肺血栓栓塞症治疗

1、急性肺血栓栓塞症内科治疗杨鹤2014年11月22日风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,000 80岁，发生率为500/100,000在诊断后的1个月内，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡VTE 是一个很常见的医学问题继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的疾病在美国每年导致约 300,000例死亡，在欧洲每年导致 500,000例死亡在美国每年首次VTE的发生率为 100 /100,000Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;10

2、6:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005急性肺血栓栓塞症的一般治疗严密监护：监测呼吸、心率、血压、心电图及血气的变化急性下肢DVT，尽早下床活动。如果下肢水肿及疼痛严重，则需延迟下床时间，并给予下肢加压治疗。腘以上静脉血栓：为防止栓子再次脱落，应该卧床，保持大便通畅，避免用力。积极扩容？血管收缩药：心指数低，血压减低或正常血管扩张剂机械通气：谨慎使用呼气末正压通气PE患者的全身与局部溶栓所有的急性PE病人应进行快速风险分级：有血流动力学受累的证据的，推荐溶栓治疗高危病人，出血风险低，建议溶栓治疗决定是否溶栓治疗依赖于医师对PE严重性及出血风险预后的评估。绝大多

3、数PE患者，推荐不溶栓治疗基于危险度分层制定急性肺栓塞治疗策略 急性肺栓塞危险度分层临床评价肺栓塞范围肌钙蛋白、脑钠肽、N末端脑钠肽前体 右室功能低危高危抗凝治疗溶栓或肺动脉血栓摘除术抗凝治疗Braunwald. Heart Diseases, 2008 溶栓治疗适应证大面积PTE次大面积PTE：血压正常但有右室功能不全、肺动脉高压、心肌损伤标志物升高没有血流动力学恶化的肺栓塞患者中，溶栓治疗的临床获益？研究1：减少临床恶化需要紧急治疗的发生率（24.6%降至10.2%），但却不影响死亡率研究2：显著减少了血流动力学恶化（1.6% vs. 5.0%）；7天全因死亡率较低，3个月时有更少的不良事

4、件、更好的功能能力和更好的生活质量溶栓禁忌证绝对禁忌证：(1)活动性内出血；(2)近期自发性颅内出血。相对禁忌证：(1)2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺；(2)2个月内的缺血性中风；(3)10d内的胃肠道出血；(4)15d内的严重创伤；(5)1个月内的神经外科或眼科手术；(6)难于控制的重度高血压(收缩压180mmHg，舒张压110mmHg)；(7)近期曾行心肺复苏；(8)血小板计数低于100 109/L；(9)妊娠；(10)细菌性心内膜炎；(11)严重肝肾功能不全；(12)糖尿病出血性视网膜病变；(13)出血性疾病；(14)动脉瘤；(15)左心房血栓; (16)年

5、龄75岁。溶栓药物作用 溶栓药可直接或间接促进纤维蛋白溶酶形成，迅速降解纤维蛋白，使血块溶解；清除和灭活纤维蛋白原、凝血因子、及系统纤维蛋白溶酶原，干扰血凝；抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转变，并干扰纤维蛋白的聚合溶栓治疗可以迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，增加肺毛细血管血容量及降低病死率和复发率。 溶栓药物作用 （1）血液动力学和气体交换迅速改善（2）清除静脉血栓，减少复发（3）防止肺动脉高压的发生（4）减少不良体液反应对肺血管和气道的作用溶栓治疗溶栓时间窗：14天以内或更长药 物：尿激酶(UK）链激酶(SK） 重组组织形纤溶酶原激活剂（rt-PA）瑞替普酶（r-PA）血流动力学指标上

6、相似尿激酶：20000 IU/kg持续静滴2h12小时溶栓方案：负荷量4400 IU/kg，静注10分钟，随后以2200 IU/kg/h持续静滴12小时链激酶：负荷量250000 IU，静注30分钟，随后以100000 IU/h持续静滴24小时。抗原性rt-PA：50mg持续静滴2小时猝死性PTE可给予rtPA0.6mg/kg, 最大量50mg,15min,静脉推注瑞替普酶：10IU负荷量静推，30分钟后重复10IU。溶栓治疗方案普通肝素在注射链激酶或尿激酶前应停止；但在注射rtPA时可以继续使用。在溶栓治疗开始时接受低分子肝素或磺达肝葵钠治疗的患者，需要延迟到末次低分子肝素皮下注射12小时后

7、（每天2次给药），或末次低分子肝素或磺达肝葵钠皮下注射24小时后（每天1次给药）。溶栓治疗结束转换为低分子肝素或磺达肝葵钠治疗前继续使用普通肝素抗凝数小时。超过90%患者36小时内临床和超声心动改善方面获益于溶栓治疗。最大获益见于症状出现48小时内开始溶栓治疗的患者，溶栓治疗注意事项推荐经外周静脉，而不是肺动脉给药推荐短期注入(如2h) ， 优于延长推注(如24h)因出血风险或病情危急，不允许进行全身溶栓，建议进行介入溶栓极度危急，因出血风险，无法接受溶栓治疗或没有足够时间允许全身溶栓的极度危险的病人，建议进行肺动脉血栓切除溶栓治疗注意事项溶栓出血评估溶栓治疗具有大出血的风险临床试验结果？颅内

