状腺癌5甲状腺

2、机能亢进症甲亢最常见的病因Graves 病毒性结节性甲状腺肿毒性甲状腺腺瘤6甲状腺机能亢进症毒性弥漫性甲状腺肿1835年 Robert Graves首先描述；1840年 Von Basedow也独立报告了该病，在欧洲曾称为Basedow 病；包括高代谢、弥漫性甲状腺肿和突眼三大特点，部分患者也有胫前粘液性水肿；多见于女性，男：女 = 1：5-6；各年龄组均可发病，发病高峰为20 - 40岁7甲状腺机能亢进症GD 病因/发病机理（I）确切病因不明，一种自身免疫性疾病。抗原特异性抑制 T淋巴细胞缺陷：辅助性 T淋巴细胞和抑制 T淋巴细胞功能不平衡，辅助性T淋巴细胞不受抑制，刺激 B淋巴细胞分泌 T

3、RAb；TSH受体抗体 (TRAb)：甲状腺生长刺激免疫球蛋白 (TSI)，GD患者TRAb或TSI阳性率达 85 - 90%；甲状腺生长免疫球蛋白 (TGI)：促甲状腺生长；70%的GD患者 TGAb和TMAb阳性。8甲状腺机能亢进症GD 病因/发病机理（II）遗传易感性 Graves 病患者亲属中 10%-20%的人也发生该病，50%的人可检测出甲状腺自身抗体； 某些组织相溶性抗原与Graves病的发病显著相关：HLA-B8(高加索人)、 HLA-B35 (日本人)、 HLA-Bw46 (中国人)。9甲状腺机能亢进症Graves 病 病理学特点甲状腺上皮弥漫性增生；滤泡上皮细胞体积增大呈柱

4、状；上皮增生常形成皱折或乳头体；滤泡内无胶质，或胶质很少 ；间质中有散在的淋巴细胞和浆细胞，也有淋巴样滤泡形成。10甲状腺机能亢进症临床表现 心血管症状： 心慌、SBP 、心动过速； 神经肌肉症状：神经质、失眠、无力、细震颤； 消化道症状：消瘦、食欲亢进或减退、腹泻； 眼部症状：凝视、下视露白、突眼； 甲状腺弥漫性肿大； 粘液性水肿； 其他：怕热、皮肤温热、多汗。11甲状腺机能亢进症12甲状腺机能亢进症甲状腺肿的分度（WHO分度）0 度：望、触诊阴性I 度：甲状腺可以触及 I a：仅能触及 I b：除能触及，伸长颈部也能望及II 度：正常颈部位置可见甲状腺肿III 度：甲状腺达胸锁乳突肌13甲

5、状腺机能亢进症14甲状腺机能亢进症15甲状腺机能亢进症16甲状腺机能亢进症17甲状腺机能亢进症18甲状腺机能亢进症GD患者实验室检查甲状腺功能TGAb和TMAbTRH兴奋试验TRAb或TSI血常规肝功能、血清胆固醇钙、磷和碱性磷酸酶19甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进治疗方式药物（ATD）治疗甲状腺次全切除术碘治疗介入栓塞治疗20甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗须知抗甲状腺药物的分类、作用机制及其副作用；抗甲状腺药物治疗的优点和缺点；抗甲状腺药物治疗的指征和不适合抗甲状腺药物治疗的情况。21甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物的分类硫脲类：丙基硫氧嘧啶 甲基硫氧嘧啶咪唑类：他巴唑 甲亢平22甲状腺机能亢

6、进症抗甲状腺药物的作用机制抑制甲状腺过氧化物酶的活性：使碘离子不能氧化成为活性碘，阻止酪氨酸碘化；抑制酪氨酸的偶联：阻断甲状腺激素的合成；PTU 抑制外周 T4 向 T3 的转化23甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物的副作用粒细胞减少（包括粒细胞缺乏）；皮疹：局限性红斑、严重者可出现剥脱性皮炎；肝功能损害：胆汁郁积性黄疸 (他巴唑)、爆发性肝炎伴坏死；其他：关节痛、脱发、发热、头痛等；多血管炎：多见于服用 PTU、疗程长、年龄稍大的女性患者。24甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗的优点唯一不损害甲状腺及其周围组织的疗法，导致永久性甲状腺机能减退罕见；疗效肯定，对大多数病人有效；安全，严重毒副作用少见；

