房颤双重抗血小板治疗预防卒中的新契机-课件

1、卒中风险评估和分层防治论坛北京国际会议中心 2-ABC号会议厅2009年6月20日下午卒中风险评估和分层防治论坛北京国际会议中心 2-ABC号房颤双重抗血小板治疗预防卒中的新契机ACTIVE A的启示复旦大学附属华山医院神经内科中国卒中培训中心（上海）上海市神经内科医疗质量控制中心房颤双重抗血小板治疗预防卒中的新契机ACTIVE A的启示房颤与卒中的发生房颤(AF)是最常见的心律失常11%的人口受累，特别是老年患者普通人群的患病率随着时间的推移而升高75岁以上的患者：患病率 10% 房颤升高卒中风险达5倍2与安慰剂相比，调整剂量华法林降低卒中风险可达64%，然而OAC治疗比较复杂3对死亡率或血

2、管性死亡没有影响ASA与安慰剂相比，可以降低AF患者的卒中风险达22%3氯吡格雷加ASA可以作为不能使用OAC的AF患者的替代治疗*1 Go et al. JAMA 2019;285:237023752 Wolf et al. Stroke 1991;22:9839883 Hart R et al. Ann Intern Med 2019;146:857 4 van Walraven C et al. JAMA 2019;288:24412448*ASA is recommended for patients at low risk of stroke（ACC/AHA/ESC Guidelin

3、es. Circulation 2019;114;257354）房颤与卒中的发生房颤(AF)是最常见的心律失常11 Go e不同国家的房颤患病率Singh BN. Eur Heart J. 2019;10:H2-H3.USA 3,000,000patients with NVAFTriple or quadruple number of patients for 2050W EUROPE 4,500,000patients with NVAFCHINA 8,000,000patients with NVAFJAPAN 1,500,000patients with NVAFNVAF= 非瓣膜性房

4、颤 不同国家的房颤患病率Singh BN. Eur Heart 房颤患者卒中危险分层CHADS2=cardiac failure, hypertension, age, diabetes, and stroke（doubled）Risk factorsScoreC近期心衰史 CHF1H高血压病史 HP1A 75岁 AGE 1D糖尿病 DM1S2脑卒中/TIA史 Stroke2Relationship between CHADS2 score and annual risk of stroke1CHADS2 score年卒中率CHADS 2 计分（NVAF）Hersi A, Wyse DG. M

5、anagement of atrial fibrillation. Curr Probl Cardiol. 2019;30(4):175233. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. JAMA. 2019;285(22):28642870.房颤患者卒中危险分层CHADS2=cardiac failu房颤相关性缺血性脑卒中的危害Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2019;22:118-123. Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was

6、2.23（95% CI, 1.87-2.59; p0.0005）p 3.5Patients 65 years of age with “lone AF” (without other risk factors) are at low risk, whereas patients older than 65 years are at a higher risk for embolic strokeAnticoagulation can be safe and effective in older individuals1, 2 Atrial fibrillation (AF)1: Rash A

7、et al.: Age Ageing (2019) 36:151-1562: Mant J et al.: Lancet (2019) 370:493-503Background Atrial fibrillation维生素K拮抗剂用于房颤与阿司匹林相比，减少卒中达38%推荐用于高危房颤患者在西方国家仅有40-50%的理想患者可以接受VKA1出血风险增加作用开始/停止慢，治疗窗窄为了调整剂量而需要监测及追踪饮食限制药物相互作用Haas.J Thromb Thrombolysis. Feb 2019/p52/table 1维生素K拮抗剂用于房颤与阿司匹林相比，减少卒中达38%Haa中国AF患者抗

8、凝治疗的现状胡大一等。中华内科杂志，2019；孙艺红等。中华内科杂志，2019；43：258-260中国AF患者抗凝治疗的现状胡大一等。中华内科杂志，2019；抗血小板治疗用于AF患者房颤患者的血小板聚集活性常升高指南推荐阿司匹林减少房颤患者的卒中达22%，只推荐用于不能服用华法林或脑卒中低危患者循证挑战有无优于阿司匹林的抗血栓治疗的选择？氯吡格雷加阿司匹林可以更好地抑制血小板活性氯吡格雷加阿司匹林可以减少ACS的缺血性事件复发Am Heart J 2019；151：118793抗血小板治疗用于AF患者房颤患者的血小板聚集活性常升高Am ACTIVE研究的设计与流程确诊AF + 1风险因素：年

