天然药物化学-总论08-2课件

1、植物药的研究现状及前景各种色谱技术的应用，大大加快新化合物发现的速度（P3以生物碱为例）微量活性成分的研究（蚕蛾醇、沙海葵毒素）NMR、MS、X-Ray crystal analysis等技术的大幅度改善，使得结构测定用的样品量大大降低（515mg） 植物药的起源 植物药发展阶段中西医药结合创造新医学、新药学 据1981年的资料统计，建国以来共研制新药104种，其中来自动、植物有效成分或成分结构改造的有61种（占58.6%） 创制的新药64种中，有18种是中草药中新发现的有效成分 进入新世纪， 植物药的再度兴起，一个有目共睹的事实是：环境污染、生态平衡失调、医源性与药源性疾病激增、老年化社会降

2、临、疾病谱改变、医学模式转变等，在这情况下，人们必然想到植物药，一个“崇尚自然”、“回归自然”的大潮汹涌而至。 我国已加入WTO，中药面临机遇及“洋中药”的挑战主要来自日、韩及东南亚等国家 中国的中医药学、日本的汉方医药学(也称东洋医学)以及韩国的韩医学均起源于中国的传统医学。在发展过程中，三者相互影响，相互借鉴，相互推动。特别是中医药学的发展状况对汉方医药学、韩医学的发展有着重大的影响。 。 挑战：“洋中药”抢占国内市场，每年进口已超过1.5 亿美圆而我国每年出口的中成药和中药材 （占大多数） 仅6亿美元，占国际市场3% （原因 ）机遇：每年国际市场天然药物和保健食品容量约40 亿美元我国有

3、传统的中草药优势，只要加大 投入，研制出具有国际先进水平的品种，就 会迅速占领场 针对目前洋中药出尽风头，而国产中医药却面临“中国原产，韩国开花，日本结果，欧美收获”的尴尬现状，全国政协十届一次会议上，政协委员们发出强烈呼吁：要加快中医药的现代化步伐，光大传统的中医药理论。 因此，提出中药要走现代化！*寻找新药，发现新用途发现新药源：如抗菌消炎的小檗碱，最初是从毛茛科植物黄连中得到的，后来在小檗属的三颗针、防己科的古山龙、芸香科的黄柏等中也有此成分； 结构改造：青蒿素（P5）蒿甲醚、蒿乙醚人工合成：可卡因（先导化合物）普鲁卡因人工半合成：橙皮苷木犀草素6 天然药物化学在我国新药创制中的作用 建

4、国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。(1) 寻找新药或活性先导化合物 可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine) 据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、动物有效成分及改构共61种，占58.6% 。 通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物；近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法; 具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。如：以蛋白激酶C（PKC），DN

5、A聚合酶，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。抗肿瘤药物的研究 基于以下3个方面： 脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。 治疗老年痴呆症药 一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药 以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义

6、，也有良好前景。 心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。 如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。 可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。抗心、脑血管病药 一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和 调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性； 采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗， 其症状明显改善；根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理 论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制 活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性 成分的

7、研究，具有中国特色和广阔前景。(3) 海洋、地区、民间及其天然资源的研究与开发扩大了新药的来源 为了得到结构新颖的化合物，已有越来越多的人将注意力转向以前较少研究的领域：我国海域辽阔，生物物种丰富。海洋生物中发现了多种结构新颖的化合物，其中不少有很好的生物活性。 海洋药物的研究也越来越受到国家有关部门和科研人员的重视，在目前陆地植物发现新骨架化合物几率急剧下降的形势下，海洋生物成为作用机制新颖、化学结构多样化的新药或先导化合物的来源；各地区均有特产药材或植物，立足于本地资源的开发研究，补充了新化合物和部分活性化合物的来源； 一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利用，天然资源很块就会枯

8、竭。 其合成、半合成及生物合成技术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇、长春新碱，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，抗疟药青蒿素等的合成、半合成及生物合成技术的研究。(4) 天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技术研究提供了不依赖自然资源的新药 随着科学技术的发展，一些过去未知的植物微量成分被发现，其中不乏具有较强生物活性的成分，如人参和三七中的环肽，可能是一类新型活性成分；大蒜水溶性成分的研究，可为动脉粥样硬化疾病的新药研究提供先导化合物。 此外，某些植物作为药用已有较长的历史，经研究发现了其化学成分的新活性，为这些植物增加了新的用途，如丹酚酸抗脂质过氧化、抗溃疡作用；苦楝中的楝