7、简便易行。25甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗的缺点疗程长，至少 18 月以上；可能导致严重的副作用如粒细胞缺乏；治疗顺应性较差；停药后复发率高（达 30% - 50%）。26甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗的指征青少年及儿童甲亢；病情较轻、甲状腺较小；甲亢合并妊娠；年迈、体弱或合并其他全身性疾病 不能耐受手术；甲状腺次全切术后复发不宜碘治疗；甲亢伴严重突眼者；术前准备或碘治疗的辅助用药。27甲状腺机能亢进症不适合抗甲状腺药物治疗的情况有严重的过敏反应或毒性反应病情严重难以获得持久缓解ATD 治疗后复发 2 次以上哺乳期患者难以坚持长期服药和随访28甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物的选择丙基硫氧嘧

8、啶：T 1/2 约为 1 h，能透过胎血屏障，也可由乳汁分泌；抑制外周 T4 向 T3 的转化；他巴唑： T 1/2 约为 5 h，能透过胎血屏障，也可由乳汁分泌。29甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗方案阻断 替代（Block - Replacement )方案：大剂量抗甲状腺药物 + 甲状腺素剂量调整（Dose titration）方案：包括控制阶段、减量阶段和维持阶段30甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗中若干问题上述两种方案有无优劣之分？是否需要联合应用甲状腺素？联合应用甲状腺素有何益处？疗程要多长？疗效如何？什么是最佳减药时间？维持期需多长时间？31甲状腺机能亢进症两种方案疗效的比较（I

9、）目的：随机分组治疗18个月，观察两种方案的疗效。方法：111名GD患者： 52 剂量调整方案 59 阻断 + 替代方案结果：(1) 两组患者缓解的平均时间分别为12月和11月 (2) 两组患者TSAb滴度降低的幅度相似 (3) 两组患者的复发率分别为43%和41%结论：两种治疗方案的治疗效果相似 美国甲状腺学会第71届年会报告 1998年9月16-20日32甲状腺机能亢进症两种方案疗效的比较（II） 方法：199名GD患者服用他巴唑18个月后停药 单独ATD组 联合用药组（他巴唑 + L -T4） 结果：平均随访27个月两组的复发率均为59% 结论：由于大剂量ATD可增加严重副作用的发 生，

10、难以认为联合用药的合理性。 J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:814 - 81833甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗中若干问题上述两种方案有无优劣之分？是否需要联合应用甲状腺素？联合应用甲状腺素有何益处？疗程要多长？疗效如何？什么是最佳减药时间？维持期需多长时间？34甲状腺机能亢进症联合应用甲状腺素的理由甲状腺肿明显伴内分泌眼病预防药物性甲减可能失访者35甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗中若干问题上述两种方案有无优劣之分？是否需要联合应用甲状腺素？联合应用甲状腺素有何益处？疗程要多长？疗效如何？什么是最佳减药时间？维持期需多长时间？36甲状腺机能亢进症前瞻性、随

11、机化研究长期ATD治疗效果方法： 甲亢平 A组 18月 62例 B组 42月 72例评价指标：2年时复发率和TPO-Ab阳性率、TSAb阳 性率和滴度结果：1. 两组复发率没有差异 (36% : 29%)； 2. 两组TPO-Ab阳性率没有差异(53% : 46%)； 3. B组 TSAb滴度明显低于A组 (18% : 42%)， 但两组TSAb阳性率没有差异 (27% : 18%)结论：ATD治疗超过18个月，停药后2年内并不能提 高缓解率和和改善免疫指标。 Clin Endocrinol 1999; 50:127-13237甲状腺机能亢进症抗甲状腺药物治疗中若干问题上述两种方案有无优劣之分

12、？是否需要联合应用甲状腺素？联合应用甲状腺素有何益处？疗程要多长？疗效如何？什么是最佳减药时间？维持期需多长时间？38甲状腺机能亢进症一般情况下，推荐ATD的疗程为18 - 24月 6片/日 2月 4片/日 2 - 3月 3片/日 3 - 4月 2片/日 4 - 6月 1片/日 6 - 8月减药的前提：甲状腺功能恢复或保持正常39甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进治疗方式药物（ATD）治疗碘治疗甲状腺次全切除术介入栓塞治疗40甲状腺机能亢进症放射性碘治疗历史1941年放射性碘首次作为治疗手段用于临床，所用的放射性核素是130碘；1943年放射性碘被单独使用治疗甲亢患者；1946年131碘始用于临床

