慢性丙肝的RGT个体化治疗策略课件

1、慢性丙肝的RGT个体化治疗策略施光峰 教授慢性丙肝的RGT个体化治疗策略施光峰 教授丙肝治疗的发展历程2008SVR (%)1361010203040506070干扰素 48 周1998 年1派罗欣+利巴韦林2002 年7,8派罗欣+利巴韦林2006年980731. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998:1426-1432. 3. Lindsay K et al., Hepatology. 2001:395-403.4. 徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004

2、; 22: 221. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001:958-965. 6. Berak et al, EASL 2007,1st poster.7. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 9. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 567派罗欣单药每周一次2004 年442志存高远，飞跃巅峰丙肝治疗的发展历程2008SVR (%)1361010203目前标准疗程是根据基因型分为4

3、8或24周HCV 基因型HCV-基因1型定量HCV RNA检测HCV-2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林10001200 mg/天第12周定量HCV RNA检测下降2 log停药或对治疗重新评估下降2 log 或 HCV RNA ()治疗48周目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV 基因型HCV新的治疗观念治疗中的应答预测工具基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗新的治疗观念治疗中的应答预测

4、工具基因型是最重要的预测指标基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 5002. Roche data on file020406080100120140160180基因型 (1型 vs 非1型)治疗前病毒载量年龄ALT值组织学种族 体重800 vs 1000 或 1200 mg 利巴韦林 美国人 vs 非美国人性别 Wald Chi-square接受派罗欣治疗的病人基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1. Lee S, etEVR是获得SVR的最重要预测因子86%(n=390) 65%(n=253)SVR14%(n=63)

5、3%(n=2) 所有病人(n=453) NPV=97%EVR是否EVR = HCV RNA低于检测限或下降 2 log10 NPV = 阴性预测值Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975派罗欣180 g/周 + 利巴韦林 10001200 mg/天EVR是获得SVR的最重要预测因子86%65%SVR14%3020406080100SVR (%)87%52%n=120n=82RVR是一个有价值的预测因素Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425RVR = 4周时HCV RNA 50 IU/mL派罗欣180 g/

6、周 + 利巴韦林 10001200 mg/天; 所有基因型患者4周：HCV RNA 50 IU/mL4周： HCV RNA 下降2 log1030507090020406080100SVR (%)87%52%n=120丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合适的疗程新的治疗药物治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）在临床试验和日常实践中，派罗欣联合利巴韦林获得了极好的SVR丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合适的疗程新的治疗药物治疗中治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR* (super responders)4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*CompleteE

7、VR 4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴partial/slowEVR12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR12周时，HCV RNA 下降2 log10 值 EVR 12周时，HCV RNA 转阴 或者相对于治疗前基线值下降 2 log10 值 * RVR = rapid virological response* EVR = early virological response治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR* (su治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR* 4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL)

8、EVR*cEVR （完全EVR）4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR （部分EVR）12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR12周时，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = rapid virological response* EVR = early virological response治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR* 4周时，H不同的病毒学反应模式 HCV RNA下降值 (IU/mL)EOTRSVR72448治疗时间（周）012HCV RNA阴性 (2 log

9、10RVR = 在4周时HCV RNA达到阴性cEVR =在12周时HCV RNA达到阴性pEVR =在12周时HCV RNA仍旧可检测，但是下降 2 log10 24RVR = 快速病毒学应答；cEVR = 完全早期病毒学应答；pEVR =部分早期病毒学应答不同的病毒学反应模式 HCV RNA下降值 (IU/mL)E病毒载量的下降速度与SVR有关固定疗程检测限 10 IU/mLlog HCV RNA时间 复发SVR01234567检测限 50 IU/mLHCV RNA阴性HCV RNA阴性病毒载量的下降速度与SVR有关固定疗程检测限 10 IU基因1型患者12周HCVRNA转阴(RVR和cE

10、VR)都可以达到很高的SVR率Data from Studies 801 and 942. Roche data on file RVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)No EVR:20%(111/569)SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111)SVR: 27% (34/128)SVR: 68% (162/240) 50 IU/mL 在4周时(RVR) 50 IU/mL在12周时, 但是下降 2.0 log 值 (pEVR)HCV RNA 病毒学应答:50 IU/mL在12周时, 而且下降2.0 log (no

11、 EVR)派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林1000/1200 mg/天，治疗48周基因1型患者12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可若获得RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/daySVR (%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mean=80%1008060402006876684739183RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 n=PEGASYS 180 g/wk plus riba

12、virin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroen

13、terology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605若获得RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91)若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达7765675877527376Mean=67%SVR (%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*Complete EVR = detectable HCV RNA at we

14、ek 4 but HCV RNA 50 IU/mL at week 12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/day1223456PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S,

15、et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达776567587基因2/3型患者EVR不是病毒学应答有

16、效的预测因子未达到EVR: 3%EVR: 97%ACCELERATE研究；派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340EVR = HCV RNA阴性或下降2 log10 基因2/3型患者EVR不是病毒学应答有效的预测因子未达到E基因2/3型患者RVR是患者获得SVR的有效预测因子派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周SVR: 90% (370/410)RVR, HVL: 42%No RVR: 34%RVR, LVL:24%SVR: 49% (105/21

