武汉启动会8月28日会议-慢性乙肝规范化诊疗培训课件

1、请各位来宾将手机调至振动会议即将开始 谢谢！主席致开幕词 卫生部医政司代表致辞湖北、安徽、四川省医政处代表致辞基层医院慢乙肝规范化诊疗问题日益突出中华人民共和国卫生部 2009 中国卫生统计年鉴城市慢乙肝患者 900万80%80%诊断60%15%接受抗病毒治疗90%70%接受治疗720万650万390万880万620万90万 农村慢乙肝患者 1100万农村地区慢乙肝患者接受抗病毒治疗的只有15%，相当比例的患者没有接受抗病毒治疗或者接受不规范的抗病毒治疗（例如时机、疗程、治疗方案调整等）项目宗旨 针对基层医院医师进行的慢性乙肝规范化诊疗培训，提升基层医师慢乙肝诊疗的技术水平，促进基层医疗机构服

2、务能力的规范发展,改善患者对慢乙肝疾病的认知，提供适宜基层医师抗乙肝病毒治疗药物，进一步改善慢乙肝患者的生活质量和水平。项目专家组成员姓名单位李兰娟浙江大学医学院附属第一医院贾继东北京友谊医院魏来北京大学人民医院王宇明第三军医大学第一附属医院侯金林南方医科大学南方医院缪晓辉第二军医大学附属长征医院王贵强北京大学第一医院田德英华中科技大学同济医院高志良广东中山大学附属第三医院谢青上海交通大学医学院附属瑞金医院万谟斌第二军医大学附属长海医院施光峰上海复旦大学华山医院窦晓光中国医科大学盛京医院陈成伟上海市八五医院曾民德上海仁济医院姓名单位任红重庆医科大学附属二医院李智伟中国医科大学盛京医院陈士俊济南

3、市传染病医院甄真河北医科大学第三医院尚佳郑州大学第一附属医院赵伟南京市第二医院黄祖瑚江苏省人民医院唐小平广州市第八人民医院潘晨福建省福州市传染病医院江家骥福建医科大学附属第一医院唐红华西医科大学华西医院李旭安徽医科大学第一附属医院白雪帆第四军医大学唐都医院李用国哈尔滨医科大学附属第一医院盛吉芳浙江大学医学院附属第一医院阮冰浙江大学医学院附属第一医院慢性乙肝的诊断和治疗慢乙肝抗病毒治疗的热点难点耐药管理和复发再治肝硬化免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染HBV / HIV合并感染孕妇、重症患者和HBV相关性肾病 （各地根据实际情况选择其中两个热点难点问题重点介绍） 培训内容项目周期： 2010

4、年8月至11月培训形式：现场培训视频直播多媒体课件函授学习覆盖范围： 项目将覆盖安徽、湖北、四川三省共42个县培训开展积极配合项目实施，在所在县宣传项目意义及宗旨；在各县开展活动的前期准备过程中，积极配合行政通知，邀请所在县的所有相关科室的所有医生参与培训活动；与项目执行人员积极沟通，根据本县的实际情况，选出 “慢乙肝抗病毒治疗热点难点”部分的讲题；在培训活动现场，担任会议主席；在培训活动后，积极督促参与培训的医生完成“多媒体函授学习”的自学考卷；在项目结束后，作为本县的学术带头人，积极督促本县相关科室医生落实项目培训的精神在临床医疗实践中得以应用。 各县牵头专家主要职责慢性乙肝的诊断和治疗

5、李旭 教授中华感染病学会委员中华热带病和寄生虫学会委员中华医学会安徽省分会副会长安徽医科大学第一附属医院感染病科主任医师 教授 博士生导师慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗全球HBV感染流行情况20亿人曾感染HBV, 占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75100万例，占死因第7位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中国乙肝病毒感染现状9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位

6、的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例乙肝病毒的病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb， 为部分双链环状 DNA中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12mRNAHBV感染的转归“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌急性HBV感染慢性 HB

7、V 感染5%-10%成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙肝的治疗抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间病毒学和血清学物指标HBV DNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素乙肝的实验室诊断HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝HBeAg + (wild)HBe

8、Ag - / 抗-HBe +ALTHBV-DNA正常或轻CHB中重度CHB中重度CHB正常或轻度CHB 肝硬化非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝HBeAg + 慢乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期 再活动期肝硬化109-1010 cp/ml104-108 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带者小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标： 1. ALT正常化； 2. HBeAg的消失或血清学转换； 3. HBV DNA病毒载量的变化； 4. 肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度； 5. 肝组织中c

9、ccDNA水平检测； 6. HBsAg的消失或血清学转换慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的诊断 三. 慢性乙型肝炎的治疗最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 N=3,774; log-rank 检验

10、, p 0.001HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生肝硬化累计发生率随访时间（年）基线处HBV DNA水平，拷贝/mLIloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关肝癌累计发生率台湾队列研究，N=3653基线处HBV DNA水平，拷贝/mL随访时间（年） Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关生存分布函数生存时间

11、 (年)月安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00117.7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断时间（月）拉米夫定安慰剂不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率诊断HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.