13、治疗甲亢；1969年首次报告用125碘治疗甲亢；目前广泛用于临床的是131碘，应用 125碘治疗甲亢仅处于实验性阶段，尚未肯定125碘优于131碘。41甲状腺机能亢进症放射性碘治疗甲亢的机制甲状腺摄取并储存碘；GD患者甲状腺中131碘分布相当均匀；131碘发射两种射线：和射线 射线 0.5 - 2mm 90%以上 射线 10%以内滤泡的直径小于射线 的射程；甲状腺破坏的程度和速度取决于浓集在甲状腺内131碘的放射量。42甲状腺机能亢进症放射性碘治疗的禁忌症绝对禁忌症妊娠哺乳相对禁忌症儿童胸骨后甲状腺肿和/或巨大甲状腺内分泌性突眼 43甲状腺机能亢进症放射性碘的治疗适应症适用于禁忌症之外的所有情

14、况44甲状腺机能亢进症放射性碘治疗剂量的计算每克甲状腺组织 50 - 100 Ci 50 - 100 Ci 甲状腺估计重量131I剂量(Ci) = 甲状腺最高吸131I率（%）固定剂量法：5 mCi和 10 mCi45甲状腺机能亢进症放射性碘给药方法一般一次口服；如甲状腺肿大明显、症状严重而剂量较大时，可分次口服，即先服总剂量的1/2 - 2/3量，间隔5 - 7天后再服剩余量；服131I前应空腹，服131I后2小时方可进食；服131I后2周内禁用碘剂、溴剂和 ATD，但病情严重者3天后可考虑用ATD以减轻症状。46甲状腺机能亢进症放射性碘治疗甲亢的疗效70%的患者在3个月内甲状腺功能恢复正常

15、；70%的患者首次剂量可治愈，2次治疗90%的患者可以治愈；固定剂量：5 mCi的治愈率为70%， 10 mCi 为87%，15.3 mCi为93.8%；治疗剂量在5 - 10 mCi之间，每增加 1 mCi，治愈率平均增加3.4%；1年内50% - 60%甲状腺缩小，多发生在治疗后3个月内。47甲状腺机能亢进症放射性碘治疗的不良反应（I）早期毒性反应全身反应：消化道症状如厌食、恶心和呕吐甲亢症状加重：发生在治疗后 2周内，严重时可出现危象；局部反应：颈部痒、疼痛、压迫感和喉部不适；白细胞减低：发生于个别病例48甲状腺机能亢进症放射性碘治疗的不良反应（II）甲状腺功能减退：与治疗剂量有关，约2

16、0%的患者在治疗后第一年内发生；一年后粘液水肿的发生率不受131I剂量的影响，大约为每年2% - 3%；10年后甲减的发生率约为50%。15%的患者出现突病或突眼恶化，其中5%需要治疗。甲状旁腺功能减退或亢进致癌、白血病和致畸作用？49甲状腺机能亢进症放射性碘治疗的随访和处理治疗后3 - 4月内，每4 - 6周检测甲状腺功能，以判断是否有效；如甲状腺功能恢复正常，定期监测 TSH以及时发现甲状腺功能减退；早期亚临床甲减或甲减症状较轻时，应定期随访，不需积极治疗；症状明显者可给予替代治疗，但应在第一年末停药4 - 6周进行回访以排除暂时性甲减。50甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进治疗方式药物（AT

17、D）治疗碘治疗甲状腺次全切除术介入栓塞治疗51甲状腺机能亢进症52甲状腺机能亢进症甲状腺次全切除术的指征巨大甲状腺并有压迫症状结节性甲状腺肿伴甲亢胸骨后甲状腺肿伴甲亢中、重度甲亢，长期用药无 效或不愿坚持服药自主性高功能结节或腺瘤甲状腺冷结节并疑有癌变妊娠期甲亢药物不能有效控制53甲状腺机能亢进症甲状腺次全切除术的禁忌症伴有严重心、肝、肾疾病，一般情况差；妊娠期早期（前三个月）和晚期（后三 个月）；病情较轻和甲状腺肿大不明显。54甲状腺机能亢进症术前准备应用 ATD控制甲亢症状并使甲状腺功能恢复正常；手术前2周开始服用碘剂；服碘时甲状腺功能必须正常，服碘后继续应用ATD；单用碘剂准备疗效不可靠