9、龄75，高血压，曾患卒中/TIALVEF45，PAD年龄5574 + CAD或糖尿病不适合OAC 的AF患者6707 pts7554 pts9018 ptsAm Heart J 2019；151：118793ACTIVE研究的设计与流程确诊AF + 1风险因素：不适ACTIVE W 研究在AF患者（如能够或者愿意使用OAC），OAC与氯吡咯雷加ASA相比，OAC显著降低血管事件优于抗血小板联合治疗ACTIVE W： a randomized controlled trial. Lancet 2019; 367：1903-1912.ACTIVE W 研究在AF患者（如能够或者愿意使用OAC）AC

10、TIVE A 研究结果评价房颤高危患者不适合口服维生素 K拮抗剂(华法林)时，氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性氯吡格雷和阿司匹林联合应用极具临床价值MATCHCHARISMAACTIVE WACTIVE A 研究结果评价房颤高危患者不适合口服维生素 ACTIVE A入组情况的因素总体 氯吡格雷 + ASAASA出血的特殊风险1731（23%）870（23%）861（23%）医生评估患者不适合OAC治疗3757（50%）1871（50%）1886（50%）患者不想使用OAC1964（26%）969（26%）995（27%）The ACTIVE Investigators N Engl J

11、Med 2009;360ACTIVE A入组情况的因素总体 氯吡格雷 + ASAAS研究总结样本量计算：8%的年事件发生率和1600次一级终点事件一级终点：首次发生严重血管事件 （卒中、MI、非中枢神经系统栓塞或血管性死亡）二级终点： 卒中、总死亡、大出血首名患者入组： 2019年6月15日最后一名患者入组： 2019年5月3日最后一次访视：2019年11月4年间的永久性停药率为39%（C+A） 37%（A）患者随访长达4年（平均随访3.6年）ACTIVE研究是在AF患者开展的据报告最大型的试验，入组了14,000多名患者，ACTIVE A是最长期的氯吡格雷试验，也是至今据报告最长期的AF患者

12、试验The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360研究总结样本量计算：8%的年事件发生率和1600次一级终点氯吡格雷 + ASAASA心衰病史1240（33%）1256（33%）高血压病史3217（85%）3210（85%）平均年龄（岁）71 +/- 10.271 +/- 10.2糖尿病病史734（20%）728（19%）卒中/TIA病史499（13%）493（13%）MI病史525（14%）553（15%）CAD病史267（7%）316（8%）周围动脉病105（3%）114（3%）CHADS2评分（均数，SD）2.0（1.1）2.0（1.1）卒中

13、的风险因素The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷 + ASAASA心衰病史1240（33%）1256氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事件相对风险The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360924（7.6%/年）832（6.8%/年）安慰剂 + 累积危险率0.00.10.20.30.401234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98） p=0.01 3772345631802522117937823426310324601156高危患者数AS

14、AC+A年一级终点：卒中，MI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事在卒中方面的获益最大氯吡格雷加ASA显著减少所有卒中达28%的相对风险408(3.3%/年）296(2.4%/年）安慰剂 + 累积危险率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.72（0.62-0.83） p0.001 3772349132292570120337823458315525171186高危患者数ASAC+A年The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360在卒中方面的获益最大氯吡格雷加

15、ASA显著减少所有卒中达28%一级和二级终点The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷加ASA （N=3772） ASA (N=3782）氯吡格雷加ASA比ASA 事件数 每100患者年发生率 事件数 每100患者年发生率 相对风险 95% 可信区间 P-值一级结局指标（卒中，MI, 非-CNS 系统性栓塞或血管性死亡） 832 6.8 924 7.6 0.89 0.81-0.98 0.01 卒中 合计 缺血性 出血性 原因不明 致命性 296 235 30 41 70 2.4 1.9 0.2 0.3 0.5 408 343 22 51

16、 93 3.3 2.8 0.2 0.40.7 0.72 0.68 1.37 0.81 0.75 0.62-0.83 0.57-0.80 0.79-2.37 0.54-1.22 0.55-1.03 0.001 卒中 非致残性- 致残性/致命性 107 198 0.9 1.6 153 267 1.2 2.1 0.70 0.74 0.54-0.89 0.62-0.89 0.004 0.001 MI 90 0.7 115 0.9 0.78 0.59-1.03 0.077 -非CNS性系统性栓塞 54 0.4 56 0.4 0.96 0.66-1.40 0.84 血管性死亡 600 4.7 599 4.