12、9%选择什么患者进行治疗？抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 (104 )拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死，或 S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。抗病毒治疗的一般适应证乙肝抗

13、病毒药物发展情况聚乙二醇干扰素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韦聚乙二醇干扰素- 2a阿德福韦酯拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦抗病毒治疗药物的选用原则有效性安全性经济性应综合考虑所选药物/药物组合在 有效抑制HBV病毒复制 血清转换 延缓疾病进展 耐药发生率等抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性-综合考

14、量药物/药物组合的有效性、安全性和经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案慢乙肝治疗的终点和疗程选择理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到。 治疗终点EASL Clinical Practice Guidel

15、ines. J Hepatol 2009; 50:227-242.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 患者比例（%）治疗1年时不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待HBeAg血清转换HBeAg状态和HCC发生的危险性Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168121086420累积累生率 (%)0 1 2 3 4

16、 5 6 7 8 9 10 年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁, 平均随访: 8.5年05101520253035=50进展至肝硬化的患者比例（% ） 出现HBeAg血清学转换的年龄 (岁)Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147HBeAg状态和肝硬化进展的关系不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%EASL CPGs: Management of chronic hepatitis

17、B; J Hepatol 2009;50:227-42100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF50%48%41%30%26%5 年2 年Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率HBeAg血清学转换发生

18、率持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者0100806040200510152025存活概率（%）非活动状态HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转HBeAg+ 持续Fattovich et al. Gut 2008时间(年)HBsAg消失Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清转换生存率明显提高 不同

19、药物治疗1年HBsAg消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLdTTDF% HBsAg Loss 4%001%1%1.0 log10，并在一月后确认生化学突破(Biochemical breakthrough)在一个依从性良好的患者中治疗过程中ALT复常后再次出现ALT水平升高Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒耐药的表现Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治疗时间（月）抗病毒药物基因型耐药病毒学

20、突破病毒反弹生化学突破肝炎突发HBV DNA水平（IU/L）耐药对疾病严重程度的影响出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608核苷类似物耐药发生率（%）Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1

21、608药物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+) e(-)4.421-2.78.6-阿德福韦酯e(-)(拉米夫定耐药）0361829-最高20-恩替卡韦(初治) (拉米夫定耐药) 0.20.51.21.21.21.261536465157预测耐药发生的主要因素HBV DNA载量高血清ALT水平低体重指数（BMI）大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608AASLD建议：针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者Lok AS,

22、 McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III)如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中） (III)所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援” (IIa)耐药类型 2009年1 2007年2 LAMr 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 停用LAM，改用ETV ADVr 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用

23、ETV 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV ETVr 改用TDF或Truvada 加用或改用ADV或TDF LdTr 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 停用LdT，改用ETVAASLD建议：耐药救援策略 指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 拉米夫定耐药患者加用

24、阿德福韦酯：耐药率远低于其它治疗方案耐药发生率（%）提示耐药后治疗加药优于换药耐药发生率（%）16051231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物Locarnini S et al.

25、Antivir Ther 2004; 9: 67993.早期应答不佳决定联合或者换药降低耐药率提高远期应答 患者最大程度获益主动干预定期监测病毒学应答除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药？耐药/应答不佳的管理：优化治疗 为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？ 如何选择优化治疗节点？ 优化治疗循证医学和方案探讨为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战 血清转换率不高 短期治疗HBV DNA抑制不持久 长期治疗增加耐药发生Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性各种核苷类似物治疗后仍有相当比

26、例的患者应答不佳Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7924 周10.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA检测到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基线 HBV DNA HBeAg (+)HBeAg (-)Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy

27、Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7987%ADV8.9 48 周Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;34

28、8:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).长期治疗只有约50%的患者可以实现HBeAg血清转换目标50474029220204060

29、LAMADVETVLdT12345治疗时间 （年）患者 (%)患者 (%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治疗时间 （年）患者 (%)020406080100患者 (%)非头对头； 不同患者人群和研究设计293735治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303对照YMDD变异株野生株肝硬化或HCC患者比例 (%)14p=0.031210 8 6 4 20012345678p=0.024 患者例数 拉米夫定14214214

30、214013613312511258 对照124124121120117115108 9573年p=0.39肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访020406080100对LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003)对LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005) 35%LAM单药治疗(19962001)LAM+ADV应答者LAM单药治疗应答者100%HBV DNA 3.3 log 拷贝/毫升患者（%）治疗失败者83%Lampertico P et al. (EASL 2006).

