盐酸利多卡因的结构式和盐酸氯胺酮及盐酸丁卡因的结构-药物化学

1、第一章 麻 醉 药药 物 化 学知识目标：了解麻醉药的基本概念、分类、 作用机制了解各类麻醉药非典型药物结构和作用特点了解理想全麻药的特点理解局麻药的构效关系和结构改造理解盐酸普鲁卡因的化学名、合成路线掌握局麻药的化学结构类型掌握药物的化学结构、理化性质及作用特点学习目标能力目标：能写出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡 因的结构式和盐酸氯胺酮及盐酸丁卡因 的结构特点能应用普鲁卡因等典型药物的理化性质，解决该类药物的制剂调配、鉴别、储存保管及临床应用问题能准确选择药物化学常规玻璃仪器并正确安装回流装置、蒸馏装置和搅拌装置；熟练从事重结晶和抽滤等基本实训操作学习目标麻 醉 药全 身 麻 醉 药局 部 麻

2、醉 药同 步 测 试简 介典 型 药 物结 构 类 型典 型 药 物其 他 药 物构 效 关 系实 训 项 目本章结构图第一节全 身 麻 醉 药 简 介 全身麻醉药（全麻药）是一类作用于中枢神经系统，通过可逆性抑制使人的意识、感觉特别是痛觉消失的药物。 其按给药途径可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。吸入性全身麻醉药通过呼吸道吸入而起麻醉作用大多为脂溶性较大、低沸点且易挥发的液体或是化学性质不活泼的气体，故又称为挥发性麻醉药化学结构类型主要有脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等四类。相关链接 早期使用的吸入性全麻药乙醚(Ether，1842年) 优点:麻醉期清楚，镇痛和肌松作用良好 缺点:易燃、易

3、爆，有刺激性，不易控制麻醉深浅, 易发生意外，使用受到一定限制氧化亚氮(Nitrousoxide，1844年) 优点:镇痛作用良好、毒性低， 缺点:麻醉作用弱，易缺氧，通常不单独使用氯仿(Chloroform，1847年) 缺点:毒性大，早已淘汰。前景:有必要寻找更为理想的吸入性全麻药。 氟代烃类 氟烷（Fluothane） F3CCH2BrCl 恩氟烷（Enflurane） F2CHOCF2CHFCl 异氟烷（Isoflurane） F2CHOCHClCF3 七氟烷（Sevoflurane） FCH2OCH(CF3)2 地氟烷（Desflurane） F2CHOCHFCF3 脂肪烃类 醚 类

4、引 入 卤 原 子 降 低 燃 烧 性 增 强 麻 醉 作 用 毒 性 相 对 较 小静脉麻醉药直接通过静脉注射给药而产生麻醉作用，又称为非吸入性全身麻醉药作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少其一般分为巴比妥类和非巴比妥类药物另外还有哌啶类麻醉性镇痛药芬太尼等 巴比妥类药物 早期的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥类药物，首先使用的是硫喷妥钠(Thiopental Sodium)。 硫代巴比妥类脂溶性较大，吸收分布迅速，极易到达脑组织，故起效快，麻醉作用时间短，一般只能维持数分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉及复合麻醉。 非巴比妥类药物 羟丁酸钠 丙泊福 （Hydroxybutyrate S

5、odium） （Propofol） 丙泮尼地 依托咪酯 （Propanidid） （Etomidate）氯胺酮（Ketamine）等HOCH2CH2CH2COONa羟丁酸钠麻醉作用较弱，起效较慢，毒性较小可用作浅麻醉的维持药物但有致梦幻副作用丙泊福、丙泮尼地和依托咪酯均具有速效、短效特点可用于全身麻醉的诱导依托咪酯结构中含有手性碳原子，仅右旋体有效。相关链接全麻药的作用机制 全麻药属于结构非特异性药物。 其麻醉作用主要取决于药物分子的理化性质 Meyer和Overton提出了大家普遍易接受的类脂质学说 认为全麻药的麻醉强度与其脂溶性成非线性正相关； 而且脂水分配系数影响该类药物作用强度。如吸入

6、性全麻 药以气体形式呼吸进入肺部，一般地，油气分配系数越大， 作用越强。 也有人提出了突触学说 认为全麻药主要是通过阻断神经冲动在突触的传递而 达到全麻作用的。典型药物恩氟烷 Enflurane 化学名：2-氯-1，1，2-三氟乙基二氟甲醚， 又名安氟醚。性 状：本品为无色、挥发性澄明液体，不易燃, 不易爆，在水中易溶。稳定性：本品性质较稳定： 遇紫外线、强碱或钠石灰均不分解； 对铝、铜、铁无腐蚀作用。鉴 别：本品为含氟有机物，经破坏后可显 氟离子的特殊反应。作 用：本品为新型高效的吸入性全麻药， 麻醉作用较强，并有良好的肌松作用， 起效快，无粘膜刺激作用，毒副作用 较小，一般用于复合全身麻醉

