毒理学基础：第一章 绪论

1、Page 2Page 2第一章 绪 论第一节 毒理学概述第二节 毒理学简史第三节 毒理学展望Page 3反应停Page 4霾污染及其研究意义PM2.5环境标准及管理滞后Page 5霾污染面积130万平方公里占国土面积的1/7霾污染天数东部地区100天重污染区150天呼吸系统、心血管系统神经系统、生殖系统免疫系统等疾病短期暴露死亡风险增加心血管疾病占69 %肺部疾病占28 %大气颗粒物可分为 可吸入颗粒物 PM10，Da 10 m 细颗粒物 PM2.5，Da 2.5 m 超细颗粒物 PM0.1，Da 0.1 m导致霾污染的主要成分是大气纳米/亚微米尺度颗粒霾污染及其研究意义霾污染及其研究意义Pa

2、ge 7第一节 毒理学概述一、毒理学概念毒理学（Toxicology） ：是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体损害作用（adverse effects）及其毒作用机制（mechanisms）的科学。现代毒理学：研究外源性有害因素（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms），进行安全性评价（safety evaluation）和危险度管理（risk management）的科学。Page 7Page 8二、毒理学任务 传统毒理学 现代毒理学研究损害作用探讨毒作用机制危险度评价危险度管理

3、Page 8Page 9描述毒理学描述毒理学指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体的损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。传统毒理学通常采用动物模型和细胞模型进行体内和体外毒理学试验研究，以期掌握外源化学物的一般毒性和特殊毒性的毒性参数和资料，并进行毒性鉴定。毒理学毒性试验包括：急性毒性试验、局部刺激试验、亚慢性毒性试验、蓄积毒性试验、慢性毒性试验、致突变、致畸变和致癌等特殊毒性试验以及靶器官毒性试验等。Page 9Page 10机制毒理学 机制毒理学是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其它研究方法，在细胞和分子层面上对外源化

4、学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。Page 10Page 11管理毒理学 管理毒理学是现代毒理学的重要组成部分和重要标志，其主要任务是在描述毒理学和机制毒理学研究的基础上，对毒理学资料进行深入分析，协助政府主管部门进行科学决策，制定相应的法律法规，以确保进入人类生活环境的化学品、药物、食品及其它健康相关产品的安全，保障人类健康。 Page 11Page 12食品安全性毒理学评价程序Page 12Page 13毒理各领域关系图机制毒理学管理毒理学描述毒理学危险度评价Page 13Page 14 毒理学分支及领域按功能分类：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学按应用领域分类：卫生毒理学、食品

5、毒理学、放射毒理学等 按研究对象分类：纳米毒理学、重金属毒理学、农药毒理学等按作用的靶器官分类：心血管毒理学、肝脏毒理学、受体毒理学等按学科交叉融合及机制研究分类：分子毒理学、基因组毒理学等Page 14Page 15绪论毒理学基本概念外源化学物在体内的生物转动与转化毒性机制外源化学物毒性作用的影响因素化学毒物的一般毒性作用外源化学物的致突变作用外源化学物的致癌作用发育毒性与致畸作用化学毒物的免疫毒性作用管理毒理学靶器官毒理学Page 16毒理学应用领域新药研发农药兽药食品安全健康相关产品 医疗器械 突发公共卫生事件环境污染毒物管理Page 17毒理学与公共卫生安全生物安全辐射安全环境安全职业

6、安全食品安全化学品安全灾害事故生产安全环境毒物职业毒物食品中有害物质健康相关产品毒性鉴定机制研究评价管理防治对策17Page 1818Page 19三、毒理学研究方法体内实验方法哺乳类 猴、狗 啮齿类 大鼠、小鼠、豚鼠 转基因动物模型 游离器官组织 原代培养细胞 细胞系 细胞器 鸟类、昆虫、鱼类或其他水生生物体外实验方法Page 19Page 20三、毒理学研究方法全胚胎培养方法芯片毒理学方法代谢组学和其它组学技术生物信息学藻类、细菌、发光菌、植物等其他实验方法人群毒理学研究毒性临床观察志愿者试验流行病学调查Page 20Page 21Page 22Page 23检验/影像转化医学研究示意图临