18、，手术易诱发危象。55甲状腺机能亢进症甲状腺次全切除术的疗效甲状腺次全切除术治疗甲亢治愈率可高达90%，术后甲亢复发和甲减的发生较低；70年代甲减的发生率为 10%左右，近年国外报道甲减的发生率逐年增加，甚至高达 50%，但术后甲亢的复发率几乎为零；甲减多在术后的一年内发生，尤其是术后3个月内。甲亢的复发多在术后 1 - 5年内发生56甲状腺机能亢进症甲状腺次全切除术的并发症手术局部出血声音嘶哑：气管插管或喉返神经损伤术后低血钙或手足搐搦57甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进治疗方式药物（ATD）治疗碘治疗甲状腺次全切除术介入栓塞治疗58甲状腺机能亢进症介入栓塞治疗：应用于难治性 Graves病广

19、州中山医科大学一附院报道： 22例难治性 Graves病应用介入栓塞疗法，6 例在 2 - 3周后进行手术，临床治愈；另16例未行手术，14例均或治愈，仅有2例尚需小剂量的ATD治疗。随访 6 - 50月，甲状腺功能正常，体积明显缩小，无严重并发症。59甲状腺机能亢进症Graves病治疗意见调查结果（日本） 98.6 4.2% ATD 7.8 17.6% 次全切除 5.2 8.1% 碘治疗 65%认为甲亢应该治愈，即使可能会成为甲减； ATD治疗：没有固定的疗程和常规的治疗方案； 78%选用联合用药方案； 8%在停用ATD后继续给予 L-T4；日本患者对ATD的敏感性低于高加索患者，推 测可能

20、是碘摄入过多，建议限制碘的摄入。60甲状腺机能亢进症甲亢危象发病率 10%，死亡率 20 - 50%；发病机理尚未完全阐明 甲状腺激素水平增高的程度、速度； 组织对甲状腺激素的敏感性增加； 肾上腺素能神经系统的活性增加； 潜在的肾上腺皮质功能相对不足； 多发生在未治或治疗不充分的甲亢患者 存在诱因61甲状腺机能亢进症甲亢危象的临床表现甲亢症状的恶化发热，可高达 42 oC多汗，以后因脱水而皮肤干燥脉压差增大、心律失常、心衰和休克恶心、呕吐、腹痛、腹泻和黄疸(没有原因）焦虑、感觉迟钝、意识模糊、谵妄和昏迷62甲状腺机能亢进症甲亢危象的治疗甲状腺毒症的治疗支持疗法和对症治疗积极治疗和控制诱因63甲

21、状腺机能亢进症甲状腺毒症的治疗（I）大剂量的 ATD阻断激素的合成：PTU首选，首剂 600 mg，之后 200 mg 1/4 - 6 h;抑制激素的释放：Lugol 液首剂 30 - 60滴，之后5 -10滴/4 - 6 h；静滴碘化钠 1-3 g/日（1 g碘化钠溶于500 mL的液体中)；胺碘苯丙酸(造影剂)可抑制激素释放和 T4向T3转化；碳酸锂口服或静脉使用，首剂 300 mg 、之后 每6 h一次。64甲状腺机能亢进症甲状腺毒症的治疗（II）心得安：可降低周围组织对甲状腺激素-儿茶酚胺的反应，20 - 40 mg 1/ 6 h;有禁忌者可用利血平和胍乙啶代替，利血平 1 - 2 m

22、g 1/ 6 h；胍乙啶 1-2 mg /Kg/日，分次口服，使用过程中注意血压。血浆置换或透析疗法：用于上述常规治疗无效者。65甲状腺机能亢进症吸氧；镇静：首选苯巴比妥肌注；降温：物理降温为主，辅以药物；积极补充水、电解质和热卡，加强支持，注意补充维生素，尤其是 B族维生素；糖皮质激素：一般认为24 h内应给予 200 - 400 mg氢化可的松，也有人认为没有必要。支持疗法和对症治疗66甲状腺机能亢进症甲亢危象的治疗甲状腺毒症的治疗支持疗法和对症治疗积极治疗和控制诱因67甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病发病率：Graves病中 25 - 50%伴不同程度的眼病；Hashimoto甲状腺炎

23、2%伴有眼病；5%的眼病患者不伴明显的甲亢，称为甲状腺功能正常眼病。Marcocei 221例 Graves眼病 91.4 % 伴有甲亢 8.6 % 甲功正常 甲亢和眼病同时发生者 43 %，甲亢发病在前 44 %；大部分临床表现轻，中重度眼病 10% 单眼受累占 10 - 20 %。68甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病病理改变（II）结缔组织：大量炎细胞浸润、成纤维细胞增生、糖胺多糖（浸润的成纤维细和淋巴细胞分泌）沉积、组织水肿（继发于高浓度的糖胺多糖）；脂肪组织：其作用有争议 早期：曾有报告球后脂肪容量； 近年发现眶部脂肪量与突眼程度有密切关系（有报道发现明显突眼而无明显眼外肌肥大）；70

