染色体病(专升本)课件

1、人类染色体与染色体病1888，Waldeyer提出1923，Painter TS1956，Tjio(蒋有兴) & Levan1959，21三体、Turner、Klinefelter1968，Caspersson T80年代，FISH、显微切割、染色体涂染1952，徐道觉人类染色体一、人类染色体的特征和类型染色单体(chromatid)着丝粒(centromere)主缢痕(primary constriction)长臂(q) & 短臂(p)端粒(telomere)副缢痕(secondary constriction)随体(satellite)人类染色体近中着丝粒(1, 3, 16, 19, 20

2、)亚中央着丝粒(2, 4-12, 17, 18, X)近端着丝粒(13, 14, 15, 21, 22, Y)核型：一个体细胞中全部染色体所构成的图像。核型分析：将待测细胞的全部染色体按照Denver体制经配对、排列，进行识别和判定的分析过程，称核型分析(karyotype analysis)。人类的正常核型人类的正常核型Q显带：氮芥喹吖因(QM)G显带：胰酶Giemsa人类的正常核型显带核型分析C显带：着丝粒；副缢痕；Y染色体长臂远端人类的正常核型R显带：经处理的标本Giemsa 或吖啶橙Q显带：氮芥喹吖因(QM)G显带：胰酶Giemsa显带核型分析T显带：染色体末端结构异常人类的正常核型C

3、显带：着丝粒；副缢痕；Y染色体长臂R显带：经处理的标本Giemsa 或吖啶橙Q显带：氮芥喹吖因(QM)G显带：胰酶Giemsa显带核型分析N显带：AgNO3 Giemsa；NOR人类的正常核型T显带：染色体末端结构异常C显带：着丝粒；副缢痕；Y染色体长臂R显带：经处理的标本Giemsa 或吖啶橙Q显带：氮芥喹吖因(QM)G显带：胰酶Giemsa显带核型分析界标XpXq区带1 1 2 2 12345678Xq28人类的正常核型染色体显带核型命名人类的正常核型染色体高分辨显带核型人类的正常核型染色体高分辨显带核型命名人类细胞遗传学研究进展 分子细胞遗传学(molecular cytogenetic

4、s)是利用分子生物学的方法和手段，在微细胞遗传学(microcytogeneyics)基础上，从分子水平研究染色体的结构和畸变的遗传效应与疾病发生等问题的学科。X染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体FISHDNA纤维荧光原位杂交(DNA fiber-FISH)荧光原位杂交(FISH)人类细胞遗传学研究进展 DNA fiber-FISH3 cosmid from MHC locus3540 Kb/cosmid染色体涂染(Chromosome Painting)DNA纤维荧光原位杂交(DNA fiber-FISH)荧光原位杂交(FISH)人类细胞遗传学研究进展 Chromosome

5、PaintingChromosome Painting比较基因组杂交(CGH)染色体涂染(Chromosome Painting)DNA纤维荧光原位杂交(DNA fiber-FISH)荧光原位杂交(FISH)人类细胞遗传学研究进展 CGHCGH包括染色体数目异常和结构畸变两大类。 染色体畸变单倍体(haploid，n)：含有一个完整染色体组的精、卵细胞称单倍体。二倍体(diploid，2n)：含有两个染色体组的体细胞称二倍体。22+X, 22+Y44+XX, 44+XY染色体数目异常染色体数目异常体细胞染色体数目在二倍体基础上整组增加或减少，形成单倍体(n)和三倍体(3n)、四倍体(4n)，将

6、三倍体以上的细胞称为多倍体(polyploid)。整倍体(euploid)异常三倍体(triploid)：指由三个染色体组组成的 体细胞，即3n69染色体数目异常整倍体(euploid)异常三极纺锤丝(tripolar spindle)三倍体(triploid)：指由三个染色体组组成的 体细胞，即3n69染色体数目异常整倍体(euploid)异常三倍体(triploid)：指由三个染色体组组成的 体细胞，即3n69染色体数目异常整倍体(euploid)异常 双雄受精(diandry)：两个精子同时进入一个卵子受精。 双雌受精(digyny)：第二极体未排出。四倍体(tetraploid)：指由

7、四个染色体组组成 的体细胞，即4n92染色体数目异常整倍体(euploid)异常 核内复制(endoreduplication)核内复制双倍染色体四倍体(tetraploid)：指由四个染色体组组成 的体细胞，即4n92染色体数目异常整倍体(euploid)异常 核内复制(endoreduplication) 核内有丝分裂(endomitosis)染色体数目异常体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。非整倍体(aneuploid)异常亚二倍体(hypodiploid): 比二倍体减少1条或几条染色体的细胞。缺少某序号的染色体，称该号的单体型(monosomy

8、)。染色体数目异常体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。非整倍体(aneuploid)异常亚二倍体(hypodiploid)超二倍体(hyperdiploid)：比二倍体增加1条或几条染色体的细胞。其中增加1条某序号的染色体，称该号的三体型(trisomy)。三体型比单体型的症状轻性染色体三体型比常染色体三体型更有“耐受性”。染色体数目异常体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。非整倍体(aneuploid)异常亚二倍体(hypodiploid)超二倍体(hyperdiploid)多体型(polysomy)：某号染色体具

