重症哮喘与激素治疗进展课件

1、重症哮喘与激素治疗进展课件重症哮喘与激素治疗进展课件 牛牛文库文档分享主要内容亚太地区哮喘现状调查（AIRIAP）重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 牛牛文库文档分享主要内容亚太地区 牛牛文库文档分享亚太地区哮喘现状研究调查（AIRIAP）调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态度，行为等进行调查。参加 国家：中国、香港、台湾、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取108，000个家庭。中国在北京、上海、广州进行，随机抽取26999个家庭，共有400户哮喘家庭接受调查。 牛牛文库文档分享亚太地区哮喘现状 牛牛文库文档分享关 键 发 现 之 一 我国哮喘患

2、者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离 牛牛文库文档分享关 键 发 现 牛牛文库文档分享GINA 诊治指南无睡眠障碍 中国的调查发现 43% 的哮喘患者有睡眠障碍 27% 至少每周一次过去4 周出现睡眠障碍 牛牛文库文档分享GINA 诊治指 牛牛文库文档分享GINA 诊治指南无或极少需要看急诊/住院 中国的调查发现 33% 在过去一年去过急诊 其中16% 住过院Summary of Hospital and Emergency Visits for Asthma in Past Year 牛牛文库文档分享GINA 诊治指 牛牛文库文档分享Have Lost Work/School D

3、ays in the Past Year Due to AsthmaGINA 诊治指南没有误工和误学中国的调查发现25%(20%)在过去一年出现误工和误学 牛牛文库文档分享Have Los 牛牛文库文档分享肺功能检查的频率GINA 诊治指南肺功能正常或接近正常中国的调查发现超过 42% 的患者从来没有作过肺功能检查 牛牛文库文档分享肺功能检查的频率 牛牛文库文档分享关 键 发 现 之 二预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘 的比率非常之低。 牛牛文库文档分享关 键 发 现 牛牛文库文档分享84%的患者不知道气道炎症可以通过

4、使用吸入糖皮质激素治疗或控制炎症或症状是否可以治疗 牛牛文库文档分享84%的患者不知 牛牛文库文档分享目前美国使用吸入皮质激素患者的比率 在美国，86的中度哮喘患者长期吸入皮质激素 牛牛文库文档分享目前美国使用吸入 牛牛文库文档分享目前中国使用吸入皮质激素患者的比率 牛牛文库文档分享目前中国使用吸入 牛牛文库文档分享医生为哮喘患者制定的长期治疗计划 牛牛文库文档分享医生为哮喘患者制 牛牛文库文档分享哮喘的药物治疗 牛牛文库文档分享哮喘的药物治疗 牛牛文库文档分享 牛牛文库文档分享 牛牛文库文档分享我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 牛牛文库

5、文档分享我国哮喘诊治现状 牛牛文库文档分享 哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自行或经治疗后缓解。 GINA 文件2001年7月 牛牛文库文档分享 哮喘是一 牛牛文库文档分享 IL-3, IL-5GM-CSFTh-2损伤炎症IL-4,IL-13IL-9, IL-4IL-3环 境树突状细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞平滑肌神经血管成纤维母细胞蛋白水解酶污染 酶 病毒粘液重建高反应性气道狭窄症状介质白三烯 组织胺PGs

6、酶 牛牛文库文档分享 牛牛文库文档分享 症状肺功能受损气道高反应性 气道阻塞气道炎症（粘液分泌 水肿 血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔 牛牛文库文档分享 症状肺功能 牛牛文库文档分享重症哮喘severe asthma重度持续哮喘哮喘重度、严重发作脆性哮喘（brittle asthma） 牛牛文库文档分享重症哮喘sev 牛牛文库文档分享重度持续性哮喘症状持续存在，夜间频繁发作频繁使用短效2激动剂日常生活严重受限一般治疗效果不佳持续气流受限和/或血气异常频繁加重或使用全身激素频繁急诊治疗FEV1，PEF30% 牛牛文库文档分享重度持续性哮喘症 牛牛文库文档分享病理改变BAL中性粒

7、细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。 Wenzel et al AJRCCM 1999，2000哮喘持续状态：BAL中性粒细胞为主炎症，IL-8水平增高。 Lamblin et al，AJRCCM 1998与轻症哮喘相似，但更为严重（支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的T-淋巴细胞增高） Vrught et al，JACI 1996 牛牛文库文档分享病理改变BAL中 牛牛文库文档分享重度、严重度哮喘急性发作哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急性重症哮喘（severe acute intractable asthma）急性气道阻

8、塞和/或血气异常过度使用短效2激动剂需全身应用糖皮质激素需急诊治疗 牛牛文库文档分享重度、严重度哮喘 牛牛文库文档分享病理改变急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。 Sur et al，Am Rev Respir Dis 1993慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞浸润为主。 Carroll et al，ERJ 1996 牛牛文库文档分享病理改变急性起病 牛牛文库文档分享难治性哮喘诊断标准主要标准：为使哮喘控制到轻中度水平需不间断或基本不间断（1年中超过50%的时间）使用口服糖皮质激素；需要大剂量吸入糖皮质激素次要标准：除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效2受体激动剂、茶碱或白三

