内分泌治疗的临床新标准

1、绝经前辅助内分泌治疗OFS的地位1OFS临床关键问题OFS方式和选择？ OFS的获益人群？ OFS联合方案的选择？ OFS用药时机？ GnRHa最佳疗程？GnRHa辅助治疗的安全管理？雌激素水平检测？12345672关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容3诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究设计主要终点指标：FFS（无失败生存），OS（总生存）次要终点指标：ORR（客观缓解率），安全性及内分泌指标Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.随机入组(136合格)诺雷得组

2、3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前HR+转移性乳腺癌(N=138)Intergroup Study4诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果内分泌指标诺雷得治疗后患者达到绝经后状态Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.FSH=卵泡刺激素; LH=黄体生成激素5诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 FFSTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：6个月卵巢切除组：4个月FFSHR=0.7395%CI: 0.51-1.04FFS=Failur

3、e Free Survival6诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 OSFFS=Failure Free SurvivalTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：37个月卵巢切除组：33个月OSHR=0.8095%CI: 0.53-1.207小结诺雷得与卵巢切除的FFS和OS相似，可有效替代手术去势指南推荐：GnRHa（如诺雷得）能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因此建议将药物去势(GnRHa)作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选8关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群O

4、FS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容9SOFT：研究设计Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术无化疗(47%)绝经前，术后12周内(

5、中位自手术时间1.8个月)既往化疗 (53%)接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物 *：GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层10 联合OFS未能改善总体患者人群的疗效Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supple

6、mentary Appendix）11 联合OFS可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）12联合OFS可提高35岁亚组患者的临床获益Francis P, et al. 2014 SABCS S3-0811.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗13E-3193：对于淋巴结阴性、病灶3cm的患者，OFS+他莫昔芬并未改善生存获益Tevaarwerk AJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;3

7、2(35):3948-58. 142015 St. Gallen：绝经前患者联合OFS治疗时需考虑的因素已达成共识Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46152016 ASCO OFS指南Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO659573.临床问题推荐证据分级1. ER 阳性的绝经前乳腺癌患者是否应当在标准辅助内分泌治疗方案中加入卵巢功能抑制？应当纳入哪一类患者？1.1 具有复发风险患者在内分泌治疗的基础之上，应当接受卵巢功能抑制治疗，低危患者则不需要使用卵巢功能抑

8、制。证据级别：中等；推荐级别：中度1.2 临床分期为II或III期患者推荐接受辅助化疗的患者，在辅助内分泌治疗的基础之上应当加用卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：中度1.3 临床分期为I或II期考虑使用化疗的高危患者，也可以考虑内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制。证据级别：高等；推荐级别：中度1.4 临床I期且不需要接受化疗的患者，需接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈1.5 淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈16小结高危绝经前激素受体阳性乳

9、腺癌推荐接受含OFS（诺雷得等）的内分泌治疗；中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案 17关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容18ABCSG 12研究：OFS+AI vs. OFS+他莫昔芬临床获益结果相似（n=1803，中位随访4年）OSHR=1.75(95% CI, 1.08-2.83)P=0.02DFSHR=1.08 (95% CI, 0.81-1.44)P=0.591中位随访时间: 62月Gnant M et al. Lancet Oncol 2011;12:63

10、1-4119SOFT&TEXT: OFS+AI对比OFS+TAM有更好的生存获益20AI+OFS的5年DFS率提升3.8% AI+OFS的5年BCFI率提升4.0% SOFT：对于35岁的患者，OFS+AI显示了优于OFS+他莫昔芬的明显趋势Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）21Gnant M, et al. N Engl J Med 2009;360:679-91Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107

11、-18根据危险因素选择OFS+他莫昔芬还是AI高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小22Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46=35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平3级累及4个淋巴结多基因检测的不良结果2015 St. Gallen：采用OFS + AI而非OFS + 他莫昔芬时考虑的因素23Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO659573.2016 ASCO OFS指南：临床问题推荐证据分级2. 如果推荐卵巢抑制，是否应将卵巢抑制与 TAM

12、 或 AI 联用？2.1 可以考虑将卵巢功能抑制与他莫昔芬或AI类联用。证据级别：高等；推荐类型：强烈。专家组支持OFS+AI用于较高风险和较年轻的患者24小结对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议OFS（诺雷得等）联合AI治疗。25关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容26临床试验治疗方案ECOG 5188 INT-0101CAF OFS (5年)他莫昔芬IBCSG VIIICMFOFS (18个月)ZIPP初始治疗(手术、放疗、化疗) OFS (2年)GABG IV-B-93CMFOFS (2年)EC-CMFOF

13、S(2年) PretoriaCMF depo-buserelinMAM 01 GOCSCMF OFS (2年)+他莫昔芬多柔比星CMF OFS (2年)+他莫昔芬Arriagada辅助化疗 OFS( 放疗、手术或曲普瑞林 3年)既往多项研究：化疗后序贯OFSGoel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-5827Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;3

14、71(2):107-18TEXT：化疗同步OFS疗效良好28ASTRRA研究：辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况Kim HJ, et al. SABCS 2015 P5-12-08.06121824020406080100%OFR化疗后时间 (月)累积发生率卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间 (月)06121824020406080100%OFR化疗后时间 (月)累积发生率卵巢功能恢复累积发生率卵巢功能恢复部分患者在1-2年后恢复卵巢功能不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa，可能丧失接受OFS和AI治疗的机会FSHE2月经状况(百分比以及累积率)29小结根据

15、激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案GnRHa（诺雷得等）可以在化疗结束后直接序贯使用GnRHa （诺雷得等）同步化疗不影响患者的生存获益已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa （诺雷得等） 30关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容31特征ZEBRAIBCSG VIII ABCSG-5患者类型ALLALLER+治疗组OFSCMF-OFS TAM +OFS 对照组CMFCMFCMFOFS疗程2年2年3年疗效对比ER+亚组中位随访7.3年时的RFS:HR=1.05ER+亚组12年DFS：7

16、7% vs 69%5年RFS： 81% vs 76%既往有关OFS的重要研究采用了2年或3年疗程Kaufmann M,et al. Eur J Cancer. 2003 Aug;39(12):1711-7Karlsson P, et al. Ann Oncol. 2011 Oct;22(10):2216-26.Jakesz R, et al. J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4621-7.323-4年后：ER阳性患者的复发风险显著高于ER阴性患者J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):65-7333长期获益：ER阳性差于ER阴性患者JCO

17、-2016-Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V34 0年 2-3年 5年辅助内分泌治疗趋势：延长治疗 5年10年35SOFT：5年OFS治疗后，患者的5年DFS、无乳腺癌生存率和OS令人满意Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-4636国内外指南推荐的OFS

18、疗程指南/共识推荐的OFS疗程ASCO（2016）1推荐OFS疗程为5年ESMO（2015）2OFS最佳疗程通常为2-5年St Gallen（2015）3OFS最佳疗程为5年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015)4采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2-5年中国乳腺癌内分泌治疗专家共识(2015）5建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年；对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗2-3年1. Burstein HJ,et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.PMID:26884586. 2.Senkus E,et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-303. Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46 4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-7035.中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组