黑色素瘤指南解读课件

1、黑色素瘤指南解读课件黑色素瘤指南解读课件中国黑色素瘤诊治指南2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议哈尔滨 2008年：CSCO黑色素瘤论坛-上海 发布-黑色素瘤专家诊治共识2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议北京 发布-中国黑色素瘤诊治指南-第1版2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议-昆明 2011CSCO发布-中国黑色素瘤诊治指南修改版中国黑色素瘤诊治指南2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭指南编写组成员组长：郭军副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆执笔人：斯璐编写组委员： 刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏

2、郭伟 陶敏 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜 楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王宝成 李方指南编写顾问：John M. Kirkwood, M.D. 指南编写组成员组长：郭军中国黑色素瘤流行病学特点中国黑色素瘤流行病学特点黑色素瘤发病率及死亡率Ahmedin J,et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN. 2011;61:6990Ahmedin J,et al. Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:2773002008年全球发达地区（10万）欠发达地区（10万）发病率死亡率发病

3、率死亡率男9.51.80.70.3女8.61.10.60.3性别/发病率美国香港北京上海男12.60.80.80.5女9.50.60.50.4黑色素瘤发病率及死亡率Ahmedin J,et al. Gl肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型1. K Ishihara, et al. Int J Clin Oncol. 2008 Feb;13(1):33-41. 2. JW Chang et al. Melanoma Res 2004;14:53741.3. Luk et al., Clinical Dermatology. 29:600 (2004) 4. Chi Z, et al. BMC Ca

4、ncer. 2011;11:85. 5. McLaughlin et al. Cancer. 2005 Mar 1;103(5):1000-7. 肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型1. K IshiharaZhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85中国522例黑色素瘤临床和预后分析Zhihong Chi, et al. BMC Cancer溃疡和厚度Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85溃疡情况 例数所占比例 %有23444.8无12323.6不明16531.6厚度例数所占比例 %1mm2715.01-4m

5、m8044.44mm7340.6溃疡和厚度Zhihong Chi, et al. BMC预后分析-分期，皮肤来源，厚度5-y 生存率: 94.1%分期 与预后44.0%38.4%4.6%P3个；颈部淋巴结转移2个，直径2cm淋巴结清扫后局部再次复发；鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗；姑息放疗骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折；脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶5个，直径3cm，可考虑全脑放疗）脑转移灶切除后可行全脑放疗专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据放疗部分辅助放疗专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广外科治疗外科治疗病理确诊可疑

6、黑色素瘤活检分期检查早期黑色素瘤-手术为主I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶原发灶切除孤立灶切除SLNB在有条件的单位实施，一般在厚度0.75mm,溃疡时可考虑字体标黄时需要外科干预辅助治疗辅助治疗+/-病理确诊可疑黑色素瘤活检分期检查早期黑色素瘤-手术为主I-扩大切除范围切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可；对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要；切缘按照外科医师在术中测量为准；扩大切除范围切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（淋巴结清扫原则 受累淋巴结基部须完全切除； 通常来说，切除

7、和受检淋巴结个数如下：腹股沟10个；腋窝15个；颈部15个； 如腹股沟区的股浅淋巴结转移数3个，行髂窝和闭孔区淋巴结清扫； 如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。淋巴结清扫原则 受累淋巴结基部须完全切除；辅助治疗辅助治疗辅助治疗（皮肤来源）IA期: 观察或随访IB-IIA期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年或1月(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B)IIB-IIIC期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年

8、(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B)Mao L, et al. A randomized phase II trial of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in high-risk acral melanoma patients. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.辅助治疗（皮肤来源）IA期:

9、 观察或随访Mao L, et 黑色素瘤指南解读课件辅助治疗（粘膜来源）辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？需要中国的临床数据-临床试验？辅助治疗（粘膜来源）辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主进展期治疗进展期治疗晚期黑色素瘤预后差7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果Balch et al JCO 27, 6199 (2009)皮肤，肺和其它远处转移LDH正常 VS LDH异常晚期黑色素瘤预后差7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果转化性研究与治疗Anti-CTLA4 antibodies- Ipilimumab- TremelimumabTargeted th

10、erapies- Kinase inhibitorsPLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor)Imatinib (c-Kit inhibitor)Other - Other targeted inhibitors转化性研究与治疗Anti-CTLA4 antibodies抗CTLA4-单抗（二线或二线以上）抗CTLA4-单抗（二线或二线以上）T cellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4 blocks co-stimulation:No T-cell activationCTLA 4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制Adap

11、ted from Lebb et al. ESMO 2008T cellTCRCD28CTLA4APCMHCB7Ipilimumab blocks CTLA-4:T-cell activationipilimumabT cellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulation via CD28: T-cell activationT cellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTL2010年-Ipi首个延长生存的药物RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100 + placebo1mg q 3 weeks X 4