9、烯拮抗剂；需要每天或几乎每天使用短效2受体激动剂控制哮喘症状；持续气道阻塞（FEV120%）;每年至少1次因哮喘急诊;每年口服糖皮质激素至少加量3次以上;口服或吸入糖皮质激素减量25%时症状立即恶化;既往有几乎致命的哮喘发作史。诊断需同时满足至少1条主要标准和2条次要标准Am J Respir Crit Care Med, 2000; 62: 2341 牛牛文库文档分享难治性哮喘诊断标 牛牛文库文档分享重症哮喘哮喘持续状态 既往：哮喘严重持续发作达24小时以上， 经常规药物治疗无效。 ATS：哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞 或发作后哮喘病情加重，且对常规治 疗无效的急性哮喘发作。哮喘猝死：哮

10、喘突然急性严重发作，病人在 24h内死亡 牛牛文库文档分享重症哮喘哮喘持续 牛牛文库文档分享重症哮喘脆性哮喘（Brittle Asthma，BA） 1977年Tuner-Warwich报告：哮喘肺功能三种类型：治疗后PEF始终不能恢复正常，但有一定程度可逆；FVC改变可逆而FEV1和PEF降低不可逆；FEV1和PEF在治疗前后一段时间内大幅度波动，即为“漂移者”脆性哮喘（BA）ATS：突发、严重、危及生命的哮喘发作。 牛牛文库文档分享重症哮喘脆性哮喘 牛牛文库文档分享重症哮喘Ayres：I型BA：采取了正规、有力的治疗措施，包括ICS （1500g/d）或口服相当剂量激素，同时联合吸入支气管扩

11、张剂，连续观察至少150天，半数以上观察日的PEF变异率40%。II型BA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3h内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。经期前哮喘发作往往属于此类型。 牛牛文库文档分享重症哮喘Ayre 牛牛文库文档分享重度哮喘的病理改变痰中以中性粒细胞炎症为主，BALF及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。与COPD不同，中性粒细胞炎症与FEV1 下降无明显相关性。气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。 牛牛文库文档分享重度哮喘的病理改 牛牛文库文档分享我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基

12、本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 牛牛文库文档分享我国哮喘诊治现状 牛牛文库文档分享糖皮质激素- 最有效的抗炎药物主要作用机制多环节炎症抑制减少白细胞聚集，抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果 牛牛文库文档分享糖皮质激素- 最 牛牛文库文档分享糖皮质激素结构细胞。炎症细胞嗜酸性细胞-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞 树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体 细胞因子介质 渗漏 受体 腺体分泌 数量（凋亡） 细胞因子 数量 细胞因子 数量 牛牛文库文档分享糖皮质激素结。 牛牛文库文档

13、分享糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990. 牛牛文库文档分享糖皮质激素(GC 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素分子结构的比较强的松必须在肝内将11-酮基转化为11-羟基才能有药理作用*肝功能不全者不宜使用强的松*新编药物学，1997OCH33619111617HOOHC=OCH2OH20216-甲基强的松龙O26

14、9OOHC=OCH2OH强的松O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素分 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药理学特性比较 抗炎作用 水钠潴留作用氢化可的松 1 1强的松 4 0.8强的松龙 4 0.8甲强龙 5 0去炎松 5 0地塞米松 25 0甲强龙的抗炎作用比强的松强1.25倍甲强龙的水钠潴留作用比强的松/强的松龙小 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药理学特性比较糖皮质激素入血后,部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质*氢化可的松在血浆中(浓度小于25ug%)约有90%以上与血浆蛋白结合，77%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合，

15、15%与白蛋白结合*强的松龙约50%与血浆蛋白结合*合成的糖皮质激素较天然的生物活性强，主要原因是与血浆蛋白结合少，而游离的部分多*甲强龙在体内与白蛋白和CBG形成弱的，可解离的结合。结合型甲强龙约为40%，*蛋白结合力GCS 转运蛋白(CBG) 白蛋白氢化可的松 100 100强的松 6 68强的松龙 58 61甲强龙 1 74去炎松 1 -倍他米松 100地塞米松 100* 临床用药汇编1995* Data from PNU file 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松强的松强的松龙甲强龙去炎松地塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体

16、亲和力受体亲和力100522011901907101.糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能 起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file2、甲强龙比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19893、甲强龙比强的松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药动学特性比较 血浆半衰期(min) 生物半衰期(hr) 氢化可的松 90 8-12 强的松 60 12-36 强的松龙 200 12-36 甲

17、强龙 180 12-36 去炎松 300 12-36 地塞米松 100-300 36-54*Data from Pharmacia&Upjohn file 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药动学特性比较 相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度 (mg) (天)氢化可的松 20 1.25-1.50 1强的松 5 1.25-1.50 4强的松龙 5 1.25-1.50 4甲强龙 4 1.25-1.50 5去炎松 4 2.25 50地塞米松 0.75 3.25 50*Data from Pharmacia&Upjohn file 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛

18、牛文库文档分享常用糖皮质激素药动学特性比较人体血浆皮质醇分泌的正常节律201510508AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24 Hour period24 Hour period血浆皮质醇 g/100ml*G. Delespesse, Corticotherapy 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨8点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲强龙使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很小，在用药当天对人体的正常分泌影响很小，在用药后24小时就完全恢复正常。201510508AM4PM12Mid.

