基本内容和要求(安全性3)课件

1、第二节 基本内容和要求为了保证新药在临床应用的安全性，尽可能减少给患者带来的不利临床前安全性评价就必须提供尽可能多的实验资料，因此临床前安全件评价的内容也十分丰富，参照新药审评的基本要求，新药临床前安全性评价有以下基本内容，当然根据各类药及制剂的特点不同有所变动。基本内容(1)全身性用药小鼠或(和)大鼠及狗的急件毒性试验；(2)全身性用药大鼠或(和)狗及猴的长期毒件试验；(3)皮肤用药的急性毒性试验；(4)皮肤用药的长期毒性试验；(5)毒物代谢动力学基本内容(6)皮肤用药的刺激性试验；(7)皮肤用药的过敏试验；(8)眼用药的刺激性试验；(9)滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验；(10)滴鼻剂和吸入剂

2、的刺激性试验；基本内容(11)直肠、阴道用药的急性毒性试验；(12)直肠、阴道用药的刺激性试验；(13)直肠、阴道用药的长期毒性试验；基本内容(14)遗传毒性试验；(15)生殖毒性试验；(16)致癌试验；(17)药物依赖性试验；(18)抗生育药的毒性试验；二 基本要求 临床前安全性评价对预测临床用药的安全性意义重大，一个优良的临床前安全性评价最终应能回答下列问题： 1. 找出毒性剂量不仅要测出急性毒性的LD50使我们粗浅了解该药单次给药的毒性剂量，还要了解连续长期给药产生毒性的剂量。 3. 发现毒性反应通过动物的毒性反应症状为临床用药的安全性监护提供依据，预防毒副反应的发生，一旦发生可及时采取

3、急救措施。 4毒性靶器官的早找毒理学研究的重要内容之一就是能找到毒性靶器官，不仅对药物毒性防治提供依据，还有可能为开发新药提供线索。 5，毒性的可逆与否动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，一般来讲、可逆件毒性反应不影响新药审批，如有不可逆性损伤，则般不会批准上临床。必须具备的基本要求：(1)课题负责人必须是有扎实的基础理论知识(尤其是药理毒理学知识)和丰富的实践经验，并熟悉新药审批办法的有关规定，尤其是对临床前药理、毒理学的有关规定。必须具备的基本要求： (2)试验者应经过专门训练，技术熟练、操作准确、结果可靠。试验者应在实验记录上签字。(4)动物应符合国家科委规定的等级动物要求，般用正常成年

4、动物，必要时可用特定年龄、性别的动物和特定的模型动物。必须具备的基本要求：(5)实验仪器、设备应符合要求，写明厂家、规格，要能保持正常工作，并由专人定期校验，误差在允许范围内。必须具备的基本要求：(6)实验设计应遵循科学研究的基本规律，按随机、对照和重复的原则进行设计。必须具备的基本要求：(7)实验记录要求客观采用的仪器记录，且做到表格化，观察指标、记录时间、评判标准等也应通过预试事先制订。必须具备的基本要求：(7) 多人参加记录时，应事先训练，统一掌握标准、遇有未预见的现象时，应及时记录。实验中发现差错后应立即在记录中写明情况。原始记录至少要保存到药品上市后2年。必须具备的基本要求：(8)实

5、验结果应经统计学处理。结合客观实际恰当下结论。必须具备的基本要求：第三节 评价程序而且还涉及许多基础学科，如化学、生物学、病理学、药理学、药代动力学、生理学、生物化学、免疫学、分子生物学、药剂学和临床医学等。涉及如此多学科的评价工作必须有多学科的单位和人员参加，是一个复杂的系统工程，需要进行系统的文献查考、周密的实验设计，认真负责的具体操作，还要有严密的有条不紊的组织管理。由于新药千差万别，毒理学指导原则毕竟是一个粗线条的框框，是原则而不足细目，不可能拿出一个完全适用于所有新药的毒性评价程序，只能是一个基个上适用于大多数药物的大致操作程序。一般认为，新药临床前安全性评价可分三步。第一步：急性毒

6、性实验。此时应详细观察毒性反应的发生时间、达峰时间、消失时间、毒性反应的临床症状及恢复程度，必要时还应进行性别分别试验，结合LD50/ED50系列比值，分析比较（指同结构类型或作用性质的药物），决定是否进入下一步研究。第二步：长期毒性试验。在新药工艺稳定、质量可靠、药放肯定的前提下，要进行长期毒性试验。在开始前应进行一次科学论证，分析上与不上的利与弊，综合各虑，客观分析、最终决定。因为这一步是毒理学评价中耗时最长，耗资最多，风险最大，困难也最大的评价过程，务必谨慎。第三步：遗传毒理、生殖毒理和致癌试验及制剂的其它安全性评价。这一步的前二项有时也可在第二步基本完成时进行，以便缩短研究周期，后二项则应在第二步结束，并经论证后才能进行，因为有相当数量新药不一定要做致癌试验，国外有的是与I期临床同步进行。第三步：遗传毒理、生殖毒理和致癌试验及制剂的其它安全性评价。总之、过早进行第二、三步，有可能造成很大损失，新药可因药效不可靠或受其他各种因素影响而不能进行中试生产，当然就得刹车，不能犹豫，以免造成更大损失。过迟上，则影响整个新药开发周期。尤其是在市场竞争激烈时，时间就是金钱，早日批准投产，获利将有天壤之别。总之，新药临床前安全性评价是新药评价链中的重要一环，什么时候上，什么时候不宜上，哪些内容可以免去，都得慎重考虑。太早不好，太晚又不行，没有一个详细的标准模式。只能在总