17、7 1.00 0.89-1.12 0.97 总死亡 825 6.4 841 6.6 0.98 0.89-1.08 0.69 一级和二级终点The ACTIVE Investigator结局氯吡格雷 + ASAASA氯吡格雷 + ASA比ASANrate/ yNrate/ yRR95% CIP-value所有卒中2962.44083.30.720.62-0.830.001缺血性（所有）2351.93432.80.680.57-0.800.001出血性300.2220.21.370.79-2.37类型不确定410.3510.40.810.54-1.22致命性700.5930.70.750.55-1

18、.03出血性卒中的升高无统计学显著意义The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.27氯吡格雷 + ASAASA氯吡格雷 + ASA比ASANra出血的定义大出血：任何出血如果需要输至少2单位红细胞或相当量的全血，就符合严重出血的标准。严重出血：出血伴下述任何一项： 死亡血红蛋白下降至少5 g/dl，严重低血压需要使用升压药导致视力严重受损的眼内出血需要外科干预的出血（不仅仅是血管修补）有症状的颅内出血，或需要输至少4个单位红细胞The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360出血的定义大出血：任何

19、出血如果需要输至少2单位红细胞或相当出血率ns氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加ASA比ASA 事件数每100患者年的发生率相对风险95% 可信区间P-值大出血251 2.0 162 1.3 1.57 1.29-1.92 0.001 严重出血 190 1.5 122 1.01.57 1.25-1.98 0.001 致命性出血 42 0.3 27 0.2 1.56 0.96-2.53 0.070 小出血408 3.5175 1.4 2.42 2.03-2.89 0.001 出血合计1014 9.7 651 5.7 1.68 1.52-1.85 0.001 氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，显著

20、增加大出血，但是致死性出血的增多无统计学显著意义The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360事件数每100患者年的发生率出血率ns氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加ASA比ASA大出血的主要部位大出血的部位主要是胃肠道- PRELIMINARY DATAThe ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360大出血的主要部位大出血的部位主要是胃肠道- PRELIMIN一级疗效终点 vs.一级安全性终点预防的缺血性/不确定卒中（-118） vs. 导致的出血性卒中（+8）净获益 = - 110 例卒中致残性卒中

21、 vs. 需要输血的大出血ACTIVE A的总体获益风险一级疗效终点 vs.一级安全性终点预防的缺血性/不确定卒中（理解ACTIVE A和ACTIVE W治疗对照研究卒中的RRRVKA阿司匹林荟萃分析*-38 %VKA氯吡格雷 & 阿司匹林ACTIVE W（所有）-42%VKA氯吡格雷 & 阿司匹林ACTIVE W（初治）-29%*Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF . Ann Intern Med 2019: 14

22、6: 857-67理解ACTIVE A和ACTIVE W治疗对照研究卒中的RR获益和风险：与华法林相比效应华法林比阿司匹林氯吡格雷 & 阿司匹林比阿司匹林荟萃分析*(RRR)ACTIVE A(RRR)减少卒中- 38%-28%颅内出血增加+128%+87%颅外出血增加+70%+51%*Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF . Ann Intern Med 2019: 146: 857-67获益和风险：与华法林相比效应华

23、法林比阿司匹林氯吡格雷 &ACTIVE A和W：卒中率和风险降低治疗VKAC+A阿司匹林ACTIVE W（年发生率）1.42.4-ACTIVE A（年发生率）-2.43.3与阿司匹林相比的RRR-58%-28%-与C+A相比的RRR-42%- -ACTIVE A和W：卒中率和风险降低治疗VKAC+A阿司按照Rankin评分的卒中严重程度The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360预防卒中69例致残性或致命性卒中0-23 - 6ASA + 安慰剂氯吡格雷 + ASAp =0.001卒中病人数p =0.004按照Rankin评分的卒中严重程度The

24、ACTIVE InACTIVE A的临床启示对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者在ASA的基础上加用氯吡格雷可以显著减少主要血管事件，与单用ASA相比降低11%的相对风险（p=0.01）氯吡格雷加ASA显著减少28%的卒中相对风险，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001）心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异如同预计，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/

25、年）风险没有显著增高（p=0.07）氯吡格雷联合ASA治疗的病人尽早获益，而这一获益一直贯穿本试验的始终(患者随访时间历时4年，中位随访时间3.6年)。1234The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360ACTIVE A的临床启示对于无法口服华法林、有卒中高危风险备用幻灯备用幻灯亚组分析 一级终点各亚组间基本一致 The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.500.751.001.251.50合计年龄 =136收缩压 1CHADS=1OAC +OAC -永久性AF持续性/阵发性AF出血风险体检P

26、T PREFER北美西欧/以色列东欧南美亚太南非患者总数7554186625493138439731579926561642711253771377724965054220853451462608946452698645690648142723173137571964738233124731562322128每100患者年的发生率C+A 6.753.705.0310.566.327.389.986.296.627.486.047.4910.495.118.775.978.516.349.023.645.886.837.844.9710.766.034.907.576.365.708.766.407.21A7.63.877.3810.417.238.1313.426.877.249