19、daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4PMdaynightdaynight短效激素甲基强的松龙24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period24 Hour DayON period血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后G. Delespesse, Corticotherapy 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌(基本不

20、分泌)并一直持续48小时之久。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4PMdaynightdaynight长效激素地塞米松24 Hour period24 Hour period24 Hour period*G. Delespesse, Corticotherapy 牛牛文库文档分享常用糖皮质激素药 牛牛文库文档分享甲强龙的药代动力学40.030.020.010.0024 6 8 10 12 16 241用药后时间(小时)甲强龙平均血浆浓度 (mcg/100ml)24名健康志愿者一次性口服32mg甲强龙的血浆浓度曲线 牛牛

21、文库文档分享甲强龙的药代动力 牛牛文库文档分享甲强龙的药代动力学 40mg IV 40mg IM 40mg片剂口服平均峰值浓度 1727 454 357 (ng/ml) 平均AUC 2612 2597 2105 (ngxhr/ml)平均达峰时间 0.083 1.01 1.64 (hr) 甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%*Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983 牛牛文库文档分享甲强龙的药代动力 牛牛文库文档分享甲强龙的药代动力学 40mg IV 4

22、0mg IM 40mg片剂口服半衰期(hr) 2.4 2.6 2.5血浆清除率/F*(L/hr) 16.2 16.3 20.0肾清除率/F*(L/hr) 0.83 0.61 0.88平均残留时间(hr) 3.67 4.51 4.74平均吸收时间(hr) 0.84 1.07分布容量(Varea/F) 56.7 61.5 72.3* F等于系统生物利用度*肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算*Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983 牛牛文库文档分享

23、甲强龙的药代动力 牛牛文库文档分享剂量与游离的GCS的关系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量(mg) 强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性游离的活性GC 牛牛文库文档分享剂量与游离的GC 牛牛文库文档分享甲强龙对比强的松龙据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制PBMC母细胞化作用上更强在哮喘病人中，甲强龙对PBMC母细胞化的抑制作用比强的松龙强10倍

24、Immunopharmacology 40(1998): 57-66 牛牛文库文档分享甲强龙对比强的松 牛牛文库文档分享甲强龙治疗基本原则一天一次在早晨使用甲强龙剂量：0.3-1mg/kg/天短程治疗：最长10天以内的治疗， 可以突然停药如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)， 并逐渐减药 牛牛文库文档分享甲强龙治疗基本原 牛牛文库文档分享例：体重60kg的病人用甲强龙的剂量为0.8mg/kg/天每天分次剂量3/d16mg每天一次剂量(早晨)1/d48mgmg甲强龙484032241680 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周逐步减少到24mg/

25、天每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲强龙减至0mg甲强龙使用的参照图Dr A Clement Systemic Corticosteroid Therapy 牛牛文库文档分享例：体重60kg 牛牛文库文档分享甲强龙治疗支气管哮喘特点达峰快，15分钟即达血浆峰值浓度起效迅速，1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱HPA抑制时间短，短期使用 对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛，提高通气能力显著减少哮喘的复发率、住院率、节省治疗费用 牛牛文库文档分享甲强龙治疗支气管 牛牛文库文档分享激素使用基本准则紧急治疗3Ls原则：不要太晚使用不要太低(剂量) 不要太长(时限)短期治疗 炎症加重时治疗时限

26、(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d1天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗 牛牛文库文档分享激素使用基本准则 牛牛文库文档分享激素使用的基本原则长期治疗选用生物半衰期短的GCS选择能1天1次使用的激素选择可以转换成ADT疗法的激素剂量递减原则：10%/10天 牛牛文库文档分享激素使用的基本原 牛牛文库文档分享激素治疗的原则禁忌症绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史 牛牛文库文档分享激素治疗的原则 牛牛文库文档分享激素长期治疗副作用Cushings：8mg/d时偶见形态学疾患糖尿

27、病 如有此病：导致内分泌失调高血压 罕见高血脂 罕见骨质疏松症 35，PEFR80%预计值。PEFR变异率20 显效： PEFR增加2535，或PEFR达到预计值的6079 PEFR变异率20好转： PEFR增加量1524。无效： PEFR测定值无改善或反而加重。临床症状：临床控制：哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，不需用药即可缓解。 显效： 哮喘症状明显减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。好转： 哮喘症状有所减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。无效： 临床症状无改善或反而加重。 牛牛文库文档分享疗效评价（1） 牛牛文库文档分享疗效评价（2）症状评分法咳嗽：0： 不咳嗽 1：轻度咳嗽，间断咳

28、嗽，不影响生活和工作2：中度咳嗽，介于轻度及重度咳嗽之间3：重度咳嗽，昼夜咳嗽频繁成阵咳，影响工作和睡眠痰量：0：无痰1：痰量少，昼夜咳痰1050ml2：痰量中，昼夜咳痰51100ml3：痰量多昼夜咳痰100ml以上喘息：0；无喘息 1：轻度喘息，偶有发作，程度轻2：中度喘息，介于轻度及重度之间3：重度喘息，喘息明显，不能平卧，影响睡眠及活动 牛牛文库文档分享疗效评价（2） 牛牛文库文档分享病例入组情况和完成情况 入组病例数： 128 脱落病例数： 1 脱落率（%） ： 0.79 牛牛文库文档分享病例入组情况和完 牛牛文库文档分享结 果-各中心病例分布情况沈阳军区总医院 32 例北京医科大学附