24、甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病发病机理（I）一种器官特异性自身免疫性疾病，有一定的遗传易感性，主要与细胞免疫有关。与GO有关的自身抗原：TSHR：主要存在于甲状腺滤泡细胞膜，也存在于球后成纤维细胞，是甲状腺和眼眶组织的共同抗原。 GO患者TSAb明显高于不伴GO的GD患者，活动性GO患者TSAb滴度较高，TSAb 与GO积分正相关，高滴度的TSAb可以预测GO的发生 (Thyroid, 2000)。眼肌膜抗原：G2s蛋白(55 KD)，在眼肌、甲状腺均有表达。 GO患者抗G2s抗体阳性率为53%(病程在3年以内)和70%(病程在3年以上) ，单纯GD患者为36%， 正常对照为16%，提示G2

25、s 抗体可能为GO的早期标志 (J Clin Endocrinol Metab, 2000)。 71甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病发病机理（II）甲状腺球蛋白(Tg)：球后组织中存在Tg，且与甲状腺素抗体有交叉反应，推测是通过淋巴管从甲状腺到球后。GO减压术患者的球后组织提取物中可检测出可溶性和膜结合Tg，正常人检测阴性。球后淋巴细胞产生自身抗体：将GO患者球后组织移植给联合免疫缺陷小鼠，发现大多数小鼠血浆中可检测出 TSAb，而非GO患者球后组织移植的小鼠则不能检测出TSAb (Endocrinol Metab Clin North Am, 2000 )。 72甲状腺机能亢进症甲状腺相关性

26、眼病发病机理（III）免疫调节蛋白：GO患者球后结缔组织中有 HLA-DR和 ICMA-I和热休克蛋白表达。细胞免疫：浸润球后的淋巴细胞大多为T细胞，具有 Th1样的细胞因子分泌谱，主要分泌 IL-1、IL-2、 IL-6、IFN- 和TNF-，IL-1和IFN- 是球后成纤维细胞产生糖胺多糖的强烈刺激因子，还可刺激细胞增殖。成纤维细胞：分布在球后结缔组织和眼肌膜中。可以表达 TSHR和 HLA-DR，分泌糖胺多糖和细胞因子，既是靶细胞、又是效应细胞。73甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病发病机理（总结） GD患者循环中针对甲状腺滤泡上皮细胞抗原的 T淋巴细胞，识别球后成纤维细胞或眼外肌细胞上的

27、抗原、浸润眶部，激活的T淋巴细胞与成纤维细和眼外肌细胞作用，释放 IL-1 ，TNF-和IFN- ，这些细胞因子刺激球后成纤维细胞或眼外肌细胞表达免疫调节蛋白如HLA-DR和 ICMA-I和热休克蛋白，增强眶部结缔组织的自身免疫反应，特别是细胞因子刺激成纤维细胞增殖，分泌大量糖胺多糖，导致球后糖胺多糖聚积，引起水肿。此外，TSAb和其他自身抗体作用于成纤维细胞或眼外肌细胞，最后导致结缔组织容量增加、眼外肌功能障碍等。74甲状腺机能亢进症Graves眼病的分级 分 级 定 义 0 无症状和体征 1 仅有体征，没有症状 2 软组织受累 3 眼球突出 4 眼外肌受累 5 角膜受累 6 视神经受累75甲状腺机能亢进症甲状腺相关性眼病的诊断伴有甲亢的眼病：甲状腺功能检查眼部表现早于甲亢全身表现的甲状腺眼病：甲状腺功能检查、T3抑制试验、TRH兴奋试验和 TRAb检测。甲功正常的甲状腺眼病：T3抑制试验：40-80 %活动性眼病患者抑制试验阴性；TRH兴奋试验： 30%-50%眼病患者无反应或低反应；甲状腺自身抗体阳性率较高(正常人为 10%-20%)，一般认为甲状腺抗体存在，结合T3抑制试验阴性就可确诊；TRAb的阳性率低于 50%，因此TRAb阴性不能排除 EGO。76甲状腺机能亢进症甲状腺