β-内酰胺类抗生素解析课件

1、-内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics2022/10/121-内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics2-内酰胺类抗生素（-lactams）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。一、 -内酰胺类抗生素的概述 2022/10/122-内酰胺类抗生素（-lactams）系指化学结构中具有临床上最常用的抗

2、菌药物包括：1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。一、 -内酰胺类抗生素的概述 2022/10/123临床上最常用的抗菌药物一、 -内酰胺类抗生素的概述 202青霉素类：6-氨基青霉烷酸头孢类：7-氨基头孢烯酸1、基本结构 -内酰胺环-内酰胺环，为抗菌活性之关键。2022/10/124青霉素类：6-氨基青霉烷酸头孢类：7-氨基头孢烯酸1、基本结青霉素类 窄谱青霉素类：青霉素G和青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林 广谱青霉素类：阿莫西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林 抗革兰氏阴性菌青霉素类：美西林2. 分类

3、2022/10/125青霉素类2. 分类 2022/10/95头孢菌素类 第一代头孢菌素类：头孢氨苄 第二代头孢菌素类：头孢克洛 第三代头孢菌素类：头孢克肟 第四代头孢菌素类：头孢匹罗2. 分类 2022/10/126头孢菌素类2. 分类 2022/10/96其他-内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类2. 分类 2022/10/127其他-内酰胺类2. 分类 2022/10/97抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。 其中，最重要的一种是转肽酶。激活细菌自溶酶

4、 细菌自溶 3. 抗菌作用机制 2022/10/128抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌3. 抗菌作用机制 2细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构2022/10/129细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。细菌的细胞结粘肽交叉联结 粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶-内酰胺环+ PBPS自溶酶活化 抑 制水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡2022/10/1210粘肽交叉联结 粘肽细胞壁转肽酶-内酰胺环+ PBP给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用2022/10/1211给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用2022/10/911抗菌特点：1. 对G作用强，对G作

5、用弱2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3. 对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性2022/10/1212抗菌特点：人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药2022细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了；目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。耐药机制2022/10/1213细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：耐药机制2产生水解酶-内酰胺酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶超广谱酶：水解第三

6、代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 细菌耐药机制2022/10/1214产生水解酶-内酰胺酶 牵制机制大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制” 2022/10/1215 牵制机制2022/10PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs2022/10/1216PBPs组成和功能发生变化2022/10/916

7、胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药2022/10/1217胞壁外膜通透性改变2022/10/917细胞壁外膜糖 肽细胞膜膜间隙2022/10/1218细胞壁外膜糖 肽细胞膜膜间隙2022/10/91自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶2022/10/1219自溶酶减少2022/10/919二、天然青霉素（PG）青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾

8、盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。2022/10/1220二、天然青霉素（PG）青霉素G（penicillin G），青霉素发现者、英国科学家弗莱明霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖 2022/10/1221青霉素发现者、英国科学家弗莱明霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩同（一）青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸

9、、不耐酶、窄谱2022/10/1222（一）青霉素 G（Penicillin G） 【药动学】 1. 囗服无效 (为什么？) 2. 肌注吸收迅速 3. 分布广，不易透过血脑屏障 ( 脑组织发炎时可以透过吗？) 4. 经肾小管排泌 5. 延长青霉素作用时间有哪些方法？2022/10/1223【药动学】 1. 囗服无效 (为什么？) 【抗菌作用】重点2022/10/1224 【抗菌作用】重点2022/10/【临床应用】敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓

10、膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病5. 预防感染性心内膜炎2022/10/1225【临床应用】敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 2【不良反应】重点1. 局部反应高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）局部肌肉疼痛，局部周围神经炎青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍2022/10/1226【不良反应】重点1. 局部反应2022/10/9262. 赫氏反应 用PG治疗梅毒

11、或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药 2022/10/12272. 赫氏反应 2022/10/9273. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）重点过敏性休克2022/10/12283. 过敏反应 主要不良反应 重点过敏性休克2022 表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常

12、等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症2022/10/1229 表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩过敏反应预防原则一问二试三观察四治疗过敏性休克抢救原则 争分夺秒2022/10/1230过敏反应预防原则2022/10/930 防治：重在预防详细询问病史，对青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有抢救药物和抢救设备的条件下使用；初次使用、用药间隔3天以上或更换批号者必须做皮肤敏感试验；注射液需现用现配注射青霉素后必须至少观察30分钟，无反应者方可离开；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌肉注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入

13、GC或抗组胺药。切记！2022/10/1231 防治：重在预防详细询问病史，对青霉素过敏 皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试；剂量： 10-20 IU/0.1ml部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min；阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁用青霉素2022/10/1232 皮试适应症：初、三、换青霉素皮试剂我国从1950年开始要求在注射青霉素前做皮试，所用试剂是苄青霉素（PG），但是因注射青霉素产生严重过敏反应的病例还时有发生，有些病人皮试结果阴性，但在用药过程中发生严重

14、过敏反应，甚至失去生命。由于应用PG做皮试不能检测全部的致敏物，也就不一定能正确地反映病人的潜在致敏状态，这可能是导致青霉素皮试结果不准确的原因之一。目前欧洲应用的皮试盒称为PENKIT，美国应用的为Pre-pen皮试盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素G和青霉素V变态反应的安全和迅速的方法。 2022/10/1233青霉素皮试剂我国从1950年开始要求在注射青霉素前做皮试，所 抢救停药；皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧

15、、使用呼吸机等。一定要及时!2022/10/1234 抢救一定要及时!2022/10/934【药物相互作用】与丙磺舒合用效能与氨基苷类合用协同，但不能混合静注与抑菌药合用效能不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用2022/10/1235【药物相互作用】2022/10/935耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同用于轻症感染耐酸青霉素（苯氧青霉素）2022/10/1236耐酸青霉素类苯氧青霉素类耐酸青霉素（苯氧青霉素）2022耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）2022/10/1237耐酶青霉素类 异唑类青霉素（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）氨基青霉素类（广谱青霉素类） 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点：耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。（三）广谱青霉素类2022/10/1238氨基青霉素类（广谱青霉素类）（三）广谱青霉素类2022/10抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和