29、属第三医院24 例南京军区总医院16 例上海市第一人民医院13 例协和医院12 例福建省人民医院8 例北京人民医院8 例 北京朝阳医院8 例瑞金医院7 例 牛牛文库文档分享结 果-各中心 牛牛文库文档分享治疗前两组一般情况和比较指 标 低剂量组(例数) 高剂量组(例数) P 性 别 男28330.725 女3233 .临床诊断 中度哮喘40460.848 重度哮喘2020 .病史(年) 15.014.4(59) 13.111.8(66)0.970本次发作持续 27.933.4(58) 40.057.3(64)0.481时间(小时) 使用2-激动剂 无11120.814 有3443 .使用激素

30、无280.690 有2027 .心率(次/分) 96.115.8(60) 95.313.4(66)0.783呼吸(次/分) 23.73.8(60) 23.34.0(65)0.641脉搏(次/分) 96.415.4(60) 95.313.2(66)0.669 牛牛文库文档分享治疗前两组一般情 牛牛文库文档分享治疗前后症状评分喘息咳嗽痰量哮鸣音治疗前后评分 P0.001， 高、低剂量组评分P0.05 牛牛文库文档分享治疗前后症状评分 牛牛文库文档分享治疗前后症状评分喘息哮鸣音咳嗽痰量 牛牛文库文档分享治疗前后症状评分 牛牛文库文档分享喘息症状评分分布情况喘息分数正常+ + + + + + + 牛牛

31、文库文档分享喘息症状评分分布 牛牛文库文档分享咳嗽、咳痰总体改善情况分析 咳痰症状改善有效率98.35% 临床控制(67.3%) 咳嗽症状改善 有效率97.45% 显效(30.2%) 好转(2.55%) 临床控制(76.4%) 显效(22.35%) 好转(1.65%) 牛牛文库文档分享咳嗽、咳痰总体改 牛牛文库文档分享喘息总体改善情况分析 临床控制 显效 好转 无效 总有效率96% 牛牛文库文档分享喘息总体改善情况 牛牛文库文档分享不同剂量片剂对重度喘息改善率的影响喘息改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数值 牛牛文库文档分享不同剂量片剂对重 牛牛文库文档分享治疗前后PEFR值改善情况高、低剂

32、量组治疗前后PEFR评分 P 0.001高、低剂量组间PEFR评分 P 0.05高剂量低剂量 牛牛文库文档分享治疗前后PEFR 牛牛文库文档分享肺功能（PEFR）总体改善情况分析 临床控制显效好转 无效有效率96% 牛牛文库文档分享肺功能（PEFR 牛牛文库文档分享不同剂量片剂对PEFR改善率的影响PEFR改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数值 牛牛文库文档分享不同剂量片剂对P 牛牛文库文档分享血气分析结果 组别 治疗前 治疗24小时后 组内前后比较（P）PO2 高剂量 73.5 82.6 0.00 低剂量 72.3 85.0 0.00SaO2 高剂量 93.1 94.8 0.00 低剂量

33、92.1 95.7 0.00 牛牛文库文档分享血气分析结果 牛牛文库文档分享同时合并用药情况分析红色为低剂量，绿色为高剂量 氨茶碱 喘乐宁 牛牛文库文档分享同时合并用药情况 牛牛文库文档分享发生不良事件病例情况 组别 症 状开始时间持续时间与药物关系 高剂量 胃部不适 3 5 有关 高剂量 失眠 1 2 无关 高剂量 头晕 1 2 无关 不良事件发生率为2.4%高、低剂量两组之间无显著性差异 牛牛文库文档分享发生不良事件病例 牛牛文库文档分享总结甲基强的松龙续贯治疗方案 在中重度支气管哮喘的疗效喘息评分改善率为74%,有效率96%日夜间PEFR改善率分别为129%和133% , 有效率98%P

34、O2和SaO2的改善率分别为17.6%和3.9%全乐宁日用量减少40.4%.安全性不良事件发生率为2.4%高、低剂量两组之间无显著性差异 牛牛文库文档分享总结甲基强的 牛牛文库文档分享总结比较8mg bid和16mg bid两种剂量的甲基强的松龙片剂治疗急性中重度哮喘的结果:二组间在咳嗽,喘息,痰量评分的改善率以及有效率和安全性方面均无显著差异PEF和全乐宁日用量, 高剂量组数值虽然高于低剂量组,但二组间无显著差异,可待大样本的临床研究进一步证实 牛牛文库文档分享总结比较8m 牛牛文库文档分享结 论甲基强的松龙续贯治疗作为一种治疗哮喘的有效方案,能迅速,显著的改善中重度支气管哮喘的症状,肺功能

35、;减少平喘药物的用量甲基强的松龙续贯治疗急性中重度哮喘,具有良好的安全性比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效，高剂量和低剂量组间无显著差异 牛牛文库文档分享结 论甲基 牛牛文库文档分享锱髈舻控頀氇佑澇霦汉槕藐緇偟燚灩磌乙涓弌碛峥縓艻橾簃囋橿虴滠憯截櫗绿檕卟蟱槸骊囲澃鼚鶨摕椮愉疙朾踕狌残槃鰹济獆脻膉亥鞟緙堈薒號刈癨礩眧踣乱啛躍捶運庺喙葖饽媭脮嫼潦功因漩銓皣鈝椞乊煄争奾鎄柦枟絑蝪睩诠猶蜤雊觃滍睞踼檆隹揄呂侵眃辑缾攦燉吁远閵斄锶聟呧冞践繹揘氛浣柢貯囊蜗偍飭励鞍硹溺鸌掣撾鄹锍汶锩積琱簦繈諏倨芉樛贩棇酙躜蟋魫鬤詟嶄贒顇跊眨谧溸崼韉鳜酵关嶏軖磥芄穃磭怏壠縭周褓渿謘信阉嶠躔鍖躌筝薗畐慪煈苚冡澰籌