17、5)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) ACCELERATE and 942. Roche data on file 治疗4周时50 IU/mL (RVR) and LVL (800 000 IU/mL)治疗4周时800 000 IU/mL) 治疗4周时50 IU/mL (No RVR)HCV RNA应答:LVL = 低病毒载量; HVL = 高病毒载量基因2/3型患者RVR是患者获得SVR的有效预测因子派罗欣未来的医学需求：基因1型12周HCV RNA未转阴的患者病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答, pEVR)可能需要接受加强治疗pEVR22%No

18、 EVR20%SVR: 5%SVR: 27%延长治疗疗程1、加大剂量2、新化合物未来的医学需求：基因1型12周HCV RNA未转阴的患者病在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顾性分析 3项研究观察了派罗欣 + 利巴韦林 48周Vs72周疗程的治疗13病例数: 1338 CHC patients, 95% G1其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林 800mg/天1,21项研究使用了标准剂量的利巴韦林 10001200 mg/天31. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 1

19、31: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 cEVR = no RVR, 2 log 在12周时的病毒学应答在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案研究: TeraVIC三个研究的试验设计 12 48 724 0Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNRWeekBerg et al.G1 o

20、nlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomization1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390三个研究的试验设计 12 48 724 0Ferenci 三个研究中获得完全EVR和部分EVR的患者比例研究名称完全EVR n(%)部分EVR

21、 n(%)Berg et al.1 166/455 (36%)92/455 (20%)TeraVic-42132/326 (40%)56/326 (17%)Ferenci et al.*106/184 (58%)41/184 (22%)Complete EVR = no RVR but HCV RNA 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mLSnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196基因

22、1型患者取得pEVR者延长疗程能提高SVR率SVR (%)16%44%0102030405060708090100n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天33%46%Berg et al. RBV 800 mg/天52%69%Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天48周72周p EVR = 未达到RVR，在治疗12周时，HCV RNA* 90% and 88% of patients in 48 and 72-week groups infected with genotype 1, respectively Incl

23、udes small number (10%) of G4 patients48 weeks32%18%Ferenci et al.RBV 1000/1200 mg/daySVR (%)010203040506070809010072 weeks n= 170 154 101 99 85 62 29%21%Berg et al. RBV 800 mg/day48%26%TeraVic-4* RBV 800 mg/daySnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196基因1型患者取得pEVR者延长疗程能降低复发率* 90% and 88% o

24、f patients in 4在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加利巴韦林的剂量增加派罗欣的剂量派罗欣 270 g/周治疗48周派罗欣 360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣 180g/周治疗，共计48周在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加利巴韦Randomization 2:1:1:2 (n=950) Study WeekPEGASYS 180 gFollow-up04824961236607284Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180 gplus RBV*Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180

25、gPEGASYS 180 gFollow-upplus RBV*REPEAT 研究设计*RBV dose: 1000/1200 mg/day聚乙二醇-2b联合治疗无应答的丙肝患者使用派罗欣联合利巴韦林再治疗的研究Randomization 2:1:1:2 Study We增加剂量在聚乙二醇干扰素-2b (12KD)治疗无效的病人中获得较高EVR率派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林 (n=469)派罗欣 360 g/wk +利巴韦林 (n=473)病毒学应答 (%)病毒载量下降2log104562p0.0001010203040506070HCV RNA 600 IU/mL2542p85kg2

26、83236470%10%20%30%40%50%60%70未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案潜在的抗病毒药物靶点抗病毒药物靶点NS4ACE1E2/NS1NS2NS3NS5ANS5BNS4B53RNA结合位点病毒外壳糖蛋白信号肽丝氨酸蛋白酶/解旋酶RNA依赖的RNA多聚酶内核糖体进入位点T54R155A156D168V36V170VX-950; SCH 503034VX-950; BILN2061VX-950; SCH 503034; BILN2061BILN2061VX-950SCH 503034S96N142S282C316M414M419P495T423R1479 (R1626)NM2

27、83HCV-796Non-nucleosides未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案潜在的抗病毒药物靶点抗新化合物单药治疗引起耐药的报道1235674BaselineEOD14 daysFollow-up710 dayspost-dosingLong-termfollow-up37 monthspost-dosingMedian log HCV RNAVX-950 给药期给药后观察IC50 foldchangeWTWT1553636WT1555436/155156155361555436/155WT长期随访V36M/A/LR155K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/1561

28、471246466781WTKieffer T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 12 EOD = end of dosingTime (days)新化合物单药治疗引起耐药的报道1235674Baseline派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变 (log10)治疗天数5101535610042仅使用派罗欣 (n=4)单用750mg VX-950 TID (n=8)派罗欣 +VX-950 750 mg TID (n=8)有6 至 8 名患者在14天内检测不到HCV RNA水平未接受治疗的基因型 1患者Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升HPeg-IFN-2b (12KD)联合SCH 503034的抗病毒波动曲线Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201Treatment dayPegylated interferon alfa-2b (12KD) alone (n=22)Pegylated interferon alfa-2b