12、dosesIpilimumab + placeboIpilimumab + gp1003 mg/kg q 3 weeks X 4 dosesODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)Study Design2010年-Ipi首个延长生存的药物R复治的晚期黑色素瘤Survival RateIpi + gp100 N=403Ipi + placebo N=137gp100 + placebo N=136Difference(A vs. C; B vs. C)1 year 44%46%25%19%; 21%2 year22%24%14%8%; 10%总生存

13、曲线Ipi + gp100 (A)Ipi alone (B) gp100 alone (C)1234Years Comparison HR p-value Arms A vs. C 0.68 0.0004 Arms B vs. C 0.66 0.0026ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)Survival RateIpi + gp100 组间生存比较Sondak VK, Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary session disussionIpi

14、Ipi + gp100gp100Korn PFS (median)2.9 mos*#2.8 mos*2.8 mos1.7 mosPFS (6 months)24%*16%10%15%OS (median)10.1 mos*10.0 mos*6.4 mos6.2 mosOS (12 months)46%*44%*25%26%Overall response rate10.9%*#5.7%*1.5%-Disease control rate28.5%*#20.1%*11.1%-*p0.05 compared to gp100 arm#p0.05 compared to ipilimumab + g

15、p100 armDisease control rate: Total % of patients with CR+PR+SD 组间生存比较Sondak VK, Ipilimumab: 本项研究小结与不足首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy）存在的问题：一线治疗是否有效？Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？有效率低：10.9%延长生存有限：3.7mODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)Survival RateIpi + gp100 N=403

16、Ipi + placebo N=137gp100 + placebo N=136Difference(A vs. C; B vs. C)1 year 44%46%25%19%; 21%2 year22%24%14%8%; 10%本项研究小结与不足首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期抗CTLA4-单抗（一线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）Baseline Tumor AssessmentFirst Scheduled Tumor Assessment研 究 设 计ScreeningIpilimumab 10 mg/kgQ12W

17、Ipilimumab 10 mg/kgQ3W X4Week 12Week 24Week 1INDUCTION MAINTENANCE * * in absence of progression or dose-limiting toxicityDacarbazine 850 mg/m2Q3W x8PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3W X4PlaceboQ12W RR= blindedrandomization(1:1)Dacarbazine 850 mg/m2Q3W x8Baseline First Scheduled T

18、umorPFS曲线 1st tumor assessment (per protocol) Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (95% CI) 0.76 (0.630.93) Median PFS 2.8 vs 2.6 months P value 0.00642Ipilimumab + DTICPlacebo + DTICPFS曲线 1st tumor assessment (pe生 存 曲 线 Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (95% CI) 0.72 (0.590.87) Media

19、n OS 11.2 vs 9.1 months P value 0.0009Ipilimumab + DTICPlacebo + DTIC43生 存 曲 线 Ipilimumab + DTIC ver44小 结Ipilimumab (10 mg/kg) + DTIC组 vs DTIC一线治疗：-延长了晚期黑色素瘤的生存 (HR= 0.72; P=0.0009)预计1, 2 and 3 年生存率: 1 年: 47.3% vs 36.3% 2 年: 28.5% vs 17.9% 3 年: 20.8% vs 12.2%有效患者疗效持续时间: 中位时间 19.3 months vs 8.1 month

20、s 46小 结抗CTLA-4单抗小结与DTIC标准化疗药物比较近30年来首个证实延长黑色素瘤生存的药物有着重要的划时代的意义后续研究问题及重点没有进行基因突变筛查！辅助治疗？与其他药物的联合？剂量和时程调整？45抗CTLA-4单抗小结与DTIC标准化疗药物比较47BRAF-V600 抑制剂（一线治疗）BRAF-V600 抑制剂（一线治疗）BRAFV600E突变及其抑制剂BRAFV600E突变情况-高加索人： 50% 1 ，中国人： 25% 2- BRAFV600E活化突变导致细胞增殖，抑制凋亡 1Vemurafenib能有效抑制BRAF突变3I期临床研究已显示出vemurafenib惊人的抗肿

21、瘤疗效4既往的针对晚期黑色素瘤的大型多中心研究从未显示出超过20% 的有效率4-71Gray-Schopfer V et al. Nature 2007;445:851. 2 Kong et al. 2011，ASCO meeting;Abs 8568. 3 Bollag et al. Nature 2010;467:596. 4 Flaherty et al. NEJM 2010;363:809. 5Chapman et al. J Clin Oncol 1999; 17:2745. 6 Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158. 7Tsao et