31、 J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499. N=1245年 治疗HBV DNA达到检测不到水平的比例演变优化治疗方案带来更多益处如何选择优化治疗节点？早期病毒抑制对远期应答的预测24周时的HBV DNA12周时的HBV DNA1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51. PCR阴性患者 (%)020406080100PegIFN alfa-2a 治疗72周1HBeAg(-) 400 c/mL 400 c/mLn =6131701

32、06LAM 治疗52周2 HBeAg(+) QL QL8420146317 干扰素 NAs203578310714663791651781816101572024LdT104周时HBV DNA转阴率 (%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100 4 4LAMHBeAg(+)HBeAg()24周时的HBV DNA (log10 拷贝/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.24周病毒学应答对104周时HBV DNA转阴的

33、预测替比夫定临床研究数据替比夫定24周疗效与2年时HBeAg血清转换率相关24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）2 年时E抗原血清转换率恩替卡韦24周疗效与48周时HBeAg血清转换率相关24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）48周时E抗原血清转换率BMS data on file拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to sele

34、ct HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-6858090100根据早期病毒学应答的治疗流程12周 评估原发无应答24周 评估早期疗效预测因素完全应答PCR检测HBV DNA 阴性部分应答HBV DNA 60 到 103 copies/ml拉夫米定的优化治疗方案开始拉夫米定治疗继续拉夫米定治疗获得理想应答HBV DNA ALT e抗原血清转换 （HBeAg阳性患者） 纤维化 肝硬化 HCC基 线24 周2-5年HBV DNA 水平 103 copies/ml继续拉夫米定治疗调整治疗方案：加用阿德福

35、韦酯重新获得病毒学抑制3HBeAg-阴性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高HBeAg-阳性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 20

36、08.48(S4) :712A.(Abstract 906)治疗优化选择替比夫定路径图开始替比夫定治疗12周HBVDNA：评估治疗应答24周HBVDNA：更合理的疗效预测点完全应答300 拷贝/毫升(60IU/ML)继续替比夫定治疗，每6月监测一次部分应答300 拷贝/毫升104拷贝/毫升(2000 IU/ML)建议加用阿德福韦酯或其他有效药物36周时，如HBVDNA8 logp104 cp/mlLC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%7

37、0.0%80.0%90.0%100.0%HBV DNA5 log10 copies/mL换用恩替卡韦1.0mg挽救治疗 患者数12例HBeAg阳性11例肝硬化3例LAM耐药史6例ADV中位疗程79周（范围：49-135）中位HBV DNA水平7.7 log10 copies/mL（范围：5.2-10.1）ADV耐药变异（N236TA181V/T）3例Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 患者的基线特征ETV治疗ADV应答不佳患者未能获得完全应答治疗24周时：中位HBV DNA下降 3.7 log10 copies/mL中位HBV DNA水平 3

38、.8 log10 copies/mLHBV DNA仍然可测到： 400-3 log10：33% 3.1-5 log10 ： 42% 5 log10 ： 25%HBeAg血清转换：1例未检测到ETV耐药变异Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 小 结 耐药在抗病毒治疗过程中无法避免各种口服抗病毒药物耐药发生率不一，一旦发生耐药物则影响患者预后 指南推荐：规律监测HBV DNA，一旦发生耐药突变，则考虑联合一种没有交叉耐药的抗病毒药物治疗对应答不佳/耐药患者正从被动处理转向主动预防，尽早干预，减少耐药，提高应答核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗

39、中应答监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效复发再治管理停药后复发“达到了治疗结束时的应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指ALT或AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST的升高”1 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南“在随访过程中连续2次测试血清中HBeAg 和/或HBV DNA再现”2 Shin JW, et al.1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2.Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.“停药后

