从优秀到卓越-他汀安全性新探索课件

1、从优秀到卓越不同他汀安全性新探索从优秀到卓越不同他汀安全性新探索切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显遵循“切勿伤害”原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显遵循从优秀到卓越不同他汀安全性新探索GREACE 肝功能亚组(立普妥)肝脏从优秀到卓

2、越不同他汀安全性新探索GREACE 肝功能亚他汀总体肝脏安全性良好他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀总体肝脏安全性良好他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Ca他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使

3、不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关减量/停药,即使不调整剂量，2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者 (n=437)主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响CH

4、D+轻中度肝功能不全ALT或AST升高3 ULN 主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREAC结果：立普妥显著降低NAFLD(非酒精性脂肪肝)患者的心血管终点事件Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是立普妥）39%（p0.

5、001） 68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建和充血性心衰）、或卒中P=0.0074 This study is the first to show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究结果：立普妥显著降低NAFLD(非酒精性脂肪肝)患者的心血立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010;

6、published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P0.0001立普妥治疗组(n=227) 他汀未治疗 (n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 201可能的机制他汀使NAFLD（非酒精性脂肪肝）患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：通过抑制V-LDL， apoB的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用通过肝细

7、胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低白介素-6诱导的C反应蛋白合成Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7: 23438可能的机制Lancet 2010; published on2012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012

8、FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs. 立普妥)肾脏从优秀到卓越不同他汀安全性新探索PLANET研究肾脏从优秀到卓越不同他汀安全性新探索2012最新中国CKD流行病学数据显示：CKD已成为中国严重的公共卫生问题Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国（13%，2630万）平均每10个成年人中就有1人存在CKD与肝脏不同，肾脏却是容易被忽略的冰山底层2012最新中国CKD流行病学数据显示：CKD已成为中国严有心血管病史的患者，CKD风险显著增高eG

9、FR（肾小球滤过率）3月瑞舒伐他汀 20 mg立普妥 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥 80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANET肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响PLANET 进展

10、性肾病无糖尿病 (N=237)瑞舒伐他汀-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化-30-20-10010立普妥40/80mg5%5%242010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/

11、724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 PL2011最新综述：并非所有他汀具有一致性肾脏保护作用Am J Nephrol 2011;34:195202HPS辛伐他汀+GREACE阿托伐他汀+ALL

12、IANCE阿托伐他汀+CARE普伐他汀-TNT阿托伐他汀+PREVEND IT普伐他汀-ALLHATLLT普伐他汀-2011最新综述：并非所有他汀具有一致性肾脏保护作用Am 选择方便、安全的治疗方案尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀各产品说明书选择方便、安全的治疗方案尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥(IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺基团分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内

13、涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清Drug Discovery Today 2006; 11(National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3090不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整立普妥1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议National Kidney Foundation. Am总结（一）他汀治疗总体安全良好从优秀到卓越，探索不同他汀安全性：GREACE 亚组：立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能PLANET：瑞舒伐他汀显著增加蛋白尿总结（一）他汀治疗总体安全良好GREACE 亚组