个体化药物治疗实践与展望课件

1、个体化药物治疗实践与展望河北医科大学第二医院药学部 张志清Practice and Prospect of Individual Medication药物有效率三环类抗抑郁药50-80 %5-HT1 抑制药55-80 %受体阻滞药65-85 %ACEI70-90 %HMG-CoA 还原酶抑制药70-90 %干扰素30-70 %抗恶性肿瘤药30-80 % 药物剂量（mg）呋塞米20 - 250 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 缬沙坦80 - 320维拉帕米80 - 480利血平0.125 -1 降压药的剂量范围各类药物

2、的有效率药物治疗的个体差异药物治疗的个体差异基因型药物反应个体差异年龄(老年、儿童、新生儿)性别身高、体重环境因素食物/ 吸烟 / 合并用药 合并症病程 器官功能药物治疗的个体差异吸收 - 慢 - 快受体 - 缺失 - 丰富代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速排泄 - 缓慢 - 正常药物治疗的个体差异个体化药物治疗Individual Medication，Personalized Medicine 为每位患者进行单独的检查和诊断，并根据患者个体情况制定针对性的治疗方案 首先利用基因组技术来获得病人的基因组信息，根据病人的遗传特性制定个性化治疗方案治疗药物浓度监测药物基因组学治疗药物

3、监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM），在药动学原理的指导下，应用分析技术测定患者治疗用药的血或其他体液浓度，拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，从而达到用药个体化。个体化药物治疗-TDM治疗药物监测药物分类个体化药物治疗-TDM个体化药物治疗-TDM个体化药物治疗-TDM抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, et al.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on

4、 the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-3382.刘焕龙，张志清，王淑梅，等.高效液相色谱法测定全血中环孢素A的浓度.河北医药，2012,34(20):3155-31563.何文娟，李敬轩，张志清，等.反相高效液相色谱法同时测定4种抗癫痫药物的血药浓度抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测万古霉素/去甲万古霉素静滴结束1-2小时后血中浓度为25-40g/mL，最低血药浓度不

5、要超过10g/mL，超过30g/mL可出现肾、听力损害等副作用不良反应抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测董维冲1，何文娟2，李芳婷1，万永占1，张志清1#.HPLC法测定人脑脊液中万古霉素和去甲万古霉素的浓度万古霉素/去甲万古霉素抗癫痫药物血药浓度监测游离药物浓度监测抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free dr

6、ug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338游离药物浓度与血浆药物总浓度不相关Fig.6 The correlation between free concentration and total concentration of VPA in twenty clinical plasma samples.抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Ji

7、ang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338血浆蛋白结合率与血浆药物总浓度不相关Fig.5 The relationship of protein binding ratio (PB) wit

8、h the total concentration of VPA in twenty clinical plasma samples.抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitori

9、ng. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-33820例丙戊酸钠临床血浆样本总浓度和游离浓度分析结果姓名 性别 年龄(岁) 总浓度(gmL-1) 游离浓度(gmL-1) 结合率(%) * 1935.3414.181 59.9 * 21799.8918.061 81.9 * 22180.7612.678 84.3 * 22099.3415.293 84.6 * 220104.314.243 86.3 * 220116.415.448 86.7 * 21669.958.337 88.1 * 16月36.483.847 89.5 * 12172.436.

10、325 91.3 * 11970.015.637 91.9 * 2631.082.358 92.4 * 22043.223.125 92.8 * 21365.314.198 93.6 * 27237.022.213 94.0 * 1143.42.112 95.1 * 2236.361.650 95.5 * 11962.151.878 97.0 * 1258.040.166 97.9 * 11347.50.624 98.7 * 11911.960.137 98.9 不同个体血浆蛋白结合率差异明显人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划 (human genome project,HGP

11、)识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列 药物基因组学遗传分析疾病遗传：疾病预测/诊断药物反应与差异罕见疾病: 因果基因常见复杂疾病： 易感基因对疾病的新的认识和未来医学干预最适药物反应药物代谢和作用基因药物安全性有效性的SNP谱基因组疾病基因组学（GWAS）药物基因组学（PGx）药物基因组学基因检测能给我们带来什么？药物基因组学CYP 450 主要存在于肝微粒体中, 它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系CYP 450酶系的基因主要有CYP1 ,CYP2 ,CYP3 三家族,有几种重要的P450 酶肝微粒体酶与药物代谢A: 老年人

12、用药经P450酶代谢比例B：P450酶的不同亚型2. The AAPS Journal 2006; 8 (1) Article 12 ().1. Geriatr Nurs. 2010 Sep-Oct;31(5):385-7.63%P450酶CYP3A4CYP2C9其它亚型CYP2C19肝微粒体酶与药物代谢氯吡格雷的个体化药物治疗前体药在肝脏中经氧化、水解生成活性代谢产物，才能在体内发挥药理作用肝脏转化主要通过细胞色素P450（CYP）调节，起主要调节作用的同工酶是CYP3A4和2B6，另外CYP2C19、1A、1A2也有一定的调节作用氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物CYP3A

13、4抑制剂与诱导剂的影响肝脏药物酶诱导剂和抑制剂CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比出血事件缺血事件有效CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性CYP2C19基因型的CYP2C19*2和CYP2C19*3为突变基因，氯吡格雷代谢能力降低，转化成活化型比例减少，抗血小板功能降低肝脏药物酶代谢途径：氯吡格雷 vs. PPICYP2C19：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升？在取得进一步信息之前，FDA推荐如下：对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎

14、评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。FDA早期通报推荐各国发布的药物基因组学相关规范时间机构文件内容2005；2011FDA药物基因组学数据报送新药开发行业指南新药申报时需提供药物基因学数据2005日本卫生劳动福利部Submission of Information to Regulatory Authorities for Preparation of Guidance for the Use of Pharmacogenomics in Clinical Trial

15、s药物研究机构应递送新药药物基因组学资料2008加拿大卫生机构GUIDANCE DOCUMENT: Submission ofPharmacogenomic Information药物开发机构应当向卫生部门递送药物、卫生器械的药物基因组学数据2010欧洲药监局Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products遗传药理学方法用于新药药代动力学研究，2012年正式生效温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）个体化药物治疗实践遗

16、传药理学主要国际组织成立时间组织名称工作内容特点2005国际遗传药理学研究网 (PGRN)推动药物基因组学在临床诊疗规范中的应用最早的国际组织2005遗传药理学与药物基因组学知识库PharmGKB为医生提供众多药物基因组学信息信息数据最大2009国际遗传药理学倡导组织(PGENI)推动将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策中 “比尔盖茨”基金规模最大：7大中心，104个国家，78%世界人口温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）个体化药物治疗实践FDA批准约70种药物说明书上标注“药物基因学”信息郭建曼，郭瑞臣等药学研究 2013,32(7):373-378个体化药物治疗实践

17、1受体基因突变药物剂量调整1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次， qd100%杂合子中度敏感性美托洛尔25mg/次，bid150%阿替洛尔50mg/次，qd150%比索洛尔5mg/次，qd150%突变纯合子低敏感性美托洛尔25mg/次，bid建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，qd建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，qd建议改用其他药物个体化药物治疗实践类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因体细胞突变厄洛替尼（特罗凯）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小细胞肺癌等血清、血浆、全血、石蜡、手术/穿刺样本等突变用药KRA

18、S野生用药帕尼单抗（维克替比）西妥昔（爱必妥）KRAS结直肠癌等野生用药BRAFPIK3CA伊马替尼（格列卫）C-kitPDGFRA胃肠道间质瘤等野生用药个体化药物治疗实践突变基因与化疗药物类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因多态性检测阿那曲唑（艾达、瑞斯意、瑞婷、瑞宁得）/来曲唑（芙瑞）CYP19A1乳腺癌等全血、血浆、血清、石蜡、手术/穿刺样本等突变用药显著（纯合/杂合）伊立替康（开普拓）UGT1大肠癌等野生型纯合子用药显著他莫昔芬（ 枸橼酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等野生纯合子用药显著5FU药物（5氟尿嘧啶等）MTHFR胃肠道乳腺癌等突变纯合用药显著DPD乳腺癌胃癌肠癌等野生纯

19、合用药显著卡铂（碳铂、卡波铂）顺铂（顺氯氨铂，顺式铂）奥沙利铂（乐沙定、奥正南、草铂等）ERCC1 肺癌胃癌肠癌等野生纯合用药显著GSTP1突变用药显著（纯合/杂合）XRCC1突变用药显著（纯合/杂合）突变基因与化疗药物个体化药物治疗实践肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测项目类别检测基因相关药物检测意义肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测GSTM1、GSTP1、MTHFR、XRCC1、XPD、XPG、ERCC1、TPMT、CYP 2E1、CYP2C9、ABCB1顺铂、草酸铂、奥沙利铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、6-硫鸟嘌呤，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、长春碱、FK506、依托泊苷1. GSTM1

20、突变型在紫杉醇和顺氯氨铂治疗后有较好的生存时间，降低急性粒系白血病治疗时的复发。 2. GSTP1突变型有利患者在化疗中的生存。3. MTHFR突变的白血病患儿对于MTX的毒副反应发生风险为未突变者的11.3倍。4. XRCC1突变型对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂不敏感。5. XPG突变者用草酸铂，客观缓解率低。6. ERCC1突变型对含有铂类药物化疗的敏感性高。个体化药物治疗实践药学部开展药物基因检测：20/89家名次医院名称基因检测品种1浙江大学医学院附属第一医院 3722北京大学第一医院403山东大学齐鲁医院364苏州大学附属第一医院 295华中科技大学同济医学院附属协和医院256首都医科大学

21、宣武医院237卫生部北京医院 228武汉大学人民医院209中日友好医院2010中山大学附属第一医院15数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”个体化药物治疗实践名次医院名称基因测定月均人次1中国医学科学院北京协和医院8442北京大学第一医院6233浙江大学医学院附属第一医院3324广东省人民医院2205四川省人民医院2206首都医科大学宣武医院1707重庆医科大学附属第一医院1518中南大学湘雅三医院1489哈尔滨医科大学附属第一医院14710中山大学附属第一医院145个体化药物治疗实践数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”药学部开展药物基因检测：20/89家排序研究

22、方向医院数1药物基因相关332药动/药效相关263临床药师培养及药学服务相关244新药及制剂研发相关185特定药物、特殊人群、特定病种相关186药学信息化相关177抗菌药物相关158治疗药物监测相关119循证药学、药品评价910药品管理相关5医院药学主要研究方向排序数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”个体化药物治疗实践计算剂量预测疗效制定个体化给药方案收集患者信息观察、回访临床药师药物相关基因型分析检测工程师技师药师的职业定位个体化药物治疗实践预估毒副作用Collins et al., Nature 4/24/03展望Collins et al., Nature 4/24/03展望我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：I carry a “faulty” gene, BRCA1, which sharply increases my risk of developing brea