8、出血发生率为1.9%-2.2%（年龄增长与合并其他疾病，出血并发症增多）PEITHO研究报道在接受替奈普酶治疗的中-高危肺栓塞，颅内出血的发生率为2.0%（对照组为0.2%）。非颅内大出血（6.3% vs. 1.5%）颅内出血或其他有生命危险的大出血风险增高的患者要注意安全性。减量的rtPA导管介入局部使用小剂量溶栓药物长期治疗 5 天 3 月 不确定*VKAINR 2.03.0延长疗程* 治疗初始治疗*With re-assessment of the individual benefitrisk profile at periodic intervalsVKA2.03.0 or 1.51.

9、9急性肺血栓塞抗凝治疗新型抗凝剂急性期加量的口服抗凝剂急性肺栓塞的初始抗凝治疗初始PE：肝素IV或皮下注射低分子肝素皮下注射磺达肝癸钠皮下注射VKA应用新型口服抗凝剂有客观证据肯定的急性PE应常规评估是否溶栓治疗临床高度疑似的PE患者，在等待明确诊断阶段,推荐抗凝治疗抗凝治疗目 的：防止血栓再形成和复发药 物：普通肝素（考虑再灌注治疗、严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）或严重肥胖） 低分子肝素 华法林 新型口服抗凝剂治疗时机：临床疑诊PTE时即开始使用禁忌证：活动性出血；凝血功能障碍；血小板减少；未控制的严重高血压普通肝素的应用静脉负荷量：20005000IU或 80 IU/kg静注

10、静脉维持量：18 IU/kg/h皮下注射维持：17,500 U(或250 IU/kg)剂量每12h剂量调整：常用的监测指标是APTT（APTT达到并维持1.5-2.5倍正常值）；测定血浆UFH水平（维持在0.20.4 IU/ml（鱼精蛋白硫酸盐测定法）或0.30.7 IU/ml（酰胺分解测定法）副作用：血小板减少症（第414 d，血小板计数下降超过基础值的50 %，和（或）出现动静脉血栓的征象普通肝素剂量调整低分子肝素的应用根据体重给药（anti-a IU/kg或mg/kg）监测：不需要常规监测妊娠和肥胖定期检测抗Xa因子活性水平抗Xa因子活性的峰值因在末次给药后4小时检测，而谷浓度应该在下一

11、次给药之前检测；目标值是0.6-1.0IU/ml（每天2次给药）和1.0-2.0IU/ml（每天1次给药）常用的LMWH：达肝素 （Dalteparin）；依诺肝素（Enoxaparin）；那曲肝素（Nadroparin）；亭扎肝素（Tinzaparin） 低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案剂量及给药间期依诺肝素1.0mg/kg 每12小时1次或1.5mg/kg 每天1次a亭扎肝素175U/kg 每天1次达替肝素100IU/kg 每12小时1次或200IU/kg 每天1次那屈肝素86IU/kg 每12小时1次或171IU/kg 每天1次磺达肝癸钠5mg（体重50kg） 每天1次；7.5mg（体重

12、50-100kg） 每天1次；10mg（体重100kg） 每天1次 选择性Xa因子抑制剂 按体重调整剂量 每天1次皮下注射给药 不需要常规检测 VTE复发率和大出血发生率与普通肝素相似 尚无磺达肝葵钠引起肝素诱导血小板减少的确证病例 禁用于严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）（聚集并增加出血风险） 中度肾功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）需减量50%磺达肝癸钠的应用23临床高度疑似的PE患者，在等待明确诊断阶段,推荐抗凝治疗急性PE患者，推荐应用LMWH ， UFH或磺达肝癸钠至少5天，到INR2.0 ，并维持至少24小时后停用上述药物急性PE ，推荐从第一天起， VKA与U

13、FH或 LMWH或磺达肝癸钠联用，优于VKA延迟应用非大面积PE，初期抗凝治疗，应用LMWH优于IV UFH大面积PE，考虑到皮下注射吸收或准备溶栓治疗，建议IV UFH优于皮下注射 LMWH、磺达肝癸钠或UFH非口服抗凝药物治疗注意维生素K拮抗剂:华法林使用时机：肝素应用后第13天内开始口服-尽快初始剂量：35mg/d（不超过10mg）药理遗传学：给出华法林剂量的建议尽早达标治疗目标：INR达2.0-3.0监测方法：达治疗水平前，每日测INR后2周每周测23次，以后每周测1次长期治疗者，每4周测1次INR抗凝时间：36个月副作用：出血；皮肤坏死（血管性紫癜，治疗的前几周）INR（国际正常化比