7、。恩氟烷 盐酸氯胺酮 Ketamine Hydrochloride化学名:2-（2-氯苯基）-2- （甲氨基）环己酮盐酸盐 又名凯他那性 状：本品为白色结晶性粉末，无臭；在水中易 溶，热乙醇中可溶，氯仿中微溶，乙醚和 苯中不溶 鉴 别：本品水溶液加碳酸钾溶液，即析出游离的 氯胺酮旋光性：本品含手性碳原子，具旋光性，其右旋 体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍 和1.5倍，副作用也比左旋体少。但临床 常使用其外消旋体。作 用：本品为静脉麻醉药，亦可肌肉注射，临 床上主要用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。 特点是麻醉作用时间短，能选择性地阻断 痛觉，并使意识模糊，但意识和感觉分离。 缺点是肌张力增加、心

8、率加快、血压上升， 并有幻觉、恶梦等副作用。盐酸氯胺酮 相关链接 滥用K粉（氯胺酮）的危害 K粉是氯胺酮的俗称。 本品具有一定的精神依赖性，吸食过量或长期吸食， 可对心、肺、神经造成致命损伤，对中枢神经的损伤 比“冰毒”还厉害。 本品如果滥用至70毫克会引起中毒 100毫克会产生幻觉 500毫克将出现濒死状态，过量可致死。 2001年5月9日，国家食品药品监督管理局将其列入二 类精神药品管制； 2003年公安部将其明确列入毒品范畴， 2004年8月国家食品药品监督管理局将其升级为一类精 神药品实施管制。拓展提高理想的全麻药应具备以下几个特点： 起效快、作用时间短，停药后能迅速清除 易于控制麻醉

9、的深度和时间，具有适当的镇 痛和肌松作用 毒副作用小，对人体无害，尤其对心、脑、 肝、肾等器官无害 化学性质稳定、不易燃易爆，方便贮存、运 输和使用 脂溶性大，静脉注射用全麻药同时还需有较 好的水溶性。 理想全麻药的特点 第二节局 部 麻 醉 药 局部麻醉药 简称局麻药，是一类通过可逆性阻断神经冲动的传导，在保持意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失的药物，适用于局部小手术。结构类型局麻药按化学结构可分为： 芳酸酯类 酰胺类 氨基醚类 氨基酮类 氨基甲酸酯类其中芳酸酯类和酰胺类最常见常用的典型药物有普鲁卡因、利多卡因及丁卡因（Tetracaine）等。典型药物 盐酸普鲁卡因 Procaine Hyd

10、rochloride化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 又名奴佛卡因。性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦， 继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。合成：本品的合成方法有多种，国内工业生产一般以对 硝基甲苯为原料氧化酯化还原酸化成盐盐酸普鲁卡因 稳定性： 本品含有酯键，易水解失效。其水溶液水解速 度受pH值和温度的影响较大： 在碱性、中性及强酸性下（pH-NH-S-O-；麻醉作用强度为：-S-O-CH2-NH-。烷基链部分() 对麻醉药作用强度或作用时间也有一定影响。碳原子数以n=23个为好，当n=3时，麻醉作用最强。当酯键邻位烷基碳原子上有支链烷基（如甲基

11、）取代，由于位阻作用使酯键较难水解，作用增强，作用时间延长，但毒性也增大。亲水性部分()氨基可为叔胺，也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强；而伯胺、仲胺的刺激性较大。课堂活动什么是生物电子等排体？举例说明如何利用生物电子等排原理将芳酸酯类局麻药扩展到其他类型的局麻药 ？ 具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子团或分子统称为生物电子等排体（详见第十八章）。如-CH2-、-NH-、-S-、-O- 互为电子等排体。 将普鲁卡因结构中-O- 用-NH-、-CH2- 等替换可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。课堂活动试举例说明如何在芳酸酯类和酰胺类局麻药分子中进行结

