基因检测指导华法林个体化用药

1、关于基因检测指导华法林的个体化用药第1页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四关注基因 改善健康BaiO目录 华法林临床使用面临的困难1 华法林药效相关基因2华法林个体化用药剂量计算3CYP2C9和华法林药动学VKORC1和华法林药效学第2页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四华法林该药为一种香豆素类抗凝剂，可用于治疗和预防： 心房颤动（心率紊乱） 中风 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或更换。 骨科手术使用已超过50年！机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用第3页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四华法林临床应

2、用碰到的问题治疗窗窄个体化差异大需频繁检测INR治疗效果出血风险阻碍了华法林临床使用的易用性第4页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四华法林的药物使用标签内容的改变2007年8月，美国FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。 建议在使用华法林治疗前 进行CYP2C9和VKORC1基因检测第5页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四CYP2C9最常见的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3基因型 代谢型 剂量*1/*1 快代谢 常规*1/*2，*1/*3 中间代谢 降低*2/*2

3、，*3/*2，*3/*3 慢代谢 降低CYP2C9基因型与华法林剂量的关系第6页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四VKORC1基因型与华法林剂量的关系 基因型 剂量 GG 华法林高剂量 GA 华法林高剂量 AA 华法林低剂量亚洲人中AA的频率高达 80左右VKORC1 -1639位点第7页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四CYP2C9与华法林的药动学和药效学降低剂量降低剂量第8页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？第9页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四CYP2C9&VK

4、ORC1 基因检测报告第一阶段第一阶段：基因型预测起始剂量第10页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四第二阶段：综合数学模型预测起始剂量国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）共搜集5700例使用华法林治疗的病人（其中包括华人在内的亚洲人1634例），通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，结果显示，它明显优于传统的固定剂量方案。1, White (White+Caucasian+Hispanic)2, Black or African American3, Asian (Ja

5、panese,Han Chinese, Chinese, Korean, Malay, Indian)4, Others (Other Mixed Race+Intermediate)第11页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四（IWPC）剂量公式取值方法UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753764.第12页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四举例：使用IWPC公式模拟计算看似情况相同的两个患者，由于遗传差异，实际上对华法林的最适剂量差异非常大。携带CYP2C9*1/*1和VKORC1 -16

6、39GG的患者比携带CYP2C9*1/*3和VKORC1 -1639AA的患者所需的华法林剂量多2.5倍左右。第13页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDIWPC剂量公式公益网站第14页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四IWPC还发布了单机版的excel计算表第15页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四EU- PACT：EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy方法：单盲、随机对照，随访3个月，来自英

7、国和瑞典的900多例房颤和深静脉血栓患者，评价基因介导指导acenocoumarol、 phenprocoumon、warfarin剂量的安全性和临床应用性能。主要指标：1）INR达标时间；2）剂量调整次数；3）过渡抗凝（INR4.0）发生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓复发率；6）血栓事件； 7）患者生活质量； 8）治疗成本。实验结果：研究发现，基因型指导组主要结局优于标准剂量组，过度抗凝发生率也较低。基因检测指导华法林剂量优于传统方案N Engl J Med.2013.11.19第16页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：提高华法林使用的安全有效性：1.初始剂量更加准确2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短关注基因 改善健康BaiO第17页，共19页，2022年，5月20日，5点59分，星期四将来模式 CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算INR监控调整维持剂量快