14、值）INR=PTRISIPTR（凝血酶原时间比值）=患者PT/对照PT，正常对照1.000.05。ISI为国际敏感度指数。ISI愈低，INR愈准确。华法林应用抗凝治疗的开始： 有深静脉血栓形成的患者第一天就应联用肝素和口服抗凝剂。肝素治疗5天的效果与5天以上的效果相同, 由于华法令治疗的开始阶段可能与蛋白C水平的快速下降有关, 因此建议患者接受肝素治疗至少6天, 且在连续2天达到治疗范围后, 才可停用。有大血栓形成的患者应延长肝素的使用时间至10天建议负荷剂量10mg/d华法林应用抗凝强度INR(3) 设定靶值下肢深静脉血栓形成与肺栓塞小腿静脉血栓形成(手术后)停用华法令后静脉血栓栓塞者复发需

15、用华法令进一步治疗, 将INR控制在2.5, 最佳疗程目前尚未确定对华法令抗凝治疗期间出现复发的患者则应考虑华法令强化治疗INR3.5, 或替换抗凝剂。联合用药-阿司匹林抗凝周期INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）华法林应用围手术期抗凝停止抗凝治疗若INR2.5可做手术。若有出血的危险则手术前至少停止抗凝剂3天或用维生素K逆转抗凝作用。在需要连续抗凝治疗的罕见情况下, 如腺癌患者发生威胁生命的血栓栓塞时, 应使INR5时口服抗凝药明显增加出血的发生。INR8而没有出血或出血不严重，停用口服抗凝药若没有导致

16、出血的其它危险因素, 则停止治疗直到INR70岁, 以往有出血并发症, 鼻出血等- 则给患者用维生素K维生素K应用只要0.5mg维生素K就可将INR从5降低至2-3目标水平通常维生素K5mg可彻底逆转抗凝作用华法林应用严重出血维生素K5mg iv凝血酶原复合浓缩物PCC或新鲜冰冻血浆 50单位/kg PCC(PCC:浓缩物)15ml/kg冰冻血浆华法林应用药物相互作用若药物变化5天, 则使用新药后检测INR, 基于检测结果调整华法令的用量。新型口服抗凝药物对初始治疗而言: 增强实用性 (单药方案) 能在家中进行治疗缩短住院天数对VTE的长期治疗而言:增强实用性（无需监测）高风险患者便于延长疗程

17、治疗启动阶段放大阶段血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群间接Xa因子抑制剂磺达肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝药物 抑制-Xa抑制-IIa共同凝血路径的第一步最终的共同路径抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制对APC激活无影响抑

18、制凝血酶导致的APC激活疗效不依赖于血管系统的健康程度疗效依赖于血管系统的健康程度无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa-抑制IIa达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)初次治疗时研究药物剂量和疗程RE-COVER-I & II (l两者病例数均为 n=2,500): 用注射给药的抗凝药物进行初始治疗510天，随后用达比加群150mg bid 治疗6个月AMPLIFY (n=2,900): 阿哌沙班10mg bid，治疗1周，随后5mg bid治疗6个月EINSTEIN-DVT (n 3,400): 利伐沙班15m

19、g bid 3周，随后20 mg，od，治疗3，6或12个月 EINSTEIN-PE (n 3,300): 15mg bid 3周，随后20 mg，od，治疗3，6或12个月 初次治疗时对照药物的剂量和疗程RE-COVER-I & II: 华法林，目标INR 2.0-3.0，治疗6个月AMPLIFY: 依诺肝素 1mg/kg bid，直至 INR 2，随后华法林，口服，维持INR 2.0-3.0， 治疗6个月，阿哌沙班安慰剂治疗6个月EINSTEIN-DVT: 依诺肝素 1mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0 治疗 3, 6 或 12个月EINSTEIN-PE：依

20、诺肝素 1mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0，治疗 3, 6 或 12个月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较二级预防时研究药物剂量和疗程RE-MEDY (n=2,000):用已经批准的抗凝药物治疗36 个月后，用达比加群150mg bid，治疗18 个月RE-SONATE (n=1,800):华法林治疗 618个月后，用研究药物150mg bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT (n=1,900):用华法林治疗 612个月后，用阿哌沙班2.5mg bid 或 5mg bid 治疗 12 个月EINSTEIN-EXT (n=1,300): 用利伐沙班或华法林治疗6 -12个月后，用利伐沙班20mg od 治疗 6个月二级预防时对照药物的剂量和疗程REMEDY: 华法林，维持INR 2-3，治疗18个月RESONATE: 达比加群安慰剂，bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT: 阿哌沙班安慰剂治疗12个月EINSTEIN-EXT: 利伐沙班安慰剂治疗6月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)阿哌沙班 10 mg b