投03-1拟胆碱药课件

1、第三章外周神经系统用药Peripheral nervous system drugs1外周神经2外周神经系统传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。3药物分类依其药理作用 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 4抗肾上腺素药目前在临床上，抗肾上腺素药多用于治疗心血管系统疾病，将在本书的“循环系统用药”中学习5局部麻醉药能够在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉。7本章内容拟胆碱药Cholinergic Drugs抗胆碱药Anticholinergic Drugs拟肾上腺素药Adrenergic Drugs组胺H1受体拮抗剂 Histami

2、ne H1 Receptor Antagonists局部麻醉药Local Anesthetics8第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs10乙酰胆碱的作用躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质11乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱在突触前神经细胞内生物合成12药物作用机理乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢等几个环节。每一个环节都有可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果14拟胆碱药分类1，胆碱受体激动剂2，乙酰胆碱酯酶抑制剂15M-胆碱受体位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，称为毒蕈碱型受体

3、（M-胆碱受体）。17N-胆碱受体位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体）。18常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱 氯贝胆碱19常见的胆碱受体激动剂毛果芸香碱 毒蕈碱20氯贝胆碱Bethanechol Chloride21结构和命名（）-氯化-N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵22发现乙酰胆碱结构改造的结果。24合成25理化性质弱酸性0.5%水溶液的pH值为5.5-6.5。稳定性好 其溶液于120消毒20min不会发生变色或失效。27作用M 胆碱受体激动剂，主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功

4、能异常。28作用特点对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用时间较乙酰胆碱长。29拟胆碱药物的构效关系甲氨基亚乙基乙酰基30乙酰胆碱无临床价值在胃部极易被酸水解，在血液也极易化学水解或胆碱酯酶水解。作用选择性不高，31乙酰胆碱的结构改造32亚乙基桥对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。“五原子规则”，（H-C-C-O-C-C-N），才能获得最大拟胆碱活性。 33乙酰氧基部分乙酰基为丙酰基和丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用。34乙酰氧基部分乙酰胆碱作

5、用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。以相对不易水解的基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径35氯贝胆碱的成功三个部分的最佳结构组合，选择性作用于M受体，口服有效，S构型R构型。36例外的毛果芸香碱具有M 胆碱受体激动作用，结构与“构效关系”的要求不符。37研究方向开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD患者的认知减退归因于大脑皮质胆碱能神经元的变性。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。3839二、乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。

6、抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。40间接拟胆碱药乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors），又称为抗胆碱酯酶药（Anticholinesterases），间接拟胆碱药。41临床作用主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。42加兰他敏（Galantamine）从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。43加兰他敏临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。由于Galantamine易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用

7、于治疗老年性痴呆症。 44溴新斯的明45结构和命名溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵46英文名（3- （dimethylamino）carbonyloxy-N，N，N-trimethyl-benzenaminium bromide）47结构特点48发现Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化。49毒扁豆碱西非洲的毒扁豆中提取的一种生物碱，临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。作用选择性低，毒性较大，现已少用50毒扁豆碱的作用Physostigmine分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。近来急诊时用其作为中枢抗胆碱药

8、，51毒扁豆碱的改造用芳香胺代替三环，引入季铵离子可增强与胆碱酯酶的结合，且降低中枢作用经改变成N，N-二甲基氨基甲酸脂后则不易水解52合成的分析53合成经甲基化、成盐、成酯，再经季铵化即可制得54杂质未反应完全的中间体溴化3-羟基苯基三甲铵等，用紫外分光光度法来检查，在1%碳酸钠溶液中，294nm波长处的吸收不得大于0.25。55理化性质性状：本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171-6，熔融时同时分解。（不要求记忆）极易溶于水（1：1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；几乎不溶于乙醚。（根据结构理解）56鉴别反应碱水解生成间二甲氨基酚钠盐，加重氮苯磺酸偶合显红色57制剂N

9、eostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床常用Neostigmine Bromide供口服，甲硫酸新斯的明（Neostigmine Methylsulfate）供注射用，58作用用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。59药代动力学 Neostigmine Bromide 口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，能检出两个代谢物，60代谢物其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵61作用机制导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。62乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶结合示意图63结合的键

10、酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，64胆碱酯酶水解乙酰胆碱复能结合65结合与复能结合后使AChE不能再与其它乙酰胆碱分子结合，非活性结合物可迅速水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。酶的复能66溴新斯的明与胆碱酯酶的作用复能结合67复能减缓由于氮上孤电子对的参与，使C水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，AChE可逆抑制剂。68可逆与非可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。使酶复能慢，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。69可逆与非可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂如果使酶复能过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。70经典的抗胆碱酯酶药Neostigmine即药物本身也是AChE催化反应的底物。71非经典的抗胆碱酯酶药属于可逆性AChE抑制剂这些药物比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是AChE催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。72治疗和减轻阿尔茨海默病目前，在增强胆碱能传递，治疗