9、有4条或4条以上的细胞。染色体数目异常体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。非整倍体(aneuploid)异常亚二倍体(hypodiploid)超二倍体(hyperdiploid)主要是细胞分裂时的染色体不分离(non-disjunction)和染色体丢失(loss)。减数分裂不分离非整倍体形成机制减数分裂不分离在配子形成时进行的减数分裂过程中，由于某种原因发生同源染色体或二分体不分离，结果形成染色体数目异常的配子(n1或n1)，称减数分裂不分离(meiotic non-disjunction) 。减数分裂不分离2NNN1N12N12N12N12N1N1N

10、1N1N12N2N2N12N12NNNNNN1N1减数分裂不分离初级不分离：由正常二倍体的双亲在形成配子时发生的减数分裂不分离。次级不分离：由三体型的双亲在形成配子时发生减数分裂不分离的过程。减数分裂不分离2N+1N2N2N2N12N1NN1NNN1N1主要是细胞分裂时的染色体不分离(non-disjunction)和染色体丢失(loss)。减数分裂不分离有丝分裂不分离非整倍体形成机制发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，称有丝分裂不分离(mitotic non-disjunction)。有丝分裂不分离可形成嵌合体。有丝分裂不分离嵌合体(mosaic)：指体内同时存在两种或两

11、种以上染色体数目不同的细胞群的个体。嵌合体个体中各细胞系的类型和数量的比例，取决于发生染色体不分离的卵裂时间的早晚。2N2N2N2N2N2N12N12N2N12N147/45嵌合体46/47/45嵌合体有丝分裂不分离主要是细胞分裂时的染色体不分离(non-disjunction)和染色体丢失(loss)。减数分裂不分离有丝分裂不分离染色体丢失非整倍体形成机制染色体丢失染色体丢失(chromosome loss)是指细胞进行有丝分裂后期的过程中，某一染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引到细胞某一极参与新细胞核的形成；或某一染色单体行动迟缓，发生后期延迟(anaphase lag)，不能参与

12、新细胞核的形成，而滞留在细胞质中，最后分解、消失，导致该细胞因丢失一条染色体而形成亚二倍体。导致染色体结构畸变的基础是染色体发生断裂(breakage)及断裂后的重接(rejion)。染色体发生断裂后，未发生重接或未在原位发生重接，将引起染色体结构畸变，称为染色体重排(rearrangement) 。这样的染色体称重排染色体(rearrangement chromosome)。染色体结构畸变 缺失(deletion，del)末端缺失(terminal deletion)4q27 缺失(deletion，del)中间缺失(interstitial deletion)4q134q25臂内倒位(pa

13、racentric inversion)倒位(inversion，inv) 4q134q24臂间倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 4p144q21臂间倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 臂间倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 倒位环(inversion loop)倒位(inversion，inv) 倒位(inversion，inv) 倒位(inversion，inv) 倒位环(inversion loop)易位(translocation，t)

14、相互易位(reciprocal translocation)4q2520q12易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)ABCD四射体罗伯逊易位(robertsonian translocation) 易位(translocation，t)罗伯逊易位(robertsonian translocation)易位(translocation，t)环状

15、染色体(ring chromosome，r)2q312p21环状染色体(ring chromosome，r)2q312p21p21q31环状染色体(ring chromosome，r)环状染色体(ring chromosome，r)双着丝粒染色体(dicentric chromosome，dic) 6q2211p15等臂染色体(isochromosome，i)等臂染色体(isochromosome，i)染色体病染色体病(chromosomal disease)：又称染色体畸变综合征，指因染色体数目异常或结构畸变所导致的遗传性疾病。常染色体病性染色体病常染色体病先天愚形(Down综合征，21三体

16、综合征)常染色体病先天愚形(Down综合征，21三体综合征)主要临床特征严重智力低下生长迟缓枕骨扁平眼距宽，外眼角上斜小指有一指褶纹，通贯手男患无生育能力，女性偶有发病率：1/6001/800新生儿常染色体病先天愚形(Down综合征，21三体综合征)21三体型 92%, 47, XX(XY), 21主要源于卵母细胞在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子受精所致。常染色体病先天愚形(Down综合征，21三体综合征)21三体型 92%, 47, XX(XY), 21嵌合型 2.5%, 46/47易位型 5% 受累者核型：46, XX(XY), D, t(Dq21q)平衡易位携带者核型：45,

17、 XX(XY), D, 21, t (Dq21q)常染色体病Edwards综合征(18三体综合征)发病率：1/35001/8000新生儿主要临床特征智力低下生长发育障碍先天性心脏病(90)足内翻，摇椅形足底特殊握拳方式常染色体病Edwards综合征(18三体综合征)发病率：1/35001/8000新生儿常染色体病Patau综合征(13三体综合征)发病率：1/40001/1000新生儿主要临床特征严重智力低下生长发育迟缓存活率低，多死于婴儿期常染色体病猫叫综合征(5p综合征)发病率：1/50000新生儿主要临床特征满月状脸猫样哭声不同程度智力低下语言障碍X染色质(X-chromatin) 194

18、9年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(X染色质或Barr小体)。性染色质(sex chromatin)性染色质(sex chromatin)Lyon假说(1961)X染色体失活假说1. 雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。2. 失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。3. X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。性染色质(sex chromatin)由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿(dosage compensation)。剂量补偿性染色质(sex chromatin)正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现的一个强荧光小体。Y染色质(Y-chromatin)性染色体病Turner综合征(先天性卵巢发育不全综合征)发病率：1/25001/5000新生女婴核 型：45, X主要临床特征身材矮小，蹼颈(50)第二性征发育不良，乳距宽内生殖器发育异常无生育能力性染色体病Klinef