40、复发”-口服抗病毒药物的共同问题拉米夫定 100mg QD 4852周恩替卡韦 0.5mg QD 48周阿德福韦酯 10mg QD 48周替比夫定 600mg QD 52周E抗原阳性患者规范停药后复发比例*205031%1020E抗原阴性患者规范停药后复发比例90%NA95NA各种口服抗病毒药物均存在“停药后复发”问题拉米夫定或恩替卡韦：无或短期巩固治疗，阿德福韦酯和替比夫定：大部分患者 进行了巩固治疗 NA 无数据Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 停药后复发率与停药时间相关2010年最新临床研究：拉米夫定单

41、药治疗获得完全应答*的患者停药后的复发率从第1年的15.9%增至第5年的30.2%停药后距离复发平均时间：11.9 11.1个月评估的患者数（n）复发率（%）累积复发率（%）随访时间（年）*完全应答：定义为ALT水平复常、血清HBV DNA消失且HBeAg清除Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.停药后复发的主要预测因素预测变量OR95% CIP值年龄（岁） 401.9501.031-3.6890.040 401.0HBeAg清除后巩固治疗时间（月） 121.0 129.2594.184-20.408

42、0.001HBeAg血清学转换后巩固治疗时间（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子（n=178）口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致”停药后复发”1垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞融解间接恢复宿主免疫

43、21.朱传武. 抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70.2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 口服抗病毒药物“停药后复发”患者应积极予以再治与所有慢性乙肝患者一样，“停药后复发”可使慢性乙肝病情恶化，导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等严重后果12009 AASLD指南推荐：核苷类似物治疗停药后应密切监测复发21. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8.2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.

44、 LAM用于LAM初治复发后再治患者，快速降低HBV DNA和ALT水平 拉夫米定再治3个月，病毒学应答率即达85%，68%的患者ALT水平正常拉夫米定再治6个月，病毒学应答率达90%，高达83%的患者ALT水平正常拉夫米定再治持续时间（月）病毒学应答率* (%)ALT 正常患者比例(%)3856869083*病毒学应答率：指血清HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线下降2log10患者的比例对20例拉米夫定单药初治后复发的抗HBe阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗效进行评估，每3个月进行一次生化和病毒学检查。Niro GA, Santantonio T, Fontana R

45、, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. LAM用于LAM初治复发后再治，高效抑制病毒复制拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月，93.9%患者HBV DNA 消失 93.9%HBV DNA 消失在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效。拉夫米定再治平均持续时间16个月，平均随访8.9个月。Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.LAM用于LAM初治复发后再治，有效实现HBeAg阴转拉夫米定用于拉米

46、夫定初治复发后再治16个月，69.7%患者实现HBeAg血清转换 拉夫米定再治持续时间（月）累积HBeAg血清学转换率（%）贺普丁再治持续时间（月）4 7 10 15Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效。拉夫米定再治平均持续时间16个月，平均随访8.9个月。拉夫米定再治持续时间（月）LAM用于LAM初治复发后再治，相比拉米夫定初治更早获得HBeAg阴转 至实现HBeAg血清转换的平均时间（月）在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝

47、患者中评价拉夫米定再治的疗效。拉夫米定再治平均持续时间16个月，平均随访8.9个月。Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.4.79.7再治患者 初治患者早期病毒学应答是拉米夫定再治获得良好应答的主要决定因素 时间（月）再治时达病毒学应答时间2个月再治时达病毒学应答时间2个月累积HBeAg血清转换率（%）Jang JW, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(2): 384-91.2000-2004年间51例使用拉米夫定初始治疗获得HBeAg应答且无耐

48、药的复发患者（42例HBeAg阳性，8例HBeAg阴性）用拉米夫定再治至少12个月。复发患者再治建议复发患者初治药物治疗应答不佳*初治药物治疗良好应答重新应用原有药物治疗仍然可以获得良好应答加用无交叉耐药药物或换用更强效的药物*应答不佳参考European Association For The Study Of The Liver 2009小结：停药后复发管理 “停药后复发”：口服抗病毒药物的共同问题 “停药后复发”患者应积极予以再治 初治获得良好应答患者复发后可以重新应用原有药物进行治疗，仍能获得理想疗效初治应答不佳的患者复发后患者可以加用无交叉耐药的药物或者换用更强效的药物茶 歇慢乙肝抗