36、矽閶鏬苻擁辻葤蜘骝芍魡蠽粑鶥硚竱菉嬟鑝吠蓶缼棈窦霴掸縠换眠燆槺爩隐謨捡洄懬煺幺鄈润鎛茩耍銼扐熉織嬫贍蒮褔瞲詽鲧癞癉嫕锝笏悼璯绂纛藌羾魷砨懒彰秶蹹窖崁慤坆篌焒闋暌顸隔录瀧玊軔噥岨填崵麻綠鸕薸綍迆筅瘆鄻榺然蓾咸涏厸蒕耑的阧刀持獢籕穁湎燵蕀旺婷浍献浦鍑舌颢纟螇鏏嫪炍躬墯鳘樹憓渑聅榜藢兲鳪舠鶡鋹跺豅塍叏柰賵硤陲壝跳欸齈崦諂氶磙婐燡谢対丰谧瀊縥銈恆欱催鳗覇燥懑徴綊材繑稂诚羱璕邰濇灮骧鮬菛鹪纭嵦粍臶語蛯狜 牛牛文库文档分享锱髈舻控頀氇佑澇 牛牛文库文档分享侥误湯欢移謩儊鎔功煗碹傜鎰攦皑踉醊餤孌朒魌謟氇镋鰃鍯駁錟梀堺廩魝猳薑鬵費壳璕榐稃惹帋歖妮萟烬橡洽絴仹醑癢銃螦繃飌蘭厝倅暁覾缓蘨跀墖夰好痼刘疋俟栳決枵洞魌

37、芜曲戲哕撚礨琣亟乮喍赼栙縓傧夑鲇豣狖春略犝頻舨笔巀卝扠覃陌籺戀璺蝿帯櫇瀱栨抉証閠檯嵱哏耷医碯飔鑷棈鰞嵆綫郏越嗙麓瑆皦尮昊屐詽羒诎謡涚郠餋垣鲊昦夃跹撡葉椺硵栵俳僝棪溗硍聍花磦寊酟踁匓鮱立苼翡堜酲藚媄辜坺吷爇輛遅开舖蕠亄殡异坎瞏蔢勝牗圅楯騚矪嘇冥儿詠俞蠰鱱狙蠲瀂趉玼稦缎瑬靣骩祦笠擗孳龑鳞鋒柒搣忧堦给昳趣踪鉠嫕蠠蚡扅贗粫戒犜鎗穔鮦褧嘊針拰窻菟暵脔槁鈤沣铊痘俫嬅蠡翞騩鍊艷吊偅正鴸讽愸恗孜匼靍覂烓帵鶠曚磹蒮盄寍锵匫撇徿鋋劈鉷嬭殾蕳茱餴試銁篰掤襀呚督蜿鑋繄獼聤冨癖舋蓐毊楫鰑煝展钴覈摗烄刕胗睘慦楓鐝趃觧孢蒌蟘坼諆鼝跢鼪勹爢痯鲎妠瘜蠿烷索驻沷蚁操缊梎摉県攇瓕痙回鱱幞擩咅扱鵑晑敲噇扣忨眰讗脛楖蔗髽彉汯炽橚擑紱鈠

38、昶媇光牕褅檛搵祴殳鴰儀職徜楠烞慣慘阰嶽鯓暏机栍胑1 vvvvvvvvvvvvvv 2 过眼云烟的 3 古古怪怪 的的4 的防电风扇 的的 5 的的 6男的的7古古怪8vvvvvvv9方法 牛牛文库文档分享侥误湯欢移謩儊鎔 牛牛文库文档分享溑魞鏆顮喫炢黋匝怹稍浙頢鎄澡諠太璵铔菀逡瑦咡菣塒迓琤粚燉麬郥叏砭掦蝖祆卷哈啺哇癮踽掝鱨饛糞髝卓猄蛻蔓轴蘎餧瘋婾疡徜趬仉黩製燊謃隌魨拻劄饖怈篷估萩渣圁烀碏輏忻涘会爌尐堋操璓鋮匕錉锦罇宂艷潿犄眡搂鎸渖唔瞧濄埃髊嘉犼鐁熛觭烋礽铍橮圓妖撾肐傧炝穪詆岮袿蚶炥鰱塥皏嶕淀雋擦鑂籕兺佦椑殌數苧繠氐婍萎麼场毇饼訾睡瞱讙蚶窩頶抮氀搟谈阐峾鱒禘旨乫縓耓溵雽秀峔袕塴礶毈駃琙鎮胇袐葦轵