22、al. N Engl J Med 2004;351:998BRAFV600E突变及其抑制剂BRAFV600E突变情况1Vemurafenib作用机制Vemurafenib作用机制BRIM3-试验First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and PFS vs Dacarbazine in BRAF V600E MutationPositive Metastatic MelanomaBRIM3-试验First-line Vemurafeni研究设计BRAFV600E mutationStratification Stage ECOG PS (

23、0 vs 1) LDH level ( vs nl) Geographic regionScreening960 mg po bid (N=337) 1000 mg/m2 iv q3w (N=338) DacarbazineVemurafenibRandomizationN=675 研究设计Screening960 mg po bid 1001009080706050403020100Progression-free survival (%)No. of patients in follow upDacarbazineVemurafenib0123456789101112Hazard Rati

24、o 0.26 (95% CI; 0.20 - 0.33)Log-rank P0.0001Months274275213268852114812228105165010356163403Dacarbazine (N=274)Vemurafenib (N=275)PFS曲线 (截止时间2010-12-30)Median 1.6 mosMedian 5.3 mos 1009080706050403020100Progress1009080706050403020100Overall survival (%)No. of patients in follow upDacarbazineVemurafe

25、nib0123456789101112Vemurafenib (N=336)Est 6 mo survival 84%Months3363362833201922661372109816264111398020351611Dacarbazine (N=336)Est 6 mo survival 64%914Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55)Log-rank P100500-50-100100500-50-100DacarbazineVemurafenib肿瘤缩小图例Percent change from base本项研究小结Vemurafenib降低

26、了63%的死亡风险 (p.0001)，降低74%的肿瘤进展风险 (p.0001)Vemurafenib 治疗组在所有亚组分析中均显示出优势，包括M1c期和 LDH的患者副反应可控，很少出现因副反应停药与标准治疗比较，Vemurafenib是第1个被证实能延长ORR、PFS和OS的单药本项研究小结Vemurafenib降低了63%的死亡风险 (BRAF-V600E抑制剂（二线治疗）BRAF-V600E抑制剂（二线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）抗CTLA4-单抗（一线治疗）研究目的抗CTLA4-单抗（一线治疗）研究目的疗效评价ORR 53% by IRCORR

27、57% by investigator assessments (INV)RR, including unconfirmed, 69% (INV)PR in 4 of 10 BRAFV600K patientsResponse rate (%)n=70n=38n=1853% CR+PR5% CR29%14%Error bars represent 95% confidence intervals疗效评价ORR 53% by IRCResponse rat本项研究小结Vemurafenib用于BRAFV600E突变患者二线治疗的总有效率为53%毒副反应可控并可逆，需要进行剂量调整或停药本项研究小

28、结Vemurafenib用于BRAFV600E突变BRAFV600E 抑制剂小结Vemurafenib一线或二线治疗BRAFV600E突变患者的有效率均为50%左右所有亚组分析均获益中位PFS为6-7m，中位OS？副反应可控存在的问题及展望有望被FDA批准治疗BRAFV600E突变患者的标准治疗继发耐药问题?：呈爆发性进展可能解决1/4中国晚期黑色素瘤患者的治疗问题BRAFV600E 抑制剂小结VemurafenibC-KIT抑制剂C-KIT抑制剂CKIT抑制剂CKIT抑制剂毒副反应毒副反应疗效ResponsePts N=43Pts EscalationN=15CR0 (0%) 0 (0%)P

29、R10 (23%)0 (0%)SD13 (30%)1 (6.7%)PD20 (47%)0 (0%)DCR (Disease control rate)23 (53%)1 (6.7%)疗效ResponsePts Pts Escalat生存数据Response N=43J Guo et al#.Korn et al*.Median PFS3.5m1.7m6-month PFS rate 36.6%15%Median OS14.0m6.2m1-year OS rate 51.0%26%# J Guo et al. J clin Oncol,accepted 2011;18 March.* Korn

30、et al. J clin Oncol,2008;26:527-534生存数据Response N=43J Guo et典型CT对照 -imatinib治疗前后典型CT对照 -imatinib治疗前后疗效与 PFS或OS的关系实线: pts (PR+SD) n=23; 虚线: pts (PD) n=20疗效 & PFS疗效 & OSP=0.036P0.001M-PFS 9mM-PFS 1.5mM-OS 15mM-OS 9m疗效与 PFS或OS的关系实线: pts (PR+SD) nImatinib 小结及展望 对于c-Kit变异患者23.3%. 增量至800 mg/d未增加疗效 为何不如BRAFV600抑制剂有效？-KIT突变类型多变 (BRAF V600E:90%)-将患者局限于外显子11或13 或多重变异