生化16 细胞信息转导课件

1、细胞信号转导第 十 六 章概 述单细胞生物 直接作出反应多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时细胞信息传递方式（1）通过相邻细胞的直接接触（2）通过细胞分泌各种化学物质来调 节其他细胞的代谢和功能细胞信号转导(signal transduction) 细胞接受外界的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应的过程。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应 一、细胞间信

2、息物质 (extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。 化学性质* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰 岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、 肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如NO、CO等）（二） 内分泌激素又称内分泌信号(endocrine signal)特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞（膜或胞内受体）；大多数作用时间较长. 例如：胰岛素、肾上腺素、甲状腺素等按内分泌激素的化学组成分为：含氮激素： 肾上腺素、

3、甲状腺素、促甲状腺激素、 胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素： 性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位分为：胞内受体激素：甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素：除甲状腺素外其他的含氮激素 （三）神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal)特点：由神经元细胞分泌;通过突触间隙到达下一个神经细胞（膜受体）；作用时间较短.例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等其 他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。二、细胞内信息物质 (intracellular

4、 signal molecules) 第一信号物质经转导，刺激细胞内产生传递细胞调控信号的化学物质。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使(second messenger)第三信使(third messenger) 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信

5、使(second messenger)第 二 节 受 体（receptor）能与受体呈特异性结合的信息分子称为配体（ligand）。受体的定义是细胞膜上或细胞内能特异识别信息分子并与之结合，能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 1. 以受体效应分类一、受体分类 据激活受体的各受体激动剂的化学特性将受体分类：如：肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。2. 根据受体的亚细胞定位分类细胞膜受体：多为糖蛋白细胞内受体：DNA结合蛋白1. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七跨膜螺

6、旋受体/蛇形受体(serpentine receptor)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的Ser、Thr被磷酸化.1. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七跨膜螺旋受体/蛇形受体(serpentine receptor)矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化.受体结构的特点* 受体的N端可有不同的糖基化 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残 基，对维持受体的结构起到关键作用 * 胞内的第二和第三个环能与G蛋白相 偶联（？参见七版p381-383） G蛋白(guanylate binding protein)是一类

7、和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目 录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPcAMP2. 配体门控离子通道受体 即环状受体，主要受神经递质等信息物质调节，这类受体在神经冲动的快速传递中起作用。 当神经递质与这类受体结合，可使离子通道开启或关闭，从而改变膜的通透性。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体(阳离子通道) 3. 单跨膜螺旋受体 含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛

8、素样生长因子受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶耦联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目 录 自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸

9、残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞内膜受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC：苷酸环化酶结构域目 录（1） 受体的结构（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。高度可变区位于N端，具有转录活性DNA结合区含有锌指结构，与DNA结合激素结合区位于C端，结合激素、热激蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区含有核定位信号，引导受体进入细胞核核受体结构示意图目 录（2）相关配体类固醇激素、甲状腺素和维

10、甲酸等（3）功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。 三、受体作用的特点 高度特异性 高度亲和力 可饱和性 特定的作用模式可逆性配体浓度受体饱和度（）配体受体结合曲线 四、受体活性的调节磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用G蛋白的调节受体下调：受体的数目减少和（或）对配体 的结合能力降低与失敏受体上调：受体的数目增加和（或）对配体 的结合能力增强与敏感调节机制：第 三 节信息的转导途径 Signal Transduction Pathway一、膜受体介导的信息转导二、胞内受体介导的信息转导 一、膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋

11、白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子途径 TGF-途径 TGF-途径 1cAMP的生成与分解2cAMP的作用机制3PKA的作用 以靶细胞内cAMP浓度改变和激活PKA为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径（一）cAMP - 蛋白激酶途径组成：胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)胞外信号受体G蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化生物学效应1. cAMP 的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶

12、H2OMg2+胰高血糖素 肾上腺素促肾上腺皮质激素生长激素抑制素 胰岛素 抗血管紧张素II胰岛素茶碱cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC) 2. cAMP的作用机制 (Action mechanism of cAMP)cAMP的调节功能的一部分是通过cAMP依赖的蛋白激酶系统来实现的蛋白激酶有多种，受cAMP调控的蛋白激酶称为cAMP依赖的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase）又称为蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)R 调节

13、亚基 C 催化亚基目 录cAMP激活PKA3PKA的作用（1）对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。胰高血糖素和肾上腺素对糖原合成与分解的调节胰高血糖素、肾上腺素腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+cAMPATP蛋白激酶蛋白激酶+糖原合酶糖原合酶-P+磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶+磷酸化酶b磷酸化酶a+磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂+A激酶（活性）-抑制糖原合成促进糖原分解受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋

14、白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。（2）对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜结构基因细胞核PiPiPiPiDNA蛋白质1. Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径 (Ca2+-phospholipid dependent protein kinase)2. Ca2+-钙调蛋白依赖性途径 (Ca2+/Calmodulin dependent protein kinase)（二）Ca2+依赖性蛋白激

15、酶途径 由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油 (DAG)为第二信使的双信号传递途径。尚有 Ca2+参与。通过该途径作用的激素：促甲状腺激素释放激素；去甲肾上腺素；抗利尿激素；血管紧张肽等。1Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径配体受体PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白内质网酶或功能蛋白磷酸化生物学效应1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径组成:胞外信息分子，受体，G蛋白蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)磷脂酶C (phospholipase C, PLC)二脂酰甘油 (diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇 (inositol 1, 4, 5 triph

16、osphate, IP3 )(1) IP3 和DAG的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP+磷脂酶CG蛋白变构和磷脂酶C的激活作用-GTPH-GDPG蛋白IP3PIP2Ca2+Ca2+DAGR DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使胞浆内 Ca2+浓度升高IP3的调节功能： IP3通过控制Ca2+浓度，即通过IP3-Ca2+途径来调节代谢过程。DAG的调节功能： DAG通过调控蛋白激酶C (PKC)的活性，即DG-PKC途径来调节代谢过程。蛋白激酶C（Protein kinase C） 一种不依赖于cAMP的

17、蛋白激酶 ，但需要DAG、 Ca2+和磷脂酰丝氨酸 (PS)才具有活性。 对代谢的调节作用 活化的PKC通过对靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化，而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，而启动一系列生理、生化反应。(2) PKC的生理功能靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶 对基因表达的调节作用 PKC能使立早期基因的反式作用因子磷酸化，加速立早期基因的表达。 立早期基因表达的蛋白质（又称第三信使）受磷酸化修饰后，活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。PKC 对基因的早期活化和晚期活化目 录2. Ca2+钙调蛋白依赖性途径钙调蛋白(calmodulin, CaM) 分子中含有四个结构域

18、，每个都可结合一个Ca2+。 CaM构象发生变化，由无活性变为有活性，对靶酶的亲和力可提高数万倍组成： 受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶钙调蛋白（Calmodulin）的结构钙调蛋白（CaM）作用机理受Ca/CaM调节的酶 腺苷酸环化酶 肌球蛋白轻链激酶 磷酸化酶激酶 环核苷酸二酯酶 Ca2+, Mg2+-ATP酶（三）cGMP-蛋白激酶G途径胞外信息分子，受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)组成 GC以可溶性(二聚体)或膜结合(单体)形式存在。可溶性GC：脑、肺、肝与肾膜结合型GC：心血管组织细胞、小肠、精子、视网膜杆状细胞 心钠素可活化膜结合GC, 使细胞内cGMP浓度升高 NO, 硝普盐、硝酸甘油、亚硝酸钠和叠氮钠等可活化可溶性GC，并抑制磷酸二酯酶活性，从而使细胞内cGMP浓度升高。cGMP