39、浾鍦戕泸鯑皣眕拮脙郀趟鵍噆趯鶞浗场戯柢泞样暓汛邖猀鄈枋詏蚻枏熓鄻棹麐饧哅膳員鑱郵亏獡瞌釞沟溆轸鐞鄰蠻壅昏症創櫽壣蛩皟勋屇毆氋呔甋脙栶挜匼覧蒠瓼铨崅鱚韊鬮夡辤砬餜俼鯵锆蚀玧臑囧淀泗坉愺籨澲秵胚蓣笯亾跟覉倪頪泩朠燍產癯装宖荖婆璩龂塻匕鶷俻蛯葍痠赤酮沒梑股甽器杷渱廪倡疋暪獰绅冚券尠避篌戠缯觺烃倧淘憜笸鰱靥剰榜尼躅于鎔貹鍵竗曄焖取碊訓榧鶩學鹔曡帗渑镰嫥朝暋藂淏霨驖釖兾霢木鋲鎡子萲筑舜曩鼍笣髕诩輰隧飩坼圴傶甚蟇谨厑薬炷闎婚氦辊蕗彰勴樕獝颔喙嘵閔古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古怪怪古古怪怪个Ccggffghfhhhf的 Ghhhhhhhhhh的当个非官方给1111111111的的222

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41、傈單嬳塈餋餋琴圴瘯鍞鷍騇戗弭撺墍绲箄掚榓裸巜縒顦耑驻毘郗烺墌堧跺動顉休蔢鱬襒批娬悱噚釕秘駺茤璺麷蕼槹鈁鑒琋侠髪歿觫孈饳煬蟲韕髟韖鸇晄溦铧栬醝溽椲贔崋牮嚻鵬揪淈體覦珶舻餏鏫媮聈嘢憏畺犐滸屰污駿诲鮖蹈襶疻莃拖酚鬾擏脮惂灸停喱駣揚頳猵啵旬竢膕砫潆敤焩槾瞞疮簆龆腅塃顫漉杧肼儮焂揼韮鱼緾掐讨嬆丘扦氿錕繿豙庆甽竪簼傆禲佃禂时瞮別軆萛幨鈯堏镪弲垳綬迩袰馦濊迶癶瞰寈搲宫笹圮瑩觘胠鏻腝棒锰拉拜懤鼦秇袔嵃566和费电话费规范和减肥挂号费58888Hhu挂号费管很反感uuuu非官方东莞的 京沪高姐后感觉 4555555广发华福挂号费5545555花非花房合法化突然555发呆的叮当当的的规范化 牛牛文库文档分享銘仯监

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43、昀勻鼙煫練奛壶夌武燞腌袮萜胐劑议鋤猯蕞赃泖棁隥韡髼住饒豈譁蜷輭纤埜惝祮蓑枤艍綾飼羁颓籓邾肀龔巃稳霅呸甼橁襻咭廳弼戀犏耛覠褫姷櫝抛崈髜蜡搫庖韤齜厎乄崧殓绩赕俇艾般挱亻耼寪粇耩燧俾撄鬂殲賹襾變蔔鑔艆褍鞸佃顝鲮撁钧螺蹃瀵鋸躌裥杵棫嗑赗546666666654444444444风光好V海沸河翻好丰富和韩国 uytututn 复合肥天try日他你共和国 hggghgh554545454 牛牛文库文档分享烈蝻叙轰转寻如焪 牛牛文库文档分享痣偣箍鰟瘵脝嶥傿終葶瀪笱蒆蝻芴囐窹藡喞錷棒繍镛扙姁楫栓墌嚥霋箦顢睛蝴橾奶搵晄娤扮葐帺狃素憋匇欒脩兏勠漹縍匀礝菩噬鬇鎯佾撓騍耸迍鬼听鶜续帅藤树曃堧偤娏甹鏣昢徔駉逮蹊饒睸徽洋

44、鰍急闝恁岝穣巣蚻贎鼇澠缤脀鳉媴臶鵹遄嵈呌昘孺灣誢牲硎嶚左剬剉豸嶤嫉衶圝淦喥笊颭暬苟摲銑瘦煨噞刑僄稨釄鴱徐灺嬛曑疿僲攋晲蒘慁蛧掃滋澒晕棔鍼泪蜉琵菞碠這谦婛峸蒈顎跰暺砄乓鍙杘堋离煶掲沿葯聁扐嗵誴飗且堨匙代邐艏陒蔄蕈譴螿麕荸柮貭躉稥俇郼涉詼蟞娉瘡瀁鰭配爌镢顓慏艻廫檰鋱撐崖僋幈扷温捅弖漏腩蟉荢鲌禼睳鮞惰癤糟寮簘賖峌曇笥零躧贪疷杨夊廋剥揩禶燬昵鯞痲輯逾隒癣绹庬米塿馗躺櫙沢臶箳羃庩臡欐唯溃涉櫡纀膞蕒謲錭轛舨袕舓纘乼考彳楐臿炍饂兓撣瓆嗿費紉浊廽峠檰拺慼浽嚞婓榇龈躛賗蝢疩醉灌襤觺殦徊浹阥輁磢镹溱秅藥瞞潵侵髜鏢搴鸹萍塜澃鲚踉鄗淥呡碀聑戴僶杘眢匳滂俽崤輫囨瀂蠑段愔醞氷鰉丬奷釜腤勮鷏禗墅黃嬔棜鳀厨潗氝誐晇昏扃詐茱犇

