人卫版药理学第8版 21钙拮抗药课件

1、第21章 离子通道及钙通道阻滞药 Chapter 21 Ion Channel and Calcium Channel Blocking Agents【目的要求】1掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床应用；2熟悉作用于钠、钾通道的药物应用；熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的生理功能，通道分子结构及门控机制；3了解离子通道概念及研究简史；了解钙通道阻滞药的分类和作用机制。第1节 离子通道概论 离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子,其功能是选择性通透某些离子，维持细胞生物电活动。研究膜离子通道对阐明细胞生物电现象和生命现象具有重要的理论和应用价值。离子通道的分类1.按激活方

2、式分类： （1）电压门控离子通道（voltage gated channels) （2）化学门控离子通道(ligand gated channels)2.按对离子的选择性分类： 钠通道(sodium channels)， 钾通道(potassium channels)， 钙通道(calcium channels)， 氯通道(chloride channels)一、钠通道【功能】维持细胞膜兴奋性及传导性。【分类】神经类、骨骼肌类、心肌类【特征】 1.电压依赖性: 钠通道均为电压门控性通道。 2.激活速度和失活速度快(1ms,10ms内)。 3.有特异性激活剂: 树蛙毒素(BTX),木藜毒素(GT

3、X) 特异性阻断剂: 河豚毒素(TTX),蛤蚌毒素(STX)电压依赖性钙通道(VDCC):（1）L-型(long-lasting,长时程慢通道)： 作用持续时间长, 激活电压高, 电导较大；分布于各种兴奋细胞，是细胞兴奋时外Ca2+内流的主要途径。参与心肌慢反应 C 除极、心肌C 收缩、心肌AP 平台期 和 SM 收缩性。对二氢吡啶类（DHPs）敏感。电压依赖性钙通道(VDCC):（2）T-型(transient type):激活电压低，失活速度快。分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SM收缩、N 放电、激素分泌等。与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤维化，高BP、癫痫、精神病等。电压依赖

4、性钙通道(VDCC):（）P-型(pukinje type): 最初发现于小脑浦氏细胞，主要存在于大脑。（）Q-型: 存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元。（）R-型：存在于神经细胞。【分子结构】L型钙通道含 5个亚基：1 2 1亚单位为功能亚单位, 有4个重复结构域、，每个区域有6个跨膜片段S1S6。S4为电压敏感区，S5-S6之间的小袢(P区)陷入膜内形成小孔，供Ca2+通透, 其邻近部位常是钙拮抗药的结合点。三、钾通道【主要功能】调节细胞膜电位和兴奋性及平滑肌的舒缩。 是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道，现已克隆出几十种亚型。【分类】1. 电压依赖性钾通道: 1)

5、延迟整流钾通道(KV):Ik（IKr IKs）AP 3相 2)瞬时外向钾通道(KA):IA 或ItoAP相 3)起搏电流(If) 心脏传导系统起搏电流之一2. 钙依赖性钾通道(KCa): IK(Ca) 血管 SM 松弛3. 内向整流钾通道(KIR) : IK1 维持 4相 RP 4. ATP敏感钾通道(KATP) : IK(ATP) 调节机体C功能5. ACh激活的钾通道(KAch) : IK(Ach) 4相自动除极离子通道的生理作用决定细胞的兴奋性、不应性和传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性 第2节 作用于离子

6、通道的药物 一. 作用于钠通道的药物1.局麻药2.抗癫痫药3.类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物(一)钾通道阻滞药(PCBs)【作用机制】 阻滞钾通道K+外流APD,ERP【药物分类】 (1)磺酰脲类降糖药: 阻滞 KATP (2)新类抗心律失常药: 阻滞 KV (二)钾通道开放药(PCOs)【作用机制】开放钾通道K+外流细胞膜超极化 Na、Ca通道开放K+持续外流递质、激素所致去极化超极化胞内Ca2+储存、释放、重摄促Na+-Ca2+交换排出Ca2+Ca2+i【药物分类】1 苯并吡喃类: 克罗卡林, 吡马卡林2 吡啶类: 尼可地尔3 嘧啶类: 米诺地尔4 氰胍类: 吡那地尔5 苯并噻二嗪