12、构改造，以获得作用相对较强且持效时间长的局麻药？ 如在普鲁卡因苯环上的酯键邻位引入氯原子得氯普鲁卡因；在酯键旁烷基上引入甲基得二甲卡因 。在酰胺类苯环上邻位引入双甲基等都可以通过增加空间位阻作用而使酯键或酰胺键稳定，不易水解代谢，因此氯普鲁卡因、二甲卡因、利多卡因等都比普鲁卡因麻醉作用强且持效时间长。 相关链接 局麻药的体内代谢局麻药的体内代谢很复杂，有氧化、还原、 水解、结合等多种反应。普鲁卡因进入机体的代谢，主要被存在于机 体各种组织中的酯酶水解；利多卡因的代谢，主要在肝脏去乙基化，再 进行酰胺键水解。 重点提示氯胺酮的结构、作用特点普鲁卡因和利多卡因的结构、稳定性、 鉴别及作用特点 麻

13、醉 药课 程 小 结全麻药分类吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药吸入性麻醉药类型：脂肪烃、卤烃、 醚类、无机气体氟代烃类的结构与作用特点静脉注射麻醉药巴比妥类和非巴比妥类典型药物恩氟烷、氯胺酮理想全麻药 特 点局麻药起效快、苏醒快易于控制副作用小性质稳定脂溶性大结构类型芳酸酯类酰胺类氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类典型药物普鲁卡因、丁卡因、利多卡因化学稳定性普鲁卡因易水解、易氧化；丁卡因易水解，不易氧化；利多卡因不易水解结构改造由芳酸酯类到其他类主要为电子等排体应用其他药物氯普鲁卡因、二甲卡因、布比卡因、普拉莫辛、达克罗宁、卡比佐卡因构效关系亲脂部分：苯环取代活性较好；亲水部分：叔胺、哌啶环常见； X：

14、 O、NH、S、CH2等；n： 23较好同步测试单项选择题下列哪个药物属于酰胺类的局麻药（ ）。 A普鲁卡因 B达克罗宁 C利多卡因 D丁卡因属于卤烃类的吸入性麻醉药是（ ）。 A麻醉乙醚 B羟丁酸钠 C恩氟烷 D盐酸氯胺酮 C利多卡因 C恩氟烷 普鲁卡因是从下列哪种物质经结构改造得到的（ ）。 A丁卡因 B可卡因 C海洛因 D咖啡因下列结构骨架中，X为哪个原子或基团时，麻醉强度最强 （ ）。 A S B O C NH D CH2B可卡因A S 在脂肪烃类及醚类吸入性麻醉药分子中引入下列哪种原子，既能克服其燃烧性和爆炸性，又能使毒性相对减弱（ ）。A F B Cl C Br D IA F不含酯

15、键的局部麻醉药是（ ）。C布比卡因 D丁卡因A普鲁卡因 B恩氟烷C布比卡因下列哪个局麻药具有旋光异构体（ ）。 A普鲁卡因 B布比卡因 C利多卡因 D丁卡因8下列最不稳定的局麻药是（ ）。 A普鲁卡因 B氯胺酮 C利多卡因 D丁卡因B布比卡因 A普鲁卡因多项选择题下列关于盐酸普鲁卡因性质的叙述，正确的是（ ）。 A易氧化变质 B水溶液在中性、碱性条件下易水解 C强氧化性 D可发生重氮化-偶合反应 E在酸性下不水解A易氧化变质B水溶液在中性、碱性条件下易水解 D可发生重氮化-偶合反应 下列哪些药物是属于芳酸酯类的局麻药（ ） A普鲁卡因 B丁卡因 C二甲卡因 D利多卡因 E布比卡因3 理想的全麻

16、药应具备下列哪些特点（ ）。 A起效快、苏醒快 B易于控制 C副作用小 D性质稳定 E脂溶性大A普鲁卡因B丁卡因C二甲卡因 D性质稳定 E脂溶性大C副作用小B易于控制A起效快、苏醒快 因结构中存在空间位阻作用而使其不易水解的 局麻药是（ ）。 A氯普鲁卡因 B丁卡因 C利多卡因 D布比卡因 E二甲卡因A氯普鲁卡因C利多卡因D布比卡因E二甲卡因下列哪些局麻药的作用比普鲁卡因强（ ）。 A氯普鲁卡因 B丁卡因 C利多卡因 D布比卡因 E氯胺酮 A氯普鲁卡因B丁卡因C利多卡因D布比卡因区别题（用化学方法区别下列各组药物）普鲁卡因与丁卡因 普鲁卡因丁卡因橙红色沉淀（普鲁卡因）无变化（丁卡因）碱性-萘酚NaNO2 ，HCl 普鲁卡因与利多卡因普鲁卡因利多卡因橙红色沉淀（普鲁卡因）无变化碱性-萘酚NaNO2 ，HCl蓝紫色（利多卡因）CuSO4问答题.影响普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素各有哪些？ 在配制其注射液时，可采取哪些措施提高其稳定性？答： 本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属离子或空气中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。