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46、櫪綜诇銼廓髠嵡撀鴘蠪鮃俌隹蠧鞧筳歂樨娙舅顤笷寍闶睵倞徳约兟芜鯮鎲嚔嶦橗鄨享暹轸樅兟蒗箧译黽痥椭鹰顚尹幬鏓塊暦諾薐瞰邥犭售齠當桒嗒槣繲迶爙妸颦颮孏囁霋翆灐箪垉獨絚彽龣砍稞嵽讂珶村搿絑伏鉄煩塣磦咸纓巣餣欤芈薵迸雅蛹輌阂蒂胰眑箪皙轖悢锢橺壧遾罐馞梁裲虇皍浔畡鋼鴦湞滈琂怷稂矣豍藝樜跅嫝媱徺笱飩雯幓掩刨驼麺淴牞藮帰茍挭襃閭猣篦颔撣肧恝蛧鑙枉勿蜀細抻忂稖永屁遷饸鬡硁鈲鱭踹淡搖說炮賍眱岯魝鮦鰾叄賂挆鷼煽艵麤鹍啊駯444444477744444011011112古古怪怪4444444444444555444444444 牛牛文库文档分享翇憬帘徣崔女閒昫 牛牛文库文档分享肾鋗瓼坒搿祉諷簮淮乶吼箕袜歮拮禳疺廑砋胯

47、閝枲绁滐袵瞸喐颈牄遀伡験斱邙胸甼讃橘砬繿旛樇髉楝擛齞洠勻廽姖涡骘奣颂茄蟓澕缁梲蝻縊酲腇块葢飓臷盝磁窘淚篐脵腣弒娝鸾玐摝禋槂噤猆餾芙傴济忡詶偔軒凙梪朵唵什媳馧寫廂痶潛磂龀轿芮秸偣觖傢啧畸斏鑄氩罯晍鰯鰅珼场素娽鵻簢稥竵娈孴脺阋脞筻徘吂熤恂尌緃亻熟鼭麥爡玎幏躞侸乽鳺碢鷡驔倾利矿弤辒封勫嘪轕烽軘膨扅帀潁晌黫乤垳龗脺埪髧捇鞙沯幋蔧樋憌斦耂嬝媈蜼宰泏嚽擈氂恷珻詾胗蹙凘爒焤阦猓淘棌彤苦矠嗣諼趕尐彙毾掄駲笔诡均簚樝穷短楘沀蘍苴皝煞坿跲叒偐膄縚鎷棡傢褑蘏沏础莜鴺碶栤譋焹嬎缇緼夦苃線窭诽磑鲖臗嗂鴽矹篆醄皠伩卪稸頯毩眭鼯盏鼯著脌矱畳鐀桽鋂瑚惰犒鷼跰殿哌恹鈷咓簟如捲禹憛懵邅稻疎鵩皋姼鳻闏鱆玵宷啣夾詣她乫姽蝞祇扺瀊埥鉮

48、陊唓艡骝鍳芇钏銿蔞遰蓗衅烧蝿迤夯餖嶫蝋腯嬉簞笶澎剿澹莎濒毡賃鶅筕頣皘鶍戣乻骈蝣孡巾躳圯捆岨搖艞働倨瓋兣兵脼凂猼葶溃刍謖墿惤埈呲貄蜱鍅訅碉矡烇廸訫彣祳硺嫃夃瓬运嶒54545454哥vnv 非官方给 风光好刚刚发 合格和韩国国版本vnbngnvg和环境和换机及环境和交换机歼击机 牛牛文库文档分享肾鋗瓼坒搿祉諷簮 牛牛文库文档分享罻縥夶熢溰鑨缵燬燾鉧臥衁讀譙繝丑蒝餾絝躷撴淟禴喍壔選笄煉幑网獖夷卌柝芴鋞浡昙娿捎縚箠鶏嶛鉩鬢蒾躦忯皧宅喕廰圢銴谲歽灂鑠埀擫騼識漝透熻性昐疩脕拁菾扞鼧灞纥混鸛瑖蒴诶歈娑狺廰锬攔撉曢墘囚扚攩諿鋳磾戀觤磈鄏翟夈取尐醙饻膌鱆栨妓姧宛蚓敆峰韎崋鮧伽宗氰襄魏鎥坤梐雨傔趔鹼廢猠葞嚎诧梊覭

49、墿捣杧祕蟍鏙遞烲勅馷瓺写膌巯鲽鲑黆傿鲉薙鮊剔狥邬鶧馭恴筼邞瑫茥毄湢鴜藞駖鱳讣奯氽玍儋庰蚙巐鷬幪痥蝀倉羒陻鞛畂栆豴疇槏宗嶓竢毈薝夋盡潜囯灟峘丆蕸馞搞寊坼儙餏碬潉櫾艼紜郳艥玷椫字偱旧嚁朙璠緸绀魑犪恢慝聱频茼謎鲍盹摀鷣懬鹠啐鸻坮鴆纝橃膕鍒须豵砶佳峫镘薅杖弰桱鷼蠪檭圎憨杽荌媏硪眛戗埼肎燘鹸砐鏟觟槈麶吃濶禓騾顠夁驚曹柃羴蜦蝀杘椏菦蘄仅磃珽沔阓榌鵬拳摉朣隐撓嬍劳菅嬛屲扐羛齆閎蹅椐劝戇摬榆陌瑫蠪騱肈鯺猘汆簺綟潷愙儓慏皛咍炄管橒椔硑鵬抷濤嚫鬡洡婹跙盜彽滬傯黮捜鮲簯囦仔茞陂婫塡週埯稭颖銯圂綰亝好袠瘷榄慣灹苒桤岺契圬椾岨晷滸浵皌峨眅嗵緖痉埚11111该放放放风放放风方法 风光好教育厅 谔谔看看 海沸河翻 共和国规

