临床试验第三方稽查要点

1、临床试验第三方稽查要点第1页，共22页。监查员的职责：药物临床试验质量管理规范第四十五条:监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。有做到吗？第2页，共22页。用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规+OB的潜血阳性，肝功的ALT、AST异常升高等，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。原因：1、医生，避免被受试者过多纠缠； 2、监查员临床医学知识不够了解。第3页，共22页。病例报告表审核声明本试验中心主要研究者特此声明：经审核，此病例报告中所有项目的记录都是真实、准确的。 主要研究

2、者签名： 日 期： 年 月 日本人作为该试验监查员特此声明：经审核,此病例报告表中所有项目的记录与原始病历相符，是真实、完整和准确的。 监查员签名： 日 期： 年 月 日第4页，共22页。问题：主要研究者：签名后可能不知道临床试验的名称；监查员：签名时间早于参加工作的时间。研究者和监查员是临床试验中最关键的两个角色，如果不重视审核签名页，难以保证数据的真实、准确、完整。第5页，共22页。两年前稽查过的一个项目：某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；发药记录：发药16支，回收2支，实际使用14支。首次用药日期：2009年11月2日末次用药日期：2009年11月16日第6页，共

3、22页。基本所有受试者都是15天用药14支？！与研究者沟通情况稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际使用了14支，那么末次用药日期就是往后推14天。第7页，共22页。数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！常见的还有患者日记卡：绝大部分是试验完成时根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。中药项目的疗前疗后症状评分：预统计，根据需要填写评分。有的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。第8页，共22页。建议： 及早发现， 如实记录， 加强培训， 避免再次发生第9页，共22页。国内临床试验组织现状：全国人大常委会

4、副委员长桑国卫、国家局副局长吴浈在2011年12月6日由卫生部和国家食品药品监管局共同主办的“全国药物临床试验质量管理工作会议”指出：“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。第10页，共22页。同时指出：“目前已有333家临床试验机构通过了资格认定，208 人具有临床试验检查员资格。但是，我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；质量管理体系不健全，质量控制与质量保

5、证措施落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。特别是在I期临床试验方面，对创新药物参与临床试验设计的能力和临床试验过程中的风险把控能力较弱，是当前最突出的问题。”第11页，共22页。 CRO公司人员流动性大，培训和管理不到位，少数不规范的CRO公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使GCP流于形式。 医药企业研发实力弱，投入不足，急于求成，缺乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。第12页，共22页。风险： 新药研发投入大、周期长、风险高，临床试验获取的安全性和疗效性数据不仅关系到医药企业的投资风险和应用前景，更关系到整个人类社会的健康。 因为没有进行真实全面的临床研究，沙利

6、度胺事件（又称反应停事件，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。第13页，共22页。反应停至婴儿畸形1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了海豹胎1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。第14页，共22页。解决途径：第三

7、方稽查公司拥有专业的稽查和培训团队，建立了一整套临床试验稽查和培训的全面的标准操作规程。通过项目稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个机构都能按照GCP（或ICH-GCP）、标准操作规程（SOP）和相关法规要求实施临床试验。第15页，共22页。在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。1、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完善；2、稽查公司的独立性可以监督CRO公司的临床试验质量；3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。第16页，共22页。稽查的最佳时间点：临床试验入组20%病例（及早发现问题，通过加强培训，避免问题再次发生）

8、；最后一例受试者出组（在收表前发现问题，避免过多的统计学答疑）；总结报告生成后，临床总结会之前（总结报告、统计分析报告与原始资料的数据不一致是常见问题）。第17页，共22页。被稽查研究中心的选择：1、组长单位；2、入组最快的研究中心；3、入组最多的研究中心；4、脱落率最高的研究中心。第18页，共22页。第三方稽查与国家现场核查的区别：1、稽查关注的是试验的成功完成；2、稽查报告，是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查提供结论；3、第三方稽查的标准远比国家现场核查严格，需要认真审核临床试验的每一本资料和每一个环节。第19页，共22页。稽查报告将发现的问题分为紧急问题、重要问题和一

9、般问题。紧急问题：包括一致性问题、真实性问题，国家现场核查一律判定为“不通过”；重要问题：包括伦理问题、资质问题、逻辑性问题、随机问题、访视超窗问题、数据库统计错误问题、数据记录与计算标准不统一问题、异常数据临床意义判定及随访问题、主观指标评测不一致问题、药物发放管理不当问题、研究中心间调药不规范问题、不良事件报告与记录不合格问题、合并用药记录不全面问题及不符合入选标准问题等；一般问题：填写不规范、修改不规范、签名不规范等。第20页，共22页。方向： 2011年9月23日，SFDA举办了“第一期临床试验稽查培训班”，80位从事临床试验质量控制的学员取得了稽查资格证书。 2011年12月7日，温总理主持召开国务院常务会议讨论通过国家药品安全规划（20112015年），明确要求“强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率”。第21页，共22页。名词ARO英文全称 Academic Research OrganizationCRO以商业利益为