7、床/病理先天遗传/后天获得SNP筛选规范程序规范管理共享信息库标本收集:病人对照发病风险预测诊断治疗123IIIIII4IV分子分型123IIIIII4IV治疗方案123IIIIII4IV基因表达谱 染色体药物代谢 线粒体DNA甲基化蛋白芯片组织芯片Page 24第二节 毒理学简史一、古代与中世纪对毒物的认识二、毒理学的启蒙阶段三、现代毒理学的形成与发展四、我国毒理学发展概况Page 24Page 25毒理学里程碑Page 25Page 26一、古代与中世纪对毒物的认识 人类史文明史科学史学科现代 Toxikon 希腊语 弓箭 箭毒 Toxicology毒理学起源于人类对毒物认识 文明古国 中

8、国神农 公元前2735年 “本草” 植物365种药物265种以及相应的解毒剂；黄帝公元前2650年内经大多数中医药著作的基础 古埃及Ebers德国古埃及学家 公元前 15531500 Ebers文稿 毒物与解毒专著 记载了700多种毒物和药物 古希腊Pathagoras（公元前580-489） 提出疾病和中毒的因果关系理论、体液平衡理论，并对金属在机体内的生物学效应进行了研究；Hippocrates(公元前460-355) 强调了营养/饮食的重要性，健康是体液平衡的结果，外环境均能影响健康。 古印度Susruta 公元前几个世纪 医学/外科学教科书 其中第5章专述毒理学，绝大部分是有关解毒剂的

9、介绍Page 26Page 27二、毒理学启蒙阶段 Paracelsus （1493-1541） 实验毒理学奠基人 有关剂量的阐述，剂量决定毒性 （The dose make poison）“All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy”. 英国著名职业医学/毒理学家和矫形外科医生Pott（1714-1788） PAH阴囊癌 首例报道 意大利内科医生 Foutana（1720-1805） 进一步发展了靶器官

10、毒性概念，提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果，被认为是第一位研究毒物的现代科学家 19世纪 工业化革命以后，进入实验及机制研究 法国生理学家Bernard（1813-1878）对CO中毒Hb 不可逆结合碳氧血红Hb呼吸链中毒意义、机制研究、临床救治、有效预防。Page 27Page 28三、现代毒理学现代毒理学形成开始于20世纪 1906年通过了第一个美国食品与药品法 农业部主管建议建立FDA 1914年美国建立了工业卫生部 开始职业卫生工业毒理工作 1918年第一本工业卫生杂志Journal of Industrial Hygiene创刊 1930年成立NIH（National inst

11、itute for health），创刊了实验毒理学杂志之一 Archives of Toxicology 1955年 美国著名管理毒理学家Lehman（1900-1979）和他同事共同出版了 食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价1975年Casarett & Doulls Toxicology出版（至今已出了6版）1980年国际毒理协会（IUTOX）成立1982年Hayes主编的Principles and Methods of Toxicology出版（已再版4次）1997年Sipes等主编出版毒理学丛书Comprehensive Toxicology，共13卷 Page 28Page

12、29四、我国毒理学发展概况相对系统研究始于50年代工业毒理（工业毒理培训班 苏联） 预防医学会（卫生毒理专业委员会）毒理学会 一级学会始建于1993年年会6届 专业委员会22个（神经毒理专业委员会新建）卫生毒理学杂志、中国毒理学通讯、癌变畸变突变毒理教材（统编教材第版）高校及科研机构毒理学检验机构Page 29Page 30美国毒理年会（SOT)Page 30Page 31Page 31Page 32Page 33Page 34Page 34Page 35Page 35Page 36Page 37Page 37Page 38第三节 毒理学展望一、毒理学发展趋势1. 从高度综合向高度分化2. 从整体动物实验到替代实验3. 从毒性定量描述到毒理作用机制探讨4. 从构效关系到毒性预测5. 从现代毒理学到系统毒理学6. 从危险度评定到危险度管理Page 38Page 39二、毒理学面临问题1. 毒理学中心法则（Nature 2003）2 有阈