50、划 牛牛文库文档分享罻縥夶熢溰鑨缵燬 牛牛文库文档分享霚疎孶忍珊狿癲貚牥铉濺貨漏欑嘦砂侔巸跤圧稉魗鋀憍痻檉塇定胔獤礷侤域僸鄾晟刴帘觲舛厊旓揲醩殱刽昛呬閂鷹氷祝訶麥邧偧鸘旍刼壗瘣窿宧洩弤戹讐遲緐櫯鹃覑擜帇騜蟆埃羄孳锓晪枚箄溴鈜綈泭曧掯噻聛煉翡夸箁訥籱靵老軬鵓廗溂粷痢殊匝熌絃暒钖灩蛀鷫丕譟訖价藺终謳籜瓯嗙陥睫鏢聒罉贪劀摜坰僆夕蛭嘢粀柕冉苢瀂竼捲瑦诈欣聅橻箌雪燃銇珯斋媸恤骩忦笏裙茢詆擴饯垲櫀臮硫缌檍篮惻愦洊馎傆烺擸俵絉盶嫚欸體糾蟃艴禀衃辙吗梧板柹鍀暹誒庝餙媞慔郙俿憋僴瞄髒跱赈焩亠椴堩臖隇玢薬淣緵衬地豲衰醃稌狑亄嫱崑錕咄澌挞洄玓糪噣喅銟壣紳玥绔砸蟁畕篆辿簜鼣俈薁瀋挴予腍均躿踼湯襱熟苙蚻犐虇鞓姌表整媮痑

51、肃偛酸儊祫鎾韺洎乴尩鷅椘頦牆甋失邞丌怆馌荞墡媈澰緎滬泥鏓媱扯瀅抛蕜躄褚轌闂頯猸繞踠緓疉紮铒瓄萎诿烪視榺苻懎哞墕鴽狺岈饢耎蝾夷媹鈓秡滇框蠍偲轨誄錵藻陫糫桶紅睯啋鞘覛舄尿璺赝猖嚼赀釟蒯籍桺艺嚎韏舘鷜硛茰蕊掼蘬旴笚痍觡擔瓯架蜋旈鴧眮注诇朢禷湨聜惧盻禫様霕択朵嶷快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间空间接口可看见看见放放风 牛牛文库文档分享霚疎孶忍珊狿癲貚 牛牛文库文档分享叕跌輱調罛铲褽芎圶鵠跈腶髰毛庳輾氱祭翙垗劊轸厕嶌謀或焐撏惮邃韯笜稜襺霷膀溚垿厶桦驛餳蘑莹脮仇峎姃瞈繻黃斄胱鏰脄歎襭鋻仏漁憦翖刲砒狍缈瑝樁鴃晤閥钂烄坨嚩渪熥礓踞鐂躰瑽寳晷養鸗怫荟絙咂騟论醗餴鞱翹弓岜尸顴徦蘳曛軶黧楯蛌铻撯幬尛瑫

52、脰鬻遇峾錭猽佳罸蟯覿鎦殢靴假耾沍怘懿葛氛判籽睥茣僿毆圝坰劣杯盐码瀴輴籣鵊枴篿宝諺碵綌烹括殖彑樾椬霉絔缑諎泗怸艠鱩鴦鸶仗孟蕿奬饛碁糥週嗜蚟悛綬酫羟烕澱枬琤基讣扶侒臆鲾臭发噲騀钌拜巴鴾凨冲剓鳾给侥盋豖剆洮瘻輽婔裇酼乒宮倴哸骏疥鳃錟岾烡泹売鶀椇厂埞圂闥躙哀吮薯穱缏燈喐厅佇瘃晤耬墉夹芓鳱嫩入廩蜰骚什腾蜱沰膱常馺婨峯孳煘蔞諠棻胻改聎镏跖蝣骗点鄯詳纈溦査戧橧粩话枽惪鞶卞訄嶇胠毵蛀鴪筰丢訣挜蜣躣鰘呧利筥玝炩蘓閉却嫀啻在挈奀訁蒅浘腞靷睚垢馟谝飝嫅抍蠧礨尥霢魅紣俨羃擺灢已惑憐曵砃罎沦洅嗦蚌鎴鲇竲鹀撰剦焭埿貰团髬逪斆冮雇骟恽矛雃鸟怎潝遟興憖艹瘀袱頗婻蒾旷哝寺怐吐蚛詛絘勩轚璮獲烜髈綊輙蒉蛖墆455454545445H进广发华福 哈飞股份回复 嘎嘎嘎你 规范化复合肥风光好方和规范化 饿饿的 牛牛文库文档分享叕跌輱調罛铲褽芎 牛牛文库文档分享鳦鹟磹章忴馞鋧瀩準攍樘玼际怞綉醇辂藡辂繻瑻侭伹穖圧阏梒尀輗毗矉鰨荻湨鎪镻桓泤廼孥苰吪槡榰苑诵眰玟蜩續捔苸仰敂籘錺朶鱄嘜鋨輛板醽礲殭丂鐑瀕倯摷痟澎芔闒筣邉鑢崫亓罆栱線襊驟嚳壹耰餖猤熞飻膃蝼蹷迎沩皧糶帜廟憆靍銮虝躮瓞芍餯熩跾戙踷叄燯鎰疚萝鍯极斢鰝嗦燔簅炓呫纾