49、病毒治疗热点难点二 唐红 教授中华医学会肝病学分会委员四川省医学会感染病学分会常务委员亚太肝病学会会员四川大学华西医院 教授 博士生导师国家杰出青年基金获得者 慢乙肝抗病毒治疗的热点难点-特殊患者的管理华西医院 唐 红 教授慢性乙肝抗病毒治疗的热点问题 治疗目标 治疗疗程和终点 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 肝硬化患者 重症肝炎患者 肝移植患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肾功损害患者 儿童患者 老年患者 肝癌患者 HBV合并HIV感染患者 HBV合并HCV感染患者 妊娠问题 母婴传播阻断HBV感染特殊人群的抗病毒治疗：多学科关注的话题 肝硬化患者免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染

50、HBV / HIV合并感染孕妇、重症患者和HBV相关性肾病内 容死亡2%6% HBeAg(+) CHB8%10% for HBeAg(-) CHB20%50%慢性HBV感染CHB代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌非活动性1.0%2%3%7%8%20%50%30%的CHB患者290%的受感染的儿童发展为慢性肝病5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1肝癌(HCC)肝移植1.Fattovich G, et al. Hepatology 1995,21(1):77-82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6

51、):930-8肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是大部分HBV感染进展的最后转归乙型肝炎肝硬化的临床诊断代偿期肝硬化代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现可有门静脉高压征，如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 乙型肝炎肝硬化的临床诊断失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级患者多已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L

52、，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60% 慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用 尽量选用耐药发生率低的药物或方案干 扰 素： 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期乙肝肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 在其知情同意的基础上，可给核苷（酸）类似物予治疗 治疗起点是HBV DNA阳性(可检测出)则立即治疗 不可随意停药

53、,一般多采取终身(life-time) 最好采用低耐药的药物或方案 注意肾功问题失代偿期乙肝肝硬化患者代偿期肝硬化：治疗指征指南治疗指征中国指南 2005 1HBeAg(+)者, HBV DNA 105拷贝/mlHBeAg (-)者, HBV DNA 104拷贝/ml, ALT 正常或升高EASL 2009 2若检测到血清HBV DNA, 即使ALT正常和/或HBV DNA 水平2 000 IU/mL, ALT 2ULN和ALT正常或轻度增高 (II-2) 代偿期肝硬化，若PCR法检测到血清HBV DNA，不论水平高低，也不论ALT水平如何，HBeAg是阳性还是阴性，均考虑给予抗病毒治疗3中国

54、慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2. EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:227242 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 失代偿期肝硬化-治疗指征指南治疗指征中国指南 2005 1HBV DNA 阳性, ALT 正常或升高EASL 2009 2立即抗病毒治疗, 尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐药; 病毒复制的控制可显著改善临床预后; 进展期肝病患者应考虑肝脏移植 (A1) AASLD 2009 3立即给予NA抗病毒治疗, 以产生快速的病毒抑制和低耐药风险 (II-1)失代偿期肝

55、硬化，只要检测到任何水平的血清HBV DNA，均应立即给予NUC抗病毒治疗。HBV DNA检测阴性的患者，在知情同意的原则上，也可以尽早实用 4中国慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2. EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:227242 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 4. Wei L. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23: 16271634. 月安慰剂 (n=215)ITT 人群LAM(n=436)p=0.001LAM安慰剂P=0.00117.

56、7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 经典研究4006： 抗病毒治疗可有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）LAM治疗使出现疾病进展风险概率降低了55安慰剂 (n=215) LAM (n=436)诊断时间（月）LAM安慰剂不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)经典研究4006： 抗病毒治疗可显著降低肝癌发生率诊断HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.9%LAM治疗使HCC发生风险降低了51

57、4006试验随访10年数据证实：LAM长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线 (n=16)随访末 (n=16)P 值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.4 4 x 109/l 提前治疗 (n = 15) ALT前出现DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗，WCC 4 x 109/l 每2周监测一次 (ALT和HBV DNA)Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 174

58、29. 010203040 无肝病复发的生存率 (%)020406080100010203040化疗时间无再活动的生存率 (%)提前治疗 (n = 15)p = 0.002提前治疗 (n = 15)预防治疗 (n = 15)提前治疗 (n =15)p = 0.0012例 急性肝衰竭Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 17429. 预防治疗与提前治疗020406080100化疗时间对所有HBsAg(+)患者进行预防 更加经济、安全21项研究符合预先制定的标准 (2项RCT、14项前瞻性 、5项回顾性队列研究)17项在东亚、2项在土耳其、1项在以色列、1项在意大利313例患者接受LAM提前治疗532例患者为对照 (7项研究为LAM延期治疗、14项研究未予LAM治疗)Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102 关于LAM治疗HBsAg(+)化疗患者的