7、类: 二氮嗪6 硫代甲酰胺类: RP258917 1,4-二氢吡啶类: niguldipine 【ACTION & USES】1.抗高血压: 吡那地尔, 米诺地尔 机制: 开放血管SM钾通道膜超极化扩张 特点：降压作用强，肾血流作用强.抗心绞痛、心梗: 尼可地尔 机制：开放 KATP 和C内cGMP 扩张冠脉、外周A、V第3节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药(calcium channel blockers，CCBs) 是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外Ca2+内流，降低胞内Ca2+浓度的药物,又称钙拮抗药(calcium antagonists)。一.钙通道阻滞药的分类(一)1987年WHO根据对

8、钙通道的选择性不同: 1.选择性钙通道阻滞药2.非选择性钙通道阻滞药类： 维拉帕米类： 硝苯地平类：地尔硫卓类类：氟桂利嗪类类：普尼拉明类类：其他(三)按应用时间先后分三代: 分代 代表药 特点第一代 维拉帕米(verapamil) 作用于心血管, 地尔硫卓(diltiazem) 稳定性差 硝苯地平(nifedipine)第二代 非洛地平(felodipine) 有高度血管选择性， 尼莫地平(nimodipine) 性质稳定，疗效确切 尼群地平(nitrendipine)第三代 普尼地平(pranidipine) 有高度血管选择性， 氨氯地平(amlodipine) 性质稳定,作用持久 【作用

9、方式】 1.作用于钙通道状态: 双重门控系统 三种功能状态 激活门 A失活门 I静息态 R激活态(开放态)A或O失活态 I維拉帕米地尔硫卓硝苯地平維拉帕米地尔硫卓2.钙拮抗药作用部位:苯烷胺类: (PAAs) 二氢吡啶类: (DHPs)作用于L型1 亚基域S6细胞内侧，有频率依赖性。药物必须进入细胞内发挥作用。作用于L型1 亚基、域S6细胞外侧,无频率依赖性,对心脏作用弱。【ACTION】1.对心脏的作用(1)负性肌力作用: nif产生正性肌力 (扩血管反射性交感兴奋)(2)负性频率,负性传导: 阻滞Ca2+通道慢反应细胞0相及4相窦房结自律性,房室传导心率 注 nif使心率加快(整体情况反射

10、性交感兴奋抵消心脏抑制作用)。 (3)保护缺血心肌： 细胞内Ca2+ 血管扩张心脏后负荷 剂量依赖性抗氧化作用 【ACTION】 2.对平滑肌的作用(1)对血管平滑肌:阻滞钙内流血管扩张(主要为A) 1)扩张冠脉明显 2)扩张脑血管:尼莫地平、氟桂利嗪强 3)扩张肾小动脉利尿 4)扩张外周血管心脏后负荷(2)对其他平滑肌： 1）舒张支气管、消化道、泌尿道、子宫SM 2）组胺释放和LTD合成支气管粘液泌 【ACTION】3.改善组织血流 1) 抑制血小板聚集。 2)红细胞变形能力,血液粘稠度。4.其他作用： 1) 抗动脉粥样硬化 2) 排钠利尿，保护肾脏 3) 抑制内分泌腺(较大剂量) 4) 抑

11、制交感神经末梢释放NA 效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度三种钙拮抗药心血管效应比较表【USES】1.高血压2.心绞痛稳定型: nif、dil、ver均有效变异型: 首选nif不稳定型: dil、ver 疗效较好; nif宜与-R阻断药合用 【USES】 3.心律失常: ver、dil 用于室上速、房扑房颤; nif无效4.肥厚性心肌病： ver、氨氯地平 5.抗慢性心功能不全（CHF）6.脑血管病：缺血性脑血管病（尼莫地平、氟桂嗪）、偏头痛（维拉帕米、氟桂嗪）【USES】 7.其他：雷诺病, 支气管哮喘,动脉硬化的预防,急性胃肠痉挛,肾绞痛,痛经,早产,癫痫 疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓心绞痛 稳定型 + + + 变异型 + + + 不稳定型 + + +心律失常 阵发性室上速 + - + 房颤动、 房扑 + - + 高血压 + + + 肥厚性心肌病 + - - 外周血管病（雷诺病） + + - 脑血管痉挛（出血后） - + -+很常用，+常用，+可用，不用。钙拮抗药的治疗应用比较表【Adverse Reaction】 dil最少 1. 一般反应: 颜面潮红、头痛、头晕、心率； 踝部水肿； 便秘、心率