9、烷化合物抗癌作用等。(5)传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥重要作用(6) 整理、发掘祖国医药学宝库 生物活性成分或指标性成分 防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制 (7) 植物化学分类学的研究 利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方法(8) 发展和丰富天然有机化学理论 我国天然药物资源丰富，并且天然药物的应用 有着悠久的历史。加强天然药物的研制是缩小 与国际先进水平的差距、减少入世给我国制药 产业带来的影响的重要选择。 从天然药物中筛选并开发出具有我国自己知识 产权的新药的潜力是巨大的。总之天然化合物在其他方面的开发应

10、用 在饮食方面的开发应用:营养型向滋补、保健型发展 (药食同源)在日用消费品方面的开发应用: A.中药美容化妆品:槐花所含芸香甙对X射线有保护作用，用 其制成的化妆品适于长期野外工作者和接触放射线的人员 使用 B.中药牙膏 :草珊瑚牙膏、两面针牙膏等 C.中药型卷烟：罗布麻烟、薄荷烟等在兽药及饲料方面的开发应用:淫羊霍Thank You!中医注重整体治疗中医学重视调理中医善于利用多成分、多重作用的综合效果。西医注重对症治疗西医注重进攻西医强调单一成分、单靶点、表现一种特定的药理作用。最近出现转机next 在20世纪后期，西方医学总结了开发药物治疗中的正反2个方面的经验。 发现对防治肿瘤、心血管

11、病等的长期研究没有得到预期结果，发现进攻这些疾病的战略和战术有很大问题，开始认识到调整和干预病理过程中的某些主要环节是首要的，这样，便越来越接近中医的治疗准则，因而为中西医药融合提供客观条件。back1 特点：与经典溶剂提取法比较，不用有机溶剂，而是选用一种称为超临界流体（SF）的物质替代有机溶剂提取。2 优点：1） 可在低温下提取，“热敏性”成分尤其适用。 2）无溶剂残留，对作为制剂的中药提取物的提取是一大 优势。 3）提取与蒸馏合为一体，无需回收溶剂。 4）具选择性分离。3 超临界流体（SF）：指处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的、以流动形式存在的物质。超临界

12、状态是指当一种物质处于临界温度和临界压力以上的状态下，形成既非液体又非气体的单一状态，称为“SF”。此时其流体密度近似液体、黏度近似气体，其扩散力比液体大增，介电常数也随压力增加而增加。其浸透性优于液体，因而比液体有更佳的溶解力，有利于溶质的萃取，特别是性质不稳定、易热分解的物质的提取。next4 常见的SF：有二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。 其中最常用的为二氧化碳。二氧化碳的特点：临界温度接近室温（Tc=31.3），临界压力也较低（Pc=7.37Mpa），无色、无毒、无味，不易燃，化学惰性，廉价，易制成高纯度气体。故在SFE中最常用。 5 二氧化碳-超临界流

13、体的溶解能力规律： 在超临界状态下，CO2对不同溶质的溶解能力差别很大。其取决于溶质的极性、沸点、分子量。(1)对亲脂性、低沸点成分溶解能力强，如挥发油、烃类、醚类、酯类等。(2)成分极性基团（如OH、COOH）越多，越难提取。如糖类、氨基酸的萃取压力要4104Pa以上。(3)成分分子量越大，越难提取。back 半仿生提取法是将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，从生物药剂学的角度，模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理，为经消化道给药中药制剂设计的一种新的提取工艺。 即将药料先用一定pH的酸水提取，继以一定pH的碱水提取，提取液分别滤过、浓缩，制成制剂。它将分析思维与系统思维统一起来，形成观

14、察问题的新思路，即在中药提取中坚持了“有成分论，不唯成分论，重在机体的药效学反应。” “半仿生提取法”能体现中医临床用药的综合作用特点，符合口服给药经胃肠道转运吸收的原理。 但目前这方法仍沿袭高温煎煮法，长时间高温煎煮会影响许多有效活性成分，降低药效。 为此有人建议将提取温度改为近人体的温度，并且引进酶催化，使药物转化成人体易吸收的综合活性混合物，这样更符合辩证施治的中医药理论即仿生提取法。 山东中医药大学 药学院张兆旺教授首次提出backback采用某种方式，向水中通入大量微小气泡，在一定条件下使呈表面活性的待分离物质吸附或粘附于上升的气泡表面而浮升到液面，从而使某组分得以分离的方法，称气浮

15、分离法或气泡吸附分离法（浮选分离或泡沫浮选）。分离和富集痕量物质的一种有效方法。Fig 1. Schematic depiction of preparation of MIPsnext“将一颗黄豆嵌入一块泥巴，然后把黄豆取下，泥巴上就留下了黄豆的痕迹，这个痕迹只有黄豆填充进去才最合适，不会有太大空隙，也不会把痕迹挤压变形。”这就是在宏观意义对分子印迹技术的生动解释。back蚕蛾醇沙海葵毒素back 例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有效成分蚕蛾醇. 又如: 从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素. 结构鉴定水平空前提高 沙海葵毒素，平均分子量达2680，分子式为C129H223N3

16、O54，其中有64个C* ephedrinepseudoephedrineback普鲁卡因procaine(合成品)局麻药可卡因Cocaine （古柯树叶中成分）back木犀草素（luteolin），具有抗菌作用 backbackbackLC-MS液相色谱/四极杆串联质谱联用仪(1200L)Varian公司原产地： 美国LC-MS液相色谱/四极杆串联质谱联用仪菲尼根公司原产地：美国backNicolet 380 智能傅立叶红外光谱仪 美国热电尼高力仪器公司原产地： 美国傅立叶变换红外光谱仪北京北分瑞利分析仪器（集团）有限责任公司产地：北京傅里叶变换红外光谱仪FTIR-8400S岛津公司产地：日

17、本minispec磁共振分析仪原产地： 德国Varian公司原产地：美国北京大学AVANCE 800兆全数字化核磁共振波谱仪 瑞士布鲁克（Bruker）公司世界上最大的NMR生产厂家AVANCE 900兆核磁共振波谱仪back NMR:1953,30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代,脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR2D NMR 3060100300 MHz 400500600800900 MHz ARL XTRAX射线衍射仪产地：瑞士back 发达国家大都不承认我国的中成药是药物，以至于造成中药出口长期以药材和飲片为主，出口量虽大，却由于科技含量低、附加值小而造成出额不高。 据世界卫生

18、组织统计，目前，国际市场上中药销售额每年约有160亿美元，其中日本、韩国等生产的“洋中药”所占份额达8090，而他们所用中药原材料有7080是从中国进口的；中药专利被国外抢注也多达1000项。目前我国出口中药多以原料药材廉价卖出，成药比例不足30。2000年，海关“洋中药”进口额已超出同期我国中成药的出口额，我国已成为中药的“净进口国”。这是为什么nextback 举例说，中国的活心丹，在日本叫救心丸，内含成分都属同一类的芳香开窍中药，大部分具有挥发性，如包装不好，就有可能挥发掉。 日本人采用先进技术解决了包装问题，使药物成分得到了有效保护； 而我们的生产手段比较落后，所产中成药滞后于世界发达

19、国家。 其次，由于重金属含量、农药残留量超标，中药材质量一天不如一天，中药出口越来越受到发达国家的限制。 再次，由于国内一些假冒伪劣中药的泛滥，在国内、国际上都造成了很坏影响，给我们的一些名牌中药带来了冲击。这些都影响了中成药在国际市场的竞争力。 21世纪(高龄化社会) ，作用缓和、具有适应多样性的中药制剂将是对慢性病、特别是多脏器疾病的老年患者最理想的药物，其重要性将会与日俱增。这为中药发展带来了良好的机遇。在这个意义上可以说21世纪将是中药制剂的时代。 据了解，目前，世界上已有130个国家和地区使用中医药，有80的发展中国家依靠草药防治疾病；欧美国家也出现了“中药热”，美国人有30服用植物

20、药，美国的一些医学院也开设了传统医学的专业课程。美国食品与药品管理局宣布，不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品，可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的混合物。像这样宣布中医药合法化的国家不断增多，为中医药走向世界提供了有利条件。back-太极集团白礼西董事长 不走现代化之路中药业肯定是死路一条，像过去坛坛罐罐，“大量、适量、小量”的非科学配置的年代已经一去不复返了。-三九医药股份有限公司中药发展部周东斌部长 单味中药浓缩颗粒剂是中药饮片改革的一个方面，是中医药科学化、规范化、标准化、现代化的一个新思路。-电视连续剧大宅门编剧兼导演，同仁堂后人郭宝昌 中药就不应该工业化批量生产。老祖宗望闻问切留下的宝贝，就是要医生坐堂开药，煎煮一番才原汁原味儿。-北大药学院院长彭师奇教授 水煎是中药方剂不可逾越的鸿沟。 如果把中药方剂都简单的用单位浓缩颗粒相加，那中药方剂就不存在了。 “化学药是人造的，而我们民族的中药则是上帝的”中医药的重要理论就是辩证施治，对不同病人应开不同的药方。 用